СМАЗЫВАЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РТА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/47 A61K31/723 A61K31/79 A61K36/185 A61K45/06 A61P1/00 

Объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, увлажнитель, гелеобразователь и пленкообразующий агент для использования в симптоматическом лечении гипосиалии или асиалии.

Слюна представляет собой очень сложный продукт, имеющий множество функций: очистки, буфера, смазки, способствования восприятию вкуса, предотвращения деминерализации, защиты. Нормальная слюна содержит антитела, ферменты и буферные растворы. Она играет важную роль при разговоре, дегустации, жевании, глотании, переваривании, кормлении, а также в защите полости рта, губ и пищевода. Таким образом, слюна играет ключевую роль в поддержании здоровья полости рта благодаря нескольким факторам. Во-первых, поток слюны оказывает очищающее действие на поверхности полости рта и зубов. Также, слюна способствует реминерализации начинающихся очагов поражения кариесом благодаря своему буферному действию и наличию минеральных ионов. Кроме того, присутствие такого фермента, как амилаза имеет важное значение для пищеварения, длительного и сложного процесса, начинающегося во рту. И наконец, наличие антибактериальных веществ позволяет ингибировать метаболизм патогенных микроорганизмов полости рта и зубов. Эти причины определяют то, что слюна играет существенную роль в процессе регулирования, направленного на нейтрализацию патогенного действия бактерий микрофлоры полости рта, при этом последняя может играть только свою защитную роль, если она производится достаточным количеством слюнных желез. Но слюна также играет роль смазки, поскольку она позволяет слизистым оболочкам и зубам между ними лучше скользить, а также дает ощущение увлажнения рта, что важно для разговора, глотания, жевания и, наконец, для хорошего самочувствия. Слюноотделение представляет собой врожденный рефлекс, который, однако, может быть приобретенным, как показано в эксперименте Павлова. Секреция слюны сильно варьируется от одного индивидуума к другому, причем, может находиться в диапазоне от 500 мл до 1200 мл в день; 70% ее имеет происхождение из околоушных желез, 20% из поднижнечелюстных желез, 10% из подъязычных и других вспомогательных желез, которые рассеяны под всеми поверхностями щечных, губных, скуловых, небных и задненебных слизистых оболочек. Остаточная секреция составляет примерно 100 мл в день, тогда как стимулированная секреция примерно в десять раз больше. Выделение слюны после каждого приема пищи имеет важное значение, поскольку слюна является единственной естественной защитной системой организма против патогенов полости рта и зубов. Многие исследования показывают важную роль слюны как предполагаемого фактора развития кариеса и заболеваний пародонта.

Гипосиалия и асиалия являются нарушениями функции слюноотделения в виде уменьшения секреции слюнных желез. Гипосиалия представляет собой снижение выделения слюны слюнными железами, которое вызывает сухость в полости рта. Асиалия представляет собой полное отсутствие секреции слюны, которая вызывает полную сухость полости рта. Ксеростомия определяется как состояние сухости полости рта и губ, которое субъективно ощущается пациентом, выражая прямое или косвенное поражение слюнных желез, и проявляется либо как уменьшение потока слюны или гипосиалия, либо как отсутствие слюнной секреции или асиалия. Таким образом, ксеростомия представляет собой симптом.

Гипосиалия имеет значительную распространенность примерно у 10% общей совокупности населения и, в частности, у пожилых людей; ею поражается 30% лиц старше 65-летнего возраста. Она вызывает боль, расстройства функций (глотания, жевания, голоса), нарушения аппетита (дисфагию, дисгевзию при питании с осложнениями у лиц пожилого возраста), затруднения при разговоре, инфекции полости рта (кариес с быстрым прогрессированием, кандидоз, изъязвления слизистых оболочек), отвечает за множественные экстракции зубов и непереносимость при протезировании, а также за увеличение риска аспирации, ингаляционных пневмоний и внутрибольничных инфекций легких, в частности, при нахождении пожилых людей в больнице. Отсутствие или уменьшение слюны способствует возникновению эзофагального рефлюкса, а также обычно постоянному ощущению жажды и изменению дыхания. Могут возникать трудности при глотании лекарства с меньшим количеством слюны, что может привести к несоблюдению медикаментозного лечения. Сухость в полости рта может также задерживать растворение подъязычных таблеток, например, нитроглицерина. Сухость в полости рта и ее последствия как по физиологическим, так и по эстетическим причинам оказывают значительное влияние на настроение и социальное поведение. И, наконец, следует опасаться последствий питания, вызывающих потерю веса и отсутствие чувства удовольствия от вкусовых ощущений. Все эти дополнительные проблемы могут оказать негативное влияние на качество жизни пациента.

Источником гипосиалии являются три основных и четко определенных причины, и при этом наиболее распространенной этиологией является ятрогения, связанная с приемом лекарств. Источником гипосиалии могут быть более 500 препаратов, включая 42 различные фармакологические группы. Лекарствами, которые вызывают наиболее интенсивную ксеростомию, являются препараты, оказывающие непосредственное влияние на вегетативную нервную систему, регулирующую секрецию желез, например, антихолинергические средства, адреноблокаторы; препараты, оказывающие косвенное воздействие на центральную нервную систему, такие как нейролептики, анксиолитические средства; а также препараты, увеличивающие выведение жидкостей, такие как диуретики. Другие категории, такие как антигистаминные, противоаритмические, противокашлевые средства также регулярно упоминаются как отвечающие за усиление сухости в полости рта. В случае гипосиалии, вызванной лекарствами, важно помнить, что эта сухость может затрагивать все другие слизистые оболочки, включая слизистые оболочкой гениталий. Гипосиалия также встречается у лиц, получавших лучевую терапию во время рака ЛОР-органов (рака ротовой полости, языка, миндалин, гортани, глотки, носовой полости...). Лучи уничтожают все слюнные железы, расположенные на их пути. Третьей причиной гипосиалии является аутоиммунное заболевание под названием «синдром Гужеро-Шегрена». Это заболевание характеризуется поражением экзокринных желез, в частности, слюнных и слезных желез, оно поражает от 1 до 3% населения и чаще всего женщин, чем мужчин (9/1), нередко после менопаузы. Этот синдром может быть связан с другим аутоиммунным заболеванием, диссеминированной эритематозной волчанкой, ревматоидным артритом… Наконец, порождать гипосиалию могут другие причины, даже незначительное обезвоживание организма, когда последний теряет только 8% воды, вызывает торможение секреции слюнных желез. Поэтому лихорадка, избыточная седация, рвота, диарея, потери крови или ожоги, которые вызывают обезвоживание, также могут привести к сухости в полости рта. Гипосиалия может также появиться при употреблении наркотиков или табака. Поражение нерва в области шеи и головы ввиду травмы или хирургической операции также может привести к сухости в полости рта. Установление диеты в отношении жидкой или мягкой пищи может быть причиной снижения жевательной активности, что приводит к уменьшению потока слюны. Кроме того, психологические факторы, такие как стресс, беспокойство или депрессивные состояния, также связаны с ксеростомией. Тем не менее, пониженное слюноотделение обычно связано с ксеростомией, вызванной лекарствами, тогда как в случае ксеростомии, вызванной психологическими состояниями, эта связь возникает не часто.

Все случаи гипосиалии должны быть купированы, чтобы избежать какого-либо риска возникновения патологии зубов и ротовой полости, тем более, что современный образ жизни не позволяет чистить зубы после каждого приема пищи и особенно после обеда. Отсутствие чистки зубов, сопровождающееся дефицитом слюны, неизбежно вызовет возникновение патологии ротовой полости и зубов, а поэтому чрезвычайно важно бороться с этим риском, стимулируя секрецию слюнных желез после каждого приема пищи.

Поскольку возможностей этиотропной терапии ксеростомии до сих пор все еще не хватает, цель такой терапии ограничена исключительно симптоматическим смягчением сухости в полости рта. Такое улучшение может быть получено с помощью различных терапевтических средств, т.е., с одной стороны, с помощью растворов для полосканий или ванн полости рта, а с другой стороны, с помощью препаратов заменителей слюны, или заменителя слюны, или также искусственной слюны, то есть, путем системной стимуляции слюнных желез.

В случае ятрогенной гипосиалии можно прекратить прием лекарства или лечение, ответственное за ксеростомию, но это кажется трудно представимым, если большинство из них назначается на длительный период и имеет отношение к серьезным патологиям. Поскольку жевание стимулирует поток слюны, целесообразно в целях выбора стимуляторов слюноотделения рекомендовать пациентам потреблять продукты предпочтительно с твердой консистенцией. Также должна быть возможность пить много воды для того, чтобы поддержать полость рта гидратированной; газированные напитки, позволяющие увлажнить слизистую оболочку рта и иногда также стимулирующие секрецию слюны; следует подвести систему увлажнения в спальню для повышения влажности воздуха; дышать по возможности через нос, а не через рот, либо также сосать кислые леденцы или жевать резинку, но без какого-либо сахара, чтобы избежать кариеса зубов. Еще одна возможность для стимулирования потока слюны состоит в назначении стимулирующих выработку слюны препаратов с системным или стимулирующим слюноотделение эффектом, таких как пилокарпин, никотинамид. Подтверждено, что среди системных средств, стимулирующих слюноотделение, пилокарпин является наиболее эффективным веществом; он признается в большинстве стран в качестве лекарственного средства для лечения гипосиалии. Пилокарпин представляет собой алкалоид, извлеченный из листьев пилокарпуса различных разновидностей Р. jaborandi, P. pennatifolius, P. microphyllus.

Пилокарпин, за счет его парасимпатомиметического действия, стимулирует секрецию экзокринных желез, поэтому в целом он дает возможность получить выраженное увеличение скорости потока слюны и, следовательно, ослабление симптомов сухости в полости рта. Тем не менее, многие пациенты, имеющие ксеростомию, особенно страдают от симптомов сухости в полости рта в ночное время, следовательно, вводимые днем вещества для стимуляции потока слюны не могут облегчить эти симптомы в такие моменты времени. Эти вещества дают возможность получения ожидаемого эффекта только у пациентов все еще имеющих некоторую остаточную активность слюнных желез. К этому следует добавить, что введение препаратов на основе пилокарпина может вызывать значительные нежелательные побочные эффекты, такие как. тошнота, потливость, головокружение, приливы или астении. Патентная заявка WO 2005/067924 описывает композицию для лечения гипосиалий на основе пилокарпина, ассоциированного, по меньшей мере, с одним биоадгезивным полимером таким образом, чтобы обеспечить растворение и локальное связывание в тканях щечно-глоточной области.

Несмотря на свое разнообразие, все эти способы лишь компенсируют отсутствие слюны, но не восстанавливают постоянную функцию слюноотделения, что является конечной целью для пациента.

До появления более сложных продуктов для замены слюны, в литературных источниках рекомендовалось применять нераздражающие ополаскиватели, растворы на основе бикарбоната натрия, солевого раствора или хлоргексидина для ослабления симптомов у пациентов, страдающих гипосиалией. Кроме того, рекомендовались такие растворы для полосканий полости рта, как чай, фторированные минеральные воды и молоко ввиду их эффективности как защиты против кариеса. Пациентам советовалось избегать употребления всех раздражающих веществ или слишком пряных продуктов питания, а также всех продуктов, содержащих алкоголь. В целях защиты твердых тканей зубов, растворы для полосканий полости рта с кислотным рН и содержащие по результатам титрования относительно высокий уровень кислот никоим образом не должны были использоваться у пациентов, все еще имеющих естественные зубы, ввиду потенциально вредного воздействия на дентин. Однако, обращение к ополаскивателям или растворам для полоскания полости рта, или даже к воде, молоку или чаю для снятия симптомов ксеростомии обременено значительным недостатком. Действительно, неблагоприятные физико-химические свойства этих растворов делают необходимым их очень частое повторное применение для того, чтобы обеспечить достаточный и долговременный эффект увлажнения.

Первый заменитель слюны был разработан несколько десятилетий назад, базовым ингредиентом этого заменителя слюны была карбоксиметилцеллюлоза, а дополнительно он содержал кальций и фосфат. Впоследствии производители добавили к искусственной слюне сорбитол для того, чтобы сделать ее более приятной на вкус и увеличить эффект увлажнения путем изменения поверхностного натяжения, но сочетание обоих этих веществ вызывает увеличение вязкости препаратов по сравнению с натуральной слюной. Другие препараты для замены слюны содержат в качестве активного основного вещества натрия карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, муцины животного происхождения, льняное масло, сорбитол или полиэтиленоксид. Заменители слюны заметно различаются по добавкам различных неорганических компонентов, наличию определенных ферментов и значениям рН.

В частности, в качестве заменителя слюны может быть упомянут Novasial® на основе яичного белка, выбранного за его реологические и физиологические характеристики, близкие к слюне; ксантановой камеди, бикарбоната и сорбита. Biotene® представляет собой медицинское изделие на основе глицерина, полимеров и ксантановой камеди.

В идеале заменитель слюны должен быть способен оказывать смазывающий и увлажняющий эффект на всей слизистой оболочке и твердых тканях зубов в течение длительного периода; он должен защищать слизистые оболочки от сухости, в то же время, безусловно, не оказывая никакого вредного воздействия на организм в целом.

Таким образом, если существует определенное количество продуктов-заменителей слюны, предназначенных для симптоматического лечения в случае ксеростомии, то всегда существует реальная потребность в новых композициях, простых в применении, обладающих достоверной эффективностью в течение длительного периода времени и особенно хорошо переносимых пациентом.

Авторы настоящего изобретения показали, что композиция по изобретению дает возможность полного удовлетворения этой потребности.

Композиция по настоящему изобретению предназначена для непосредственного введения в ротовую полость. Местное введение композиции может быть достигнуто путем применения раствора, суспензии, геля, лосьона, молочка, крема. Одним из возможных и предпочтительных средств является введение композиции в виде аэрозоля. Предпочтительно, чтобы был выбран распылитель с широким наконечником, облегчающий нанесение композиции с целью покрытия всей ротовой полости.

Частота использования такого аэрозоля будет зависеть от композиции, дозы, вводимой в день, потребности пациента, при этом такая частота должна определяться врачом и/или фармацевтом, однако рекомендуется максимальная частота, состоящая из трех распылений аэрозоля восемь раз в день.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один увлажнитель, один гелеобразователь и один пленкообразующий агент, для применения в лечении гипосиалии или асиалии.

Поэтому объект настоящего изобретения выпускается в виде медицинского устройства, которое, в соответствии со статьей L.5211-1 Кодекса общественного здравоохранения Франции (франц. - Code de la Sante Publique), определяется как любой инструмент, устройство, часть оборудования, материал или другое изделие, предназначенное для использования в организме человека в целях диагностики, профилактики, контроля, лечения или смягчения патологии, и основное действие которого в организме или на поверхности организма человека не является полученным с помощью фармакологических или иммунологических средств или путем обмена веществ, а представляет собой функцию, которая может содействовать таким средствам.

Под увлажнителем в контексте настоящего изобретения подразумевается небольшая молекула, способная притягивать и/или удерживать воду в непосредственной близости к клеткам или в доступной для них форме за счет своих гигроскопических свойств.

Увлажнитель предпочтительно может быть выбран из пироглютамовой кислоты и ее производных, бутиленгликоля, глюконата кальция, фруктозы, глюкозы, изомальта, лактозы, мальтита, маннита, полидекстрозы, сорбитола, сахарозы, ксилита, глицерина, глицирризиновой кислоты и ее производных, гистидина, гиалуроновой кислоты и ее солей, шелка, кератина или соевых гидролизатов, ПЭГов (-7, -8, -10, -12, -14…), фитантриола, пропиленгликоля, шелка, мочевины. Предпочтительно, чтобы увлажнитель представлял собой глицерин.

Под гелеобразователем в контексте настоящего изобретения понимается вещество, которое дает возможность превращения более или менее текучей композиции в более или менее вязкую композицию.

Гелеобразователь предпочтительно может быть выбран из полисахаридов растительного происхождения, таких как ксантановая камедь и ее производные, сополимеры алкилакрилатов и акриловой и метакриловой кислот, в частности, полученные с помощью синтеза; и силикатов, в частности силикатов минерального происхождения, чаще называемых Veegum® или Bentones®. Предпочтительно, чтобы гелеобразователь представлял собой ксантановую камедь.

Таким образом, в соответствии с предпочтительной формой осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит глицерин, ксантановую камедь и пленкообразующий агент.

Под пленкообразователем в контексте настоящего изобретения понимается вещество, которое дает возможность получать непрерывную пленку на слизистой оболочке.

Пленкообразующий агент предпочтительно может быть выбран из числа гидрофобных пленкообразующих агентов, таких как минеральные масла, силиконы и синтетические или природные воски; в качестве иллюстративного примера следует упомянуть вазелиновое масло; а также из числа гидрофильных пленкообразующих агентов, таких как белки (коллагены, эластин…), сложные углеводы, такие как гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат), хитозан, гидрофильные полимеры растительного происхождения (галактоманнаны, силоглюканы, полисахариды, мукополисахариды…), синтетические полимеры, производные поливинилового спирта, карбопол… В качестве примера следует упомянуть поливинилпирролидон, в частности, различные варианты Kollidon®.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала два пленкообразующих агента, в частности, производные поливинилового спирта.

В еще одном предпочтительном способе пленкообразующий агент композиции представляет собой смесь поливинилпирролидона и кополивидона.

В соответствии с одной формой осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, один увлажнитель, один гелеобразователь и один пленкообразующий агент в приемлемом с фармацевтической точки зрения носителе.

В настоящем изобретении под ссылкой на термины «приемлемый с фармацевтической точки зрения» или «фармацевтически приемлемый» подразумевается обозначение того, что является полезным при изготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичной и не является биологически или иным образом нежелательной и которая приемлема для использования в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.

В одной форме осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один солюбилизирующий агент; причем, эти агенты хорошо известны специалистам в данной области техники. Наиболее подходящим солюбилизатором, адаптированным к фармацевтической композиции по изобретению, является макроглицерина 40 гидроксистеарат.

В одной форме осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, одну слизь. Предпочтительно, чтобы слизь происходила из экстракта корня алтея. Под слизью подразумевается растительное вещество, состоящее из полисахаридов пектиновой природы (полигалактуроновая кислота), которое набухает при контакте с водой и имеет вязкую консистенцию. Первичные корни большинства растений выделяют слизи. Корни алтея особенно богаты слизью. Последняя наиболее всего пригодна для введения в композицию по изобретению.

В одной форме осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из подсластителей, антиоксидантов, красителей, ароматизаторов.

Один или более подсластителей могут быть выбраны из группы, образованной из ацесульфама, аспартама, цикламовой кислоты и ее солей, изомальта, сахарина и его солей, сукралозы, алитама, тауматина, глицирризиновой кислоты и ее солей, неогесперидина дигидрохалкона, глюкозидов стевиола, неотама, соли аспартам-ацесульфама, тагатозы, браззеина, куркулина, гидрогенизированного гидролизата крахмала, мабинлина, миракулина, монеллина, пентадина, полиглицитолового сиропа, мальтита, мальтитного сиропа, лактита, ксилита, эритрита, трегалозы.

Один или более антиоксидантов могут быть выбраны из группы, образованной из аскорбиновой кислоты, натрия аскорбата, кальция аскорбата, аскорбила диацетата, аскорбила пальмитата, аскорбила стеарата, альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола, дельта-токоферола, галлатов; соединений, высвобождающих диоксид серы, таких как метабисульфит натрия; гваяковой смолы, эриторбиновой кислоты, натрия эриторбата, калия изоаскорбата или кальция изоаскорбата, бутилгидрохинона, бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола, производных этилендиаминтетрауксусной кислоты и их комбинаций.

Красители и ароматизаторы могут быть природными и/или искусственными, причем они хорошо известны специалисту в данной области техники.

В одной форме осуществления изобретения фармацевтическая композиция может дополнительно содержать противомикробные средства, такие как консерванты или противогрибковые средства, выбранные из 2-гидроксибифенила, имидазолидинилмочевины, диазолидинилмочевины, натрия гидроксиметилглицината, галогенированных производных, таких как иодпропинилбутилкарбамат, 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый простой эфир (триклозан), 3,4,4'-трихлоркарбанилид (триклокарбан), хлорбутанол, 2,4-дихлорбензиловый спирт, N-4-хлорфенил-N'-3,4-дихлорфенилмочевина, 1,2-дибром-2,4-дицианобутан, хлорксиленол, кетоконазол, оксиконазол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, миконазол, сульконазол, тиоконазол, флуконазол, итраконазол, терконазол; активных веществ, содержащих один или более катионов азота, таких как цетилтриметиламмония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бензетония хлорид, диизобутилэтоксиэтилдиметилбензиламмония хлорид, диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония хлорид, N-алкил-N,N-диметилбензиламмония хлорид, N-алкил-N,N-диметилбензиламмония бромид, N-алкил-N,N-диметилбензиламмония сахаринат, триметиламмония хлорид, натрия-алюминия хлоргидроксилацетат, трицетилметиламмония хлорид, диаминоалкиламид; ненасыщенных антимикробных средств, таких как фарнезол, тербинафин или нафтифин; гетероциклических ароматических веществ, таких как бифоназол, клоконазол, изоконазол; соединений из семейства парабенов, в частности, метилпарабена, этилпарабена, пропилларабена, изопропилпарабена, бутилпарабена, изобутилпарабена, бензилпарабена; любых других антимикробных или противогрибковых средств, известных специалисту в данной области техники, и их смесей.

В одной форме осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция также может включать соединения, которые позволяют регулировать диапазон рН этой композиции, избегая кислого рН, благоприятного для деминерализации твердых тканей зуба, эти средства упоминаются как регуляторы кислотности. Они включают нейтрализующие вещества или буферные вещества. Широко используемыми солями кислот являются натрия цитрат, натрия фосфат, калия лактат, калия фосфат или также калия малат. Под натрия фосфатом подразумеваются все соли натрия и фосфата, натрия дигидрофосфат или мононатрийфосфат, натрия гидрофосфат или динатрийфосфат, натрия фосфат или тринатрийфосфат.Под калия фосфатом подразумеваются соли, образованные из ионов фосфата и калия в результате воздействия фосфорной кислоты на гидроксид калия, однозамещенный калия фосфат или калия дигидрофосфат, двузамещенный калия фосфат или калия гидрофосфат, фосфат калия или трикалийфосфат.

Композиции могут дополнительно включать один или более других ингредиентов, таких как рН-буферы, витамины, отдушки и любое другое приемлемое соединение, хорошо известное специалисту в данной области техники.

В одной форме осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может также включать один или более минерализующих агентов, например, можно упомянуть калия хлорид, натрия хлорид, магния хлорид, кальция хлорид; эти соединения хорошо известны специалистам в данной области техники.

В конкретной форме осуществления настоящего изобретения количество увлажнителя составляет от 15 до 65% от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы количество увлажнителя составляло от 20 до 50% от общей массы фармацевтической композиции. Еще более предпочтительно, чтобы количество увлажнителя составляло от 30 до 40% от общей массы фармацевтической композиции. В другом предпочтительном способе количество увлажнителя составляет 35% от общей массы фармацевтической композиции.

В конкретной форме осуществления настоящего изобретения количество гелеобразователя составляет от 0,05 до 1% от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы количество гелеобразователя составляло от 0,1 до 0,5% от общей массы фармацевтической композиции. В другом предпочтительном способе количество гелеобразователя составляет 0,2% от общей массы фармацевтической композиции.

В конкретной форме осуществления настоящего изобретения количество пленкообразующего агента составляет от 0,1 до 10% от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы количество пленкообразующего агента составляло от 0,1 до 5% от общей массы фармацевтической композиции. В другом предпочтительном способе количество пленкообразующего агента составляет от 0,5 до 3% от общей массы фармацевтической композиции. В еще одном предпочтительном способе количество пленкообразующего агента составляет 2% от общей массы фармацевтической композиции.

В соответствии с предпочтительной формой осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может быть введена в виде аэрозоля. Особенно подходящим для этой цели является распылитель с широким наконечником, такой, чтобы композиция при нанесении покрывала всю полость рта.

В соответствии с другой предпочтительной формой осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме фармацевтического препарата, рассчитанного на однократное применение, или описывающегося также как унидоза или монодоза. В качестве примеров можно упомянуть пакеты-саше, которые могут содержать фармацевтическую композицию по изобретению в виде порошка или гранул, или даже в виде раствора, суспензии или геля; стеклянную ампулу с двумя наконечниками или с одним наконечником, которая может содержать фармацевтическую композицию по изобретению в виде жидкости; тубы из пластмассы, которые могут содержать фармацевтическую композицию по изобретению в виде жидкости или геля. Эти фармацевтические препараты типа монодозы хорошо известны специалисту в данной области техники.

Следующие ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем.

Примеры

Пример 1. Трибологическая характеристика продуктов-заменителей слюны

Целью данного исследования является охарактеризовать смазывающее действие различных продуктов-заменителей слюны на свиных языках.

Оборудование и методы

Весь испытания проводили при контролируемой температуре и влажности в изолированной кабине, специально приспособленной для исследования.

Подготовка образцов языка

Языки выбирали на скотобойне, их обрабатывали, то есть, удаляли неиспользуемые области. Затем их промывали нейтральным солевым раствором. После этого их нарезали с целью получения однородных и стандартных образцов. Образцы снова промывали нейтральным солевым раствором, помещали в отдельную упаковку и замораживали.

Измерение трения

Трение измеряли с помощью биотрибометра (Zahouani et al., Skin Research and Technology, 15: 68-76, 2009), это устройство было специально разработано для проведения экспериментов на биологических тканях. Данная технология позволяет проводить измерения нормальных и касательных сил в стабильной фазе трения. Вычисляли коэффициент трения т как соотношение между обеими этими величинами. Проводили по три измерения для каждого заменителя слюны до и после смазывания. Действие продуктов до и после смазывания анализировали, с одной стороны, в отношении значимости смазывающего эффекта и, с другой стороны, в отношении их смазывающего эффекта по сравнению со смазывающим эффектом, обеспеченным человеческой слюной.

В этом тесте исследовали 17 различных композиций, 4 из которых использовали в качестве стандартных препаратов (Таблица 1), человеческую слюну, заменители слюны Aequasyal®, Biotene® и Oasis®. Композицию по изобретению (Композиция №1) оценивали дважды с целью проверки воспроизводимости теста.

Aequasyal®: окисленные триэфиры глицерина, диоксид кремния; Biotene®: глицерин, ксилит, ПЭГ 60, сополимер поливинилпирролидона и винилацета, касторовое масло, ксантан; Oasis®: глицерин, сорбит, полоксамер 338, ПЭГ 60, касторовое масло, ксантан.

Результаты

Базисные измерения, проведенные после смазывания, выявили некоторую изменчивость. Поскольку эти измерения проводились на различных субстратах, эта изменчивость легко объяснима. Ввиду этого общее среднее значение измеренных коэффициентов трения составляет 1,12 с учетом стандартного отклонения равного 0,18. Максимальное значение равно 1,51, а минимальное значение составляет 0,73. Разброс результатов не является пренебрежимо малым, в результате чего требуется делать выводы на основании абсолютных значений коэффициентов трения, а не их изменений, выраженных в процентах.

Фиг. 1 иллюстрирует смазывающее действие различных тестируемых композиций, то есть, изменение полученного коэффициента трения до и после смазывания данной композицией. Состав 17 (человеческую слюну) безусловно, использовали в качестве стандартного препарата (черный столбец). Из этого анализа следует, что могут быть выделены две группы. Десять композиций (белые столбцы на Фиг. 1) оказывают значительно более низкое воздействие, чем человеческая слюна, три композиции из них (2, 13 и 16), как оказалось, являются анти-смазывающими. Шесть композиций (заштрихованные столбцы) имеют смазывающий эффект, сравнимый с человеческой слюной. Среди этих эффективных композиций обнаружены два коммерческих препарата сравнения, которые подтверждают достоверность теста. Однако третий коммерческий препарат сравнения имеет менее значительный смазывающий эффект, он даже оказывается значительно ниже, чем у человеческой слюны, поэтому данный тест имеет весьма ограничительный характер. Как представляется, будет интересно соотнести смазывающие эффекты с компонентами каждой композиции-заменителя слюны. Три заменителя слюны препаратов сравнения 1, 3 и 5, которые имеют сильное сходство состава в содержании экстракта льна, глицерина и ксантановой камеди, и кремофора 40 с препаратами сравнения 1 и 3, как представляется, не имеют убедительного смазывающего эффекта. Отсутствие экстракта льна и добавление кополивидона в препарат сравнения 4 в сопоставлении с препаратом сравнения 3, имеют тенденцию к улучшению смазывающей способности. Такое сравнение дает возможность исключить экстракт льна как основной компонент заменителей. На основании наблюдений за композициями и результатами, связанными с препаратами сравнения 13 и 16, можно сделать вывод о том, что использование силиконовой основы, судя по всему, является неподходящим для этой задачи. Оба эти продукта имеют эффект обратный ожидаемому и пропорциональный количеству силикона, используемого для композиции. Реологические свойства этого вязкоупругого компонента и его физико-химические свойства, поверхностное натяжение по сравнению с адгезивными свойствами могут быть поставлены под сомнение. Кроме того, добавление экстракта батата в состав препарата сравнения по-видимому, вызывает негативное воздействие на смазывающую способность. Наблюдения за композицией препарата сравнения 6 показывают, что бычий муцин, вероятно, не оказывает никакого влияния на смазывающую способность. Тем не менее, препарат сравнения 9 удовлетворительно справляется с имитацией функции человеческой слюны. Бланоза и каррагенат, оба играющие роль загустителей, вероятно, участвуют в получении хороших функциональных характеристик этого продукта, не считая того, что и высокий уровень глицерина отвечает за его высокую активность или функциональные характеристики. Результаты препарата сравнения 12, как представляется, показывают обратное, но один глицерин сам по себе конечно, не дает возможности достигнуть достаточного эффекта. Сравнение обоих заменителей 14 и 15 также свидетельствует в пользу высокого содержания глицерина для достаточной активности. Если оба эти препарата сравнения имеют смазывающую способность, сравнимую с человеческой слюной, то лучший результат обнаруживается для препарата сравнения 14, содержащего 15% глицерина, по сравнению с 5% в композиции 15. Доля ксантановой камеди может быть также проанализирована путем сравнения препаратов сравнения 11 и 15, где единственным отличием является содержание ксантановой камеди, 0,4% по сравнению с 0,2%. Препарат сравнения с лучшей смазывающей способностью показывает, что уровень ксантановой камеди 0,2% является достаточным. Наконец только четырем композициям (препараты сравнения 9, 11, 14 и 15) удается удовлетворительно имитировать действие человеческой слюны. Если лецитин присутствует в трех из этих композиций, то глицерин присутствует во всех этих эффективных композициях. Поэтому представляется привлекательным строить композицию на этих основных компонентах.

Коммерческие препараты сравнения представлены стандартными продуктами 7, 8 и 10. Эти три композиции содержат глицерин. Но среди этих трех заменителей, как представляется, только продукты 8 и 10 являются удовлетворительными заменителями. Интересно отметить, что в коммерческом препарате сравнения Aequasyal®, который оказался значительно менее активным, чем человеческая слюна, глицерин обнаруживается в виде окисленных триэфиров глицерина. В ходе этого теста композицию испытывали дважды с целью проверки воспроизводимости теста. Это справедливо для препарата сравнения 1. Совокупные изменения (разница коэффициентов трения до и после смазывания) составляют 0,19 и 0,16, что свидетельствует о хорошей воспроизводимости этого теста.

Выводы

Из этого теста следует, что препараты сравнения 9, 11, 14 и 15 имеют смазывающую способность, близкую к человеческой слюне. Общим для всех этих композиций компонентом оказался глицерин; можно даже показать, что высокий уровень глицерина является существенным.

Пример 2. Сенсорный тест

Цель данного исследования заключается в оценке сенсорной характеристики «ощущение сухости в полости рта» во время использования аэрозоля, содержащего композицию по настоящему изобретению в сравнении с аэрозолем, имеющимся в продаже.

Обследование, проведенное на примерно 60 лицах, принадлежащих к панели сенсорного анализа, проводили с целью выявления здоровых лиц, имеющих ощущение сухости в полости рта. Анкету, составленную в соответствии с Европейскими критериями для выявления синдрома Гужеро-Шегрена, применяли с целью обнаружения лиц, имеющих субъективную ксеростомию. Таким образом, были выявлены шесть лиц, которые приняли участие в сенсорном тесте. Ощущение сухости в полости рта оценивали по аналоговой визуальной шкале от 0 до 100. В течение двух последовательных сессий испытуемые тестировали в соответствии с планом рандомизации оба аэрозоля (однократное применение за один сеанс). Аэрозоли предъявлялись анонимно, испытуемые осуществляли либо четыре распыления аэрозоля, содержащего композицию по изобретению, что соответствовало в целом 0,52 г вводимого продукта, либо два распыления аэрозоля Aequasyal®, что соответствовало в целом 0,20 г вводимого продукта.

- Препарат сравнения представляет собой аэрозоль Aequasyal®, который из коммерческих соображений использовали как анонимный.

- Композицию по изобретению распыляли с помощью распылителя, адаптированного к композиции, описанной ниже:

Компьютерная анкета показывает шкалы аналоговых измерений в разных фазах эксперимента. Исследование состоит из 6 последовательных фаз, фаза 1 отражает ощущение сухости в полости рта перед распылением аэрозоля, фаза 2 отражает его сразу после распыления аэрозоля, фаза 3 через 5 минут после распыления аэрозоля, фаза 4 через 10 минут после его распыления, фаза 5 через 15 минут после распыления аэрозоля, фаза 6 через 20 минут после его распыления, фазы 7 через 25 минут после распыления аэрозоля, фаза 8 через 30 минут после распыления аэрозоля, фаза 9 через 35 минут после его распыления и фаза 10 через 40 минут после распыления аэрозоля. Каждый испытуемый тестировал заданный продукт в соответствии с порядком рандомизации, он/она перемещал курсор по шкале от 0 до 100 в зависимости от интенсивности ощущений на каждой из фаз.

Результаты сенсорного исследования суммированы на Фиг. 2. При анализе в зависимости от времени композиция по настоящему изобретению, вводимая как аэрозоль, дает возможность значительно уменьшить ощущение сухости в полости рта для всех изученных моментов времени, через 40 минут после четырех распылений аэрозоля ощущение сухости в полости рта все еще значительно смягчается. Коммерческий препарат сравнения Aequasyal® существенно уменьшает ощущение сухости в полости рта таким же образом, как композиция по изобретению.

Пример 3. Композиция по изобретению

В качестве иллюстрации объекта настоящего изобретения будет упомянут другой иллюстративный состав.

Пример 4. Клинические исследования

Цель состоит в том, чтобы оценить клиническую эффективность и безопасность композиции по изобретению для облегчения симптомов ксеростомии у пациентов, имеющих ятрогенную гипосиалию, в качестве сравнения тестировали коммерческий препарат сравнения Aequasyal®.

Методология

Исследование проводили у пациентов с ксеростомией, вызванной лекарственными средствами, ятрогенная гипосиалия был выявлена с помощью стандартного анализа слюны до их включения в исследование. Это исследование проводили в одном центре, были включены 24 пациента, эффективность, которая должна была проявляться очень быстро, тестировали в течение одного дня. Оценивали две композиции:

- композицию по изобретению; это композиция из Примера 3,

- коммерческий препарат сравнения, Aequasyal®.

Продукт вводили как аэрозоль через полчаса после завтрака, три распыления аэрозоля композиции по настоящему изобретению, что соответствовало 0,6 г вводимого продукта, а также два распыления аэрозоля коммерческого препарата сравнения, что соответствовало 0,2 г вводимого продукта.

Второе введение продуктов осуществляли через 4 часа (три или два распыления аэрозоля в зависимости от композиций) за полчаса до приема пищи в полдень. Ощущение сухости в полости рта оценивали с помощью компьютерной анкеты, которая показывает шкалы аналоговых измерений (такие же оценки, как в Примере 2) в диапазоне от 0 до 100, значение 0 представляет собой отсутствие ощущения сухости в полости рта, а значение 100 означает худшее из возможных ощущение сухости в полости рта. Оценку проводили в течение не менее 6 часов. После дня тестирования предоставляли «период вымывания» от одного до трех дней тем пациентам, которые затем возвращаются с целью второй оценки, причем, пациенты, которые тестировали композиции по изобретению затем тестировали коммерческие препараты сравнения, и наоборот.

В течение периода тестирования проводили оценку других критериев, таких как, например, затруднения при разговоре, затруднения при глотании, а также оценивали степень приемлемости композиции, потенциальные побочные эффекты.

Результаты

Ощущение сухости в полости рта

Перед первым введением продукта, все испытуемые жаловались на умеренную сухость в полости рта, т.е., давали ответ равный или больше, чем 40 мм по шкале аналогового измерения в диапазоне от 0 до 100 мм. Пониженное слюноотделение было подтверждено измерением скорости потока слюны (в условиях без стимуляции), который должен был быть меньше или равен 0,5 мл/мин.

Результаты, показанные на Фиг. 3, демонстрируют аналогичное понижение на шкале измерений для композиции по изобретению и коммерческого препарата сравнения. Быстрое уменьшение ощущения сухости в полости рта наблюдается сразу же в первые 5 минут после нанесения соединений, при немного лучшем ответе на композицию по изобретению и так вплоть 90 минут. Воздействие второго нанесения, сделанного перед едой, имело целью облегчить прием пищи и, в частности, обеспечить легкость глотания. Уровень уменьшения сухости в полости рта является существенным для обоих оцениваемых продуктов. Приведенная ниже таблица показывает продолжительность действия эффекта, который определяется как снижение на 20% ощущения сухости в полости рта после первого и второго нанесения.

Композиция по настоящему изобретению, как оказалось, имеет более длительный период действия, чем коммерческий препарат сравнения. После еды этот период действия сокращается для обеих композиций, вероятно, ввиду быстрого проглатывания продуктов во время еды.

Другие критерии оценки

Также оценивали другие симптомы, такие как затруднения при разговоре, затруднения при глотании, сухость горла и губ. Композиция по изобретению имеет весьма примечательный профиль эффективности.

Переносимость

В ходе исследования не сообщалось ни об одном значительном побочном эффекте. Отмечались незначительные явления, в частности, на уровне пищеварительной системы (по одному в каждой группе), таким образом, композиция по настоящему изобретению очень хорошо переносится.

Приемлемость

Фиг. 4 обобщает сделанную пациентами оценку обоих протестированных продуктов по различным пунктам, таким как вкус продукта, его послевкусие, его текстура или общая оценка продукта. Композиция по изобретению получила предпочтение по всем исследованным критериям. Соответственно отмечены очень немногие неприятные ощущения во рту, такие как пощипывание, раздражения. Композиция по настоящему изобретению оценивалась даже лучше, чем коммерческий препарат сравнения по нескольким очень важным критериям, таким как вкус продукта, его послевкусие, структура, смазывающий эффект и даже общая оценка продукта. Как обнаружилось, имеется небольшое ухудшение только по одному критерию, такому как легкость нанесения продукта.

Таким образом, это клиническое исследование ясно показывает, что композиция по настоящему изобретению обладает несомненной эффективностью в снижении ощущения сухости в полости рта, по меньшей мере, в равной степени по отношению к коммерческим препаратам сравнения и даже имеет более длительный период действия. Он очень хорошо переносится, и пациенты весьма позитивно оценивают его приемлемость.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения гипосиалии или асиалии. Предлагаемая композиция содержит по меньшей мере один увлажнитель в количестве от 15 до 65 мас. % в расчете на общую массу композиции, один гелеобразователь и смесь поливинилпирролидона и кополивидона в качестве пленкообразующего агента, где количество пленкообразующего агента составляет от 2 до 5% от общей массы композиции, и композиция дополнительно содержит слизь, которая поступает из экстракта корня алтея. Композиция эффективна в снижении ощущения сухости в полости рта, по меньшей мере, в равной степени по отношению к коммерческому препарату сравнения Aequasyal и обеспечивает более продолжительный период действия. 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения гипосиалии или асиалии, содержащая по меньшей мере один увлажнитель в количестве от 15 до 65 мас. % в расчете на общую массу композиции, один гелеобразователь и смесь поливинилпирролидона и кополивидона в качестве пленкообразующего агента, где количество пленкообразующего агента составляет от 2 до 5% от общей массы композиции, и композиция дополнительно содержит слизь, которая поступает из экстракта корня алтея.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что увлажнителем является глицерин.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гелеобразователем является ксантановая камедь.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество гелеобразователя составляет от 0,05 до 1%, предпочтительно от 0,1 до 0,5% от общей массы композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество пленкообразующего агента составляет от 2 до 3% от общей массы композиции.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или более регуляторов pH.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что он дополнительно содержит минерализующий агент.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выпускается в такой форме введения как аэрозоль.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что она находится в форме фармацевтического препарата типа монодозы.