ЗАМЕНИТЕЛЬ СЛЮНЫ Российский патент 2013 года по МПК A61K35/54 A61K45/06 A61P1/02 

Настоящее изобретение относится к природному заменителю слюны из яичного белка.

Изобретение относится также к его применениям и форме.

Недостаток слюны, или ксеростомия, является широко распространенной патологией, которая приводит к значительным нежелательным эффектам в области ротовой части глотки. Причины такой патологии многообразны: расстройства, относящиеся к иммунитету, вторичное действие многочисленных лекарственных препаратов, возраст, менопауза или также последствия лечения раков ротовой части глотки радиотерапией. Недостаток слюны приводит к сухости полости рта, что может иметь серьезные последствия: от расстройства фонации до анорексии, с психодепрессивным действием.

Такие крайне нежелательные проблемы, вызванные ксеростомиями, хорошо известны, но в настоящее время не существует никакого удовлетворительного лечения, позволяющего восстановить среду ротовой полости.

Решение по устранению сухости ротовой полости, вызванной недостатком слюны, состоит во введении восстановленной слюны.

Слюна представляет собой биологическую жидкость, которая смачивает слизистую оболочку рта и глотки, облегчает фонацию, пережевывание пищи и проглатывание. Она играет также роль антисептика и защищает пищевод.

Слюна является очень специфической и композитной средой, комплексным соединением, состоящим, в основном, из воды. Эта среда одновременно отражает состав плазмы и является носителем веществ, вырабатываемых слюнными экзокринными железами, особенно протеинов с высоким молекулярным весом, среди которых муцины, глобулины, глюкопротеины, энзимы, минералы, соединения, принимают участие в противоинфекционной защите. Ее сбалансированный и многофункциональный состав трудно поддается точному и стабильному воспроизведению из-за сложных и тонких взаимодействий, постоянно происходящих между различными компонентами.

Существует несколько продуктов, с помощью которых пробуют воспроизвести действие, которое оказывает слюна.

Известен, например, продукт на основе минеральных солей, сорбитола и воды.

Можно также назвать гель, который содержит, в основном, полимерные вещества, полученные экстракцией или синтетическим путем, полиолы и энзимы, стабильность которых в такой среде вызывает сомнение.

Другие препараты представлены на основе синтетических действующих веществ, одна из которых изготовлена, в частности, на основе полиэтиленоксида.

Имеется также продукт, состоящий из триэфиров оксидированного глицерина (Aeuqasyal^®), который, будучи примененным на уже сухих и воспаленных слизистых оболочках, образует липидную пленку, мало способную создать активный и пригодный для биологических обменов субстрат.

Наконец муцины, экстрагированные из желудка свиньи, были использованы вместе с минералами и полиолами для того, чтобы попытаться воспроизвести действие слюнных муцинов.

Все эти продукты слишком далеки от реологической сложности, от слизисто-защитного действия и биологической активности натуральной слюны. Они имеют различные состав и свойства, что не позволяет им ни проявлять эквивалентную и сложную функциональность даже приблизительно, ни участвовать в гомеостазе ротовой полости.

Известны также заявки на патент и патенты, относящиеся к этому предмету.

Так, в заявке на патент US 2005/0226822 описан заменитель человеческой слюны, содержащий овомуцин, извлеченный из яичного белка. В данной заявке раскрыто такое применение лишь одного соединения яичного белка, исключая, таким образом, другие компоненты полного яичного белка. Международная заявка на патент WO 99/04804 относится к иммунным секрециям из молока или яйца, полученным из животных, которым были введены патогенные элементы. Данный документ касается применений для борьбы как с ксеростомией, так и с зубными кариесами или воспалением в полости рта. Получение данных композиций является сложным процессом и предусматривает использование цепи, включающей самих животных.

Таким образом, существует потребность в воспроизведении слюны с составом и свойствами, аналогичными составу и свойствам натуральной слюны, с промышленными средствами осуществления и производством.

Поэтому задача настоящего изобретения предложить заменитель слюны на основе легко реализуемой биологической среды, которая повторяет состав и комплексный баланс слюны.

В связи с этим изобретение касается заменителя слюны, полученного из яичного белка. Данный заменитель обладает химическими, реологическими и физиологическими свойствами, аналогичными свойствами натуральной человеческой слюны.

Преимущественно яичный белок представляет собой природное белковое соединение, объединяющее почти всю совокупность компонентов слюны в эквивалентном равновесии. Также он обладает похожей покрывающей способностью и аналогичной вязкостью, что позволяет сосуществовать различным компонентам.

Другим преимуществом изобретения является то, что яичный белок является природной асептической средой, стабильность состава которой хорошо известна.

Изобретение теперь описано в деталях согласно частным способам осуществления, не носящим ограничительный характер, с иллюстрацией формы в особой упаковке.

Заменитель слюны по изобретению содержит, по меньшей мере, яичный белок.

Яичный белок представляет собой соединение элементов органического происхождения, аналогичных элементам, содержащимся в физиологической человеческой слюне, что особенно делает его подходящим для получения заменителя слюны, близкого к натуральной слюне.

Яичный белок является стабильным продуктом.

Натуральная слюна состоит из протеинов с высоким молекулярным весом, которые придают ей вязкость, способность покрывать слизистую оболочку и зубы, и в то же самое время они обеспечивают обмены и фиксации минералов на зубной эмали. Данные белки представляют собой, в основном, муцины и иммуноглобулины А, кислые гликопротеины.

С точки зрения природы, молекулярного веса и структуры протеины яичного белка аналогичны составляющим протеинам слюны. Можно, в частности, назвать:

- овальбумин, составляющий 54% протеинов с мощной молекулярной структурой,

- овотрансферрин, составляющий 12-13%, который фиксирует атомы железа, блокируя размножение бактерий,

- овомукоид, составляющий 11%, ингибитор протеаз,

- овоглобулины, G2, G3, овофлавопротеины, овоингибиторы, с молекулярным весом 50 кДа, составляют примерно 5%,

- овомуцин, составляющий 3,5%, муцин с очень высоким молекулярным весом (от 210 до 720 кДа), который взаимодействует с овальбумином, овотрансфферином и лизоцимом, и

- овомакроглобулин с очень высоким молекулярным весом (от 760 до 900 кДа), составляющий 0,5%.

Яичный белок содержит также особый энзим слюны, лизоцим.

Что касается вклада минералов в яичный белок, в частности, отношения Na/K, то он полностью отвечает потребностям натуральной слюны. Более того, вклад кальция, фосфора, магния, серы и хлора отвечает требованиям минерализации рото-зубной полости.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, к яичному белку можно добавить вещества, которые усиливают его функции увлажнения, биологической защиты слизистой оболочки и зубов, физико-химических обменов, смягчения воспаленных тканей и восстановления кислого рН тканей до рН нейтрального.

В частности, можно добавить вещества, позволяющие регулировать вязкость заменителя слюны. В самом деле, натуральная слюна пенится и спонтанно заполняется воздухом в ротовой полости, образуя смешанную фазу из воздуха и воды, связанных явлениями поверхностного натяжения.

Таким образом, заменитель слюны на основе яичного белка по изобретению может содержать, по меньшей мере, одно вещество, позволяющее регулировать вязкость от 1 до 5 пуаз для того, чтобы приблизить ее к вязкости здоровой полости рта, составляющей 1,25-1,35 пуаз, и вызывающее поверхностное натяжение от 16 до 22 дин/см^-1. Данное вещество, предпочтительно, выбрано из:

производных целлюлозы:

- натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы

- гидроксиэтилцеллюлозы

- гидроксипропилцеллюлозы

- гидроксипропилметилцеллюлозы или гипромеллозы

- карбоксиметилцеллюлозы

камедей:

- гуар

- ксантан

- аравийской камеди

не целлюлозных полимеров:

- альгиновой кислоты и производных

- карбоксивиниловых полимеров

- карбомеров

- макроголов

- полиэтиленгликоля

- желатина

- повидона

- пектинов

Можно также выбрать из других полимерных структур, таких как гиалуроновая кислота или полиолы, такие как сорбитол, маннитол.

Чтобы отвечать требованиям подходящего заменителя слюны, для восстановления нейтрального рН в среде полости рта также важно в патологически кислых ротовых полостях установить рН, идеально приближенный к 7. В самом деле, слегка щелочной рН заменителя, предпочтительно, 7,5-9, позволяет обеспечить стабильность некоторых веществ природного происхождения, как лизоцим, и позволяет за счет буферной системы поддерживать рН в ротовой полости на физиологическом уровне.

Так, заменитель слюны на основе яичного белка по изобретению может также содержать, по меньшей мере, одно вещество, позволяющее регулировать рН от 7,5 до 9, предпочтительно, путем создания буферной емкости на основе бикарбоната натрия и карбоната кальция или ортофосфата кальция.

Данные компоненты можно в случае необходимости сочетать со специфическими добавками, предназначенными, в частности, для компенсации отдельных дефицитов, связанных с ксеростомией, а именно:

- сиаловая кислота или N-ацетилнейраминовая кислота, уже входящая в состав большинства протеинов яичного белка,

- гиалуроновая кислота, молекула, широко распространенная во всех тканях организма, которая может играть роль регулятора гидратации и микропротектора для того, чтобы смягчить и защитить среду ротовой полости,

- лактоферрин для того, чтобы увеличить защитную способность среды против бактерий, вирусов и грибковых агентов,

- полиолы, в частности сорбитол или маннитол, способные удерживать влагу,

- фторид натрия или кальция, который ингибирует простым контактом образование кариогенных кислот в указанных ротовых полостях, подверженных ксеростомией, именно в дозе 0,5-1 мг/л,

- натуральные экстракты, в частности экстракт Ниима, который воздействует на основные декстраны и бактерии зубной бляшки, и/или

- экстракт зеленого чая, богатый фтором, уменьшающим кариес, и полифенолами, снижающими галитоз, экстракт, который также участвует в предупреждении гингивитов и бактериальной пролиферации.

Можно также добавить лизоцим, тем более что яичный белок содержит его уже в достаточном количестве для компенсации возможных потерь.

Заменитель слюны по изобретению имеет структуру, аналогичную структуре натуральной физиологической слюны. Он может быть преимущественно использован для обеспечения сухой ротовой полости компонентами, необходимыми для успокоения и восстановления гомеостаза.

Воспроизведенная слюна по изобретению подходит для компенсации и устранения недостатка слюны и/или поддержания остаточной влажности, важной для ротовых полостей с недостатком слюны.

В соответствии с одним аспектом изобретения заменитель слюны может быть в жидкой форме или в форме геля.

Пример препаративной формы может быть приведен в качестве указания:

- порошок яичного белка: 0,5 г

- сорбитол: 1 г

- бикарбонат натрия: 0,5 г

- карбонат кальция: 0,5 г

- фторид натрия: 0,025 мг

- Natrosol^® 250 НХ полимер: 0,5 г

- вода: 100 мл

- ароматизаторы: количество, необходимое для нейтрализации вкуса.

Предпочтительно, заменитель слюны приготовлен в форме унидоз от 2 до 5 мл, способных снабдить адекватным объемом защитного слоя слюны ротовую полость, пораженную ксеростомией.

Для поддержания стабильности композиции и ее непроницаемости для кислорода и излучения, а также для удобства применения пациентом, удобного переноса можно, предпочтительно, воспользоваться упаковками в форме «stick». Данные упаковки в виде специфических герметичных капсул, непроницаемых для света и кислорода, изготавливают из мягкой металлопластиковой оболочки. Они обеспечивают физико-химическую стабильность указанного заменителя.

Преимущественным образом данную форму легко переносить и она обеспечивает удобное использование заменителя слюны в любое время дня.

Понятно, что в плане воздействия использование заменителя слюны, аналогичного натуральной слюне, очень эффективно и обеспечивает удобство для лиц, пораженных ксеростомией.

Действие одной дозы может продолжаться в течение примерно одного часа.

Таким образом, применение одной дозы заменителя слюны позволяет лицам, страдающим ксеростомией, легко разговаривать или, например, принимать пищу в хороших условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к заменителю слюны. Заменитель слюны на основе яичного белка, обладающий химическими, реологическими и физиологическими свойствами, аналогичными свойствам натуральной слюны, при этом заменитель дополнительно содержит, по меньшей мере, одно вещество, позволяющее регулировать вязкость и выбранное из: производных целлюлозы, камеди, не целлюлозных полимеров или других полимеров, например гиалуроновой кислоты или полиолов. Применение заменителя слюны для компенсации недостатка слюны. Применение заменителя слюны для поддержания необходимой остаточной влажности в полостях рта с недостатком слюны. Упаковка, содержащая заменитель слюны. Вышеописанный заменитель слюны максимально приближен по составу и свойствам к натуральной человеческой слюне и эффективен для поддержания необходимой остаточной влажности в полостях рта с недостатком слюны. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Заменитель слюны на основе яичного белка, который обладает химическими, реологическими и физиологическими свойствами, аналогичными свойствам натуральной слюны, при этом заменитель содержит, по меньшей мере, одно вещество, позволяющее регулировать вязкость от 1 до 5 П, выбранное из: производных целлюлозы, камеди, нецеллюлозных полимеров или других полимеров, например гиалуроновой кислоты или полиолов.

2. Заменитель слюны по п.1, содержащий по меньшей мере одно вещество, позволяющее регулировать рН заменителя от 7,5 до 9 на основе бикарбоната натрия и карбоната кальция или ортофосфата кальция.

3. Заменитель слюны по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит лизоцим, сиаловую кислоту, гиалуроновую кислоту, лактоферрин, экстракт Ниима, экстракт зеленого чая, полиолы и/или фториды натрия или кальция.

4. Заменитель слюны по п.1 или 2, в котором яичный белок является порошком яичного белка.

5. Применение заменителя слюны по любому из предыдущих пунктов для компенсации недостатка слюны.

6. Применение заменителя слюны по любому из пп.1 или 2 для поддержания необходимой остаточной влажности в полостях рта с недостатком слюны.

7. Упаковка, содержащая заменитель слюны по любому из пп.1-2, которая представлена в виде герметичной капсулы с унидозой, составляющей от 2 до 5 мл, непроницаемой для света и кислорода, изготовленная из мягкой металлопластиковой оболочки.