Ректальное лекарственное средство коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности Российский патент 2019 года по МПК A61K33/30 A61K31/198 A61P15/08 

Заявляемое изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к лекарственным средствам, предназначенным для ректального применения. Указанные средства могут найти применение при лечении заболеваний органов мужской репродуктивной системы, а именно, нарушений сперматогенеза, таких как повышенная фрагментация ДНК сперматозоидов, тератозооспермия, астенозооспермия, олигозооспермия, а также сексуальных расстройств, например, эректильной дисфункции, преждевременной эякуляции.

Известно средство для лечения заболеваний предстательной железы, включающее 7-60% мас. комплекса биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота с содержанием водорастворимых пептидов не менее 9% и 40-93% мас. хелатного комплекса цинк-аргинин-глицин [RU 2430733, МПК А61K 35/55, 2011]. Указанное средство может применяться парентерально для лечения заболеваний предстательной железы, таких как простатит, или энтерально (ректально) в форме ректальных суппозиториев на жировой основе. Отмечается, что добавление в лекарственное средство комплекса цинк-аргинин-глицин приводило в 48,5% случаев к усилению либидо по сравнению с использованием суппозиториев, не содержащих хелатного комплекса.

Недостатком известного средства является то, что оно содержит биорегуляторные пептиды, выделенные из предстательной железы крупного рогатого скота. Как всякий препарат природного происхождения, он не отличается постоянством состава и включает до 90% побочных веществ, выделяющихся вместе с целевым продуктом, которые могут вызывать у пациента аллергические и другие нежелательные реакции. Кроме того, нарушения сперматогенеза не всегда связаны с простатитом, и тогда использование средства, содержащего биорегуляторные пептиды, нецелесообразно.

Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому средству является биологически-активная добавка (БАД) аргинин-цинк «Витамакс» производства фирмы "Paragon Laboratories", США [vitamax.ru/product/arginine-cink; свидетельство о регистрации RU.77.99.11.003.Е.014885.05.11 от 18.05.2011]. Указанная добавка включает смесь 500 мг L-аргинина и 4 мг водорастворимой соли цинка в виде цинк глицината на терапевтическую дозу. Добавка выпускается в форме капсул и применяется перорально по одной капсуле во время еды 1-2 раза в день или по 2 капсулы 1 раз в день. Указывается, что помимо улучшения тонуса кровеносных сосудов и обменных реакций, аргинин-цинк показан при нарушениях сперматогенеза, в частности при снижении подвижности сперматозоидов.

Недостатком указанного средства является то, что оно выпускается для перорального использования. Пероральный прием лекарственных средств имеет ряд противопоказаний для определенной категории людей, страдающих заболеваниями ЖКТ (изжога, язва желудка, затрудненное глотание, атрофический гастрит, диспептические расстройства и т.д.). Эти проблемы решаются использованием ректального метода введения. Более того, ректальный путь введения может оказаться более предпочтительным ввиду анатомической близости места введения (прямая кишка) и мужских репродуктивных органов. И, наконец, при ректальном пути введения препарат не подвергается метаболическому разрушению в печени, благодаря чему достигается необходимая для оказания терапевтического эффекта концентрация препарата.

Результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в получении лекарственного средства для лечения нарушений сперматогенеза и сексуальных расстройств, более эффективно и быстро достигающего мужских репродуктивных органов.

Указанный результат достигается ректальным лекарственным средством коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности, содержащим водорастворимые соединения цинка и L-аргинина и фармацевтически приемлемый носитель, выполненным в форме, выбранной из группы, включающей заключенные в ректальную капсулу или микроклизму раствор или суспензию, а также пену, мазь, крем, гель и суппозиторий, причем средство содержит в мг на терапевтическую единицу:

L-аргинина 50-250 цинка 10-50

Ректальное средство может включать смесь L-аргинина с водорастворимой солью цинка, такой как хлорид цинка или комплекс глицин-цинк, или хелатное соединение L-аргининцинк, или смесь L-аргинин-цинка с L-аргинином; необходимо только чтобы выдерживалось соотношение аргинин-цинк, указанное выше.

Ректальное средство может также включать на терапевтическую дозу 10-100 мг диметилсульфоксида (ДМСО), 10-300 мг коэнзима Q10, 30-300 мкг селена в виде селената натрия, селенметионина или селеноксантена и 0,1-4,5 г L-карнитина.

Водный раствор заявляемой смеси для ректального введения может содержать в качестве фармацевтически приемлемого носителя сорбиновую кислоту и глицерин; такой раствор может использоваться в ректальной капсуле или в виде микроклизмы.

Ректальная суспензия, также используемая с помощью капсулы или микроклизмы, может включать следующие вспомогательные вещества (фармацевтически приемлемый носитель): динатрия эдетата дигидрат, натрия дисульфит, натрия ацетата тригидрат, карбомер (группа полимеров производных акриловой кислоты), ксантановую камедь, натрия этиламинацетат, калия ацетат, натрия бензоат, калия дисульфит, газообразный азот, тракагант, натрия метабисульфит и натрия ацетат.

Ректальная пена, которую можно выпускать в баллонах с дозирующим устройством, содержит в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, натрия дисульфит, полисорбит, динатрия эдетат, цетостеариловый спирт и пропелленты.

Ректальная мазь в качестве вспомогательных веществ может включать 2-октилдодеканол, касторовое масло, макрогол 4000 (полиэтиленгриколь с молекулярной массой 4000), карбомер, стабилизатор бронопол (2-бром-2нитропропан-1,3-диол), эмульгаторы лунацера-М и хостафат kw-340-N (трицетеорат-4-фосфат), левоментол, парафин жидкий и твердый, ланолин, коллоидный диоксид кремния, пурцелинол, глицериды жирных кислот, натрия эдетат, троламин, вазелин и воду.

Ректальный крем может включать цетиловый спирт, макрогол, жидкий парафин, пальмитат изопропила, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, стеариновую кислоту, сорбитол, сорбитана стеарат и динатрия эдетат.

Ректальный гель может включать карбомер, левоментол, динатрия эдетат, триэтаноламин, эфирные масла, сорбитол, изопропанол, софтиген 767 (макрогола глицерикапролокапрат), полисорбат и воду.

Ректальные мазь, крем и гель могут выпускаться в тубах с длинными наконечниками или могут использоваться с помощью специальных шприцев.

Ректальные суппозитории для введения заявляемой лекарственной композиции могут быть выполнены на основе водорастворимого полимера - полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 1500 и содержать дополнительно ДМСО.

Капсулы для ректального применения - одна из форм доставки порошков, растворов, суспензий и пр. Оболочка ректальной капсулы может быть выполнена из смеси 64-70% желатина и 30-36% глицерина и содержать также метил- и пропилпарабен, диоксид титана и воду.

Микроклизмы для одноразового применения (ректиоли, ректальные пипетки) для введения растворов или суспензий представляют собой эластичный баллончик объемом 3-5 мл, снабженный наконечником и защитным колпачком.

Для подтверждения эффективности ректальных форм заявляемой лекарственной композиции были проведены сравнительные исследования ее ректального и неректального применения, приведенные в примерах.

Пример 1.

Влияние композиции аргинина и цинка (АЦ) на уровень тестостерона в плазме крови в модели ирритативного простатита у крыс.

Известно, что воспалительные процессы в предстательной железе вызывают блокаду биосинтеза тестостерона в яичках [Тесакова С.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. и др. // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. 2009. - №2. - С. 35-39.]. Снижение уровня данного полового гормона является одной из причин ухудшения мужской репродуктивной и эректильной функций.

Эксперимент проведен на 24 аутбредных крысах-самцах. Для моделирования простатита животным ректально вводили 10% раствор ДМСО со скипидаром. Моделирование привело к развитию воспаления и прогрессирующему снижению уровня тестостерона в плазме крови. Начиная с 21 дня эксперимента, отмечалось статистически значимое нарушение синтеза гормона: уровень тестостерона снижался на 20-50% по сравнению с фоном. Снижение продукции тестостерона прослеживалось на протяжении всего эксперимента у крыс из контрольной группы.

Начиная с 21 дня одной опытной группе АЦ (0,27 мг/кг аргинина и 0,1 мг/кг цинка) вводили ректально, тогда как другой группе - перорально. Для ректального введения использовали атравматический зонд, причем суппозитории предварительно размягчали на водяной бане до гелеобразного состояния. Для перорального введения использовали также атравматический зонд и вводили АЦ в виде раствора. Результаты представлены в таблице 1.

Примечание: * - различия значимы по сравнению с фоном, р<0,05

** - различия значимы по сравнению с контролем, р<0,05

Как видно из таблицы 1, введение АЦ предотвращало снижение уровня тестостерона в плазме крови, причем ректальное введение оказалось более эффективным, чем пероральное.

Пример 2.

Эффективность применения композиции аргинина и цинка (АЦ) у больных с нарушением сперматогенеза.

Изучение эффективности АЦ проводили у 30 мужчин в возрасте 25-45 лет с нарушением процесса сперматогенеза на фоне хронического воспаления простаты.

Пациентам первой группы назначались по 1 суппозиторию, содержащему 100 мг аргинина и 37,6 мг цинка, глубоко в задний проход после дефекации или клизмы 1 раз в сутки (в вечерние часы). Пациентам второй группы назначали по 1 капсуле АЦ, содержащей те же концентрации аргинина и цинка, что и в суппозиториях, назначаемых первой группе, перорально 1 раз в сутки. Курс лечения составлял 10 дней.

Эффективность лечения оценивали на основании изменений скорости оседания эритроцитов (СОЭ, показатель воспаления) и оценки показателей спермограммы (вязкость, концентрация и подвижность сперматозоидов).

Определение СОЭ является наиболее простой, но в то же время информативной и общепринятой методикой, позволяющей выявить наличие воспалительного процесса и оценить его активность. Применение АЦ способствовало выраженному снижению СОЭ, значение которого после проведенного курса лечения составило 21-26% по сравнению с исходным в обеих группах. Динамика СОЭ до и после лечения приведена в таблице 2.

* - различия значимы по сравнению с первичным обследованием, р<0,05

Воспалительные заболевания предстательной железы ухудшают качество эякулята, снижают количество (концентрацию) сперматозоидов, повышают вязкость эякулята, уменьшают подвижность сперматозоидов. Была проведена оценка вышеуказанных показателей до и после лечения. Результаты представлены в таблице 3.

* - различия значимы по сравнению с первичным обследованием, р<0,05

Как видно из таблицы 3, исходные средневзвешенные значения вязкости эякулята были повышенными и выходили за пределы верхней границы (норма до 2,0 мм). Лечение способствовало достоверному снижению вязкости семенной жидкости до величины нормальных значений.

Применение препарата также способствовало повышению концентрации сперматозоидов в единице объема эякулята по сравнению с результатами до начала лечения.

Подвижность сперматозоидов во многом зависит и от секреторной активности и функционального состояния предстательной железы. При оценке подвижности сперматозоидов оценивался процент прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов (с поступательным движением, категории А+В). В ходе анализа и сравнительной оценки среднестатистических показателей было установлено, что исследуемый препарат приводит к достоверному увеличению числа прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов у больных после лечения.

Пример 3.

Эффективность применения композиции аргинина и цинка с селеном, карнитином и коэнзимом Q10 (АЦ-СКК) в сравнении с аргинин-цинком (АЦ) у больных с нарушением фертильности.

Сравнительное исследование эффективности применения АЦ-СКК и АЦ проводили у 16 мужчин в возрасте 33-45 лет с диагнозом: идиопатическая субфертильность.

Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала по 1 суппозиторию, содержащему 100 мкг селена, 1000 мг карнитина, 100 мг коэнзима Q10, 100 мг аргинина и 37,6 мг цинка, тогда как пациенты второй группы получали по 1 суппозиторию, содержащему 100 мг аргинина и 37,6 мг цинка. Суппозитории вводили ректально после дефекации или клизмы 1 раз в сутки (в вечерние часы). Курс лечения составлял 8 недель.

Эффективность лечения определялась путем оценки качества эякулята (объем, вязкость), изменений показателей спермограммы (концентрация сперматозоидов, число прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов, морфология сперматозоидов и наличие антиспермальных антител в эякуляте), а также степени фрагментации ДНК сперматозоидов.

Определение титра антиспермальных антител классов IgA и IgG (АСАТ) в эякуляте производили при помощи MAR-теста (mixed antiglobulin reaction), который на сегодняшний день является основным методом верификации иммунологической формы мужского бесплодия.

Результаты представлены в таблице 4.

* - различия значимы по сравнению с первичным обследованием, р<0,05

Как следует из таблицы 4, у всех больных показатели MAR-теста до начала лечения были повышенными (>10%). После 8 недель применения как АЦ-ССК, так и АЦ было отмечено снижение числа сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами. Однако если АЦ снижал число АСАТ примерно в 2 раза, то АЦ-СКК - почти в 3 раза.

Немаловажным показателем, определяемым при лечении идиопатических форм мужского бесплодия, является фрагментация ДНК сперматозоидов. Чем больше повреждений ДНК (>15% разрывов ДНК), тем больше вероятности наступления замершей беременности (прекращение развития плода и его гибель на раннем сроке беременности половой партнерши - до 13 недель). Количество разрывов ДНК сперматозоидов определяли методом проточной цитофлуориметрии. Установлено, что оба препарата - АЦ и АЦ-СКК - обладали сходной эффективностью в отношении снижения степени фрагментации ДНК сперматозоидов.

Таким образом, результаты исследования показывают, что ректальное применение обоих препаратов (АЦ-СКК и АЦ) было эффективным, приводило к улучшению качества спермы, показателей спермограммы у больных идиопатической субфертильностью, однако применение АЦ-СКК оказалось несколько более эффективным (по некоторым показателям до 30%), чем АЦ.

В целом, приведенные примеры свидетельствуют о большей клинической эффективности АЦ при ректальном применении по сравнению с пероральным приемом.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой ректальное лекарственное средство коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности, содержащее водорастворимые соединения цинка и L-аргинина и фармацевтически приемлемый носитель, выполненное в форме, выбранной из группы, включающей заключенные в ректальную капсулу или микроклизму раствор или суспензию, а также пену, мазь, крем, гель и суппозиторий, причем средство содержит в мг на терапевтическую единицу: L-аргинина 50-250, цинка 10-50. Использование заявленного средства позволяет эффективно лечить нарушения сперматогенеза и сексуальные расстройства, позволяет снизить вязкость эякулята, повысить концентрацию сперматозоидов, увеличить их подвижность и снизить степень фрагментации ДНК сперматозоидов. 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

1. Ректальное лекарственное средство коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности, содержащее водорастворимые соединения цинка и L-аргинина и фармацевтически приемлемый носитель, выполненное в форме, выбранной из группы, включающей заключенные в ректальную капсулу или микроклизму раствор или суспензию, а также пену, мазь, крем, гель и суппозиторий, причем средство содержит в мг на терапевтическую единицу:

L-аргинина 50-250 цинка 10-50

2. Ректальное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве 10-100 мг на терапевтическую дозу.

3. Ректальное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит коэнзим Q10 в количестве 10-300 мг на терапевтическую дозу.

4. Ректальное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит селен в количестве 30-300 мкг на терапевтическую дозу.

5. Ректальное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит 0,1-4,5 г L-карнитина на терапевтическую дозу.