СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРФТОРИРОВАННЫХ ЦИКЛОСОДЕРЖАЩИХ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОВ Российский патент 2019 года по МПК C07C209/74 C07C211/37 

Изобретение относится к химической технологии, а именно, к способу получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов. Данные соединения могут использоваться для получения перфторуглеродных эмульсий, способных переносить кислород. Перфторуглеродные эмульсии применяются преимущественно в медицине в качестве кровезаменителей, МРТ-контрастных средств, а также сред для сохранения изолированных органов (RU №2070033, МПК⁶ А61К 9/10, опубл. 10.12.1996, RU №2088217, МПК⁶ А61К 9/10, 31/02, опубл. 27.08.1997, RU №2259819, МПК А61К 31/02, опубл. 10.09.2005, РФ №2206319, МПК⁷ А61К 31/02, опубл. 20.06.2003). Наиболее востребованным перфторированным циклосодержащим третичным амином в составе перфторуглеродных эмульсий является перфтор-N-(4-метилциклогексил)пиперидин (ПМЦП), который наряду с перфтордекалином является основой препарата Перфторан, отечественного кровезаменителя. Кроме ПМЦП известно применение перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидина и 3-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-N,N-метилбутиламина, которые характеризуются близкими с ПМЦП физико-химическими и биологическими свойствами, не токсичны для крупных животных и несколько улучшают стабильность перфторуглеродных эмульсий (RU №2263662, МПК⁷ С07С 211/37, C07D 211/66, А61K 31/13, опубл. 20.02.2005). Смесь перфтор-N-(4-метилциклогексил)пиперидина (компонент с) с перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидином (компонент b) и 3-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-N,N-метилбутиламином (компонент а) являются основой (более 98% масс.) препарата ПМЦП по ТУ 6-00209409-004-93.

Известен способ получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов, в частности, смеси перфтор-N-(метилциклогексил)пиперидина, перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидина и 3-перфтор-N-(4-метил-циклогексил)-N,N-метилбутиламина электрохимическим фторированием в безводном фтористом водороде n-пиперидиногептафтортолуола (RU №2263662, МПК⁷ С07С 211/37, C07D 211/66, А61K 31/13, опубл. 20.02.2005). Способ характеризуется суммарным выходом указанной смеси на уровне 60%, при этом массовая доля перфтор-N-(метилциклогексил)пиперидина в смеси составляет 64%, доля перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидина - 25%, доля 3-перфтор-N-(4-метил-циклогексил)-N,N-метилбутиламина - 8%.

К недостаткам метода электрохимического фторирования следует отнести его низкую производительность, невысокое содержание перфторированных соединений в сырце, осмоление электролита, которое приводит к быстрому прекращению электролиза, разрушение анодов вследствие коррозии.

Известны способы фторирования с использованием трифторида кобальта в качестве фторирующего агента. Процесс фторирования с использованием трифторида кобальта подробно описан в литературе («Фтор и его соединения» под ред. Дж. Саймонса, М:ИЛ, 1953, т. 1, с. 358-361). Фторирование трифторидом кобальта легло в основу промышленного получения некоторых перфторированных циклоалканов.

Фторирование трифторидом кобальта проводится в паровой фазе. Органический субстрат предварительно нагревают до температуры, превышающей температуру кипения субстрата не менее, чем на 50°С. Реактор может быть оборудован мешалкой для более эффективного контакта трифторида кобальта с органическим субстратом. В целом, фторирование трифторидом кобальта характеризуется более высокой производительностью, чем электрохимическое фторирование в среде фтористого водорода. Недостатком фторирования с помощью трифторида кобальта является невысокий выход перфторированных соединений, поскольку трифторид кобальта также, как и электрохимическое фторирование, относится к «мягким» фторирующим агентам.

Известен другой способ получения перфторированных органических соединений, который включает прямое фторирование углеводородного соединения фтором, разбавленным инертным газом, причем в процессе фторирования концентрация фтора в фторирующей смеси повышается до 100% (US №3775489, МПК С07С 17/00, 19/00, 21/00, опубл. 27.11.1973). Вследствие использования «жесткого» фторирующего агента - молекулярного фтора, перфторированный продукт содержит минимальное количество не полностью фторированных, водородсодержащих примесей, однако, процесс характеризуется большой длительностью фторирования из-за низкой начальной концентрации фтора, что, в конечном счете, приводит к низкой производительности процесса.

Известно, что в процессе фторирования молекулярным фтором могут использоваться различные катализаторы, в частности, медная, никелевая, а также посеребренная медная насадки («Фтор и его соединения» под ред. Дж. Саймонса, М:ИЛ, 1953, т. 1, с. 354-357). Однако при использовании метода фторирования фтором углеводородных соединений выход перфторированных аналогов крайне мал из-за высокой экзотермичности процесса фторирования и, как следствие, деструкции углеродного скелета исходного субстрата.

Метод каталитического фторирования фтором эффективен при исчерпывающем фторировании частично фторированных соединений, которые уже содержат определенное количество фтора, например, при фторировании перфторалкенов с получением перфторалканов (US №4158023, С07С 17/02, 17/10, опубл. 12.06.1979).

Известен способ получения перфторированных органических соединений, в том числе третичных аминов, который включает электрохимическое фторирование углеводородного аналога с образованием смеси перфтор- и полифторированных соединений, в которой отношение числа атомов фтора к числу атомов водорода не менее 8, с последующим контактированием смеси с молекулярным фтором при температуре 110-180°С (US №4929317, МПК С25С 3/08, опубл. 29.05.1990). Благодаря двухстадийному процессу с использованием первоначально «мягкого» электрохимического фторирования с получением смеси перфтор- и полифторированных соединений, а на второй стадии - молекулярного фтора, достигается увеличение выхода целевого перфторированного продукта. Недостаток способа заключается в использовании на первой стадии электрохимического фторирования, которое характеризуется невысокой производительностью, невысоким содержанием перфторированных соединений в сырце. После стадии электрохимического фторирования выход полностью фторированных соединений составляет 40-50%, при этом массовая доля перфторированных соединений в сырце - 65%. Последующая стадия фторирования газообразным фтором позволяет полностью избавиться от недофторированных компонентов.

Наиболее близким к заявляемому по совокупности существенных признаков является способ получения перфторированных третичных аминов, который включает «мягкое» фторирование углеводородного аналога с образованием смеси перфтор- и полифторированных соединений, в которой отношение числа атомов фтора к числу атомов водорода не менее 8, с последующим контактированием смеси с молекулярным фтором при температуре 110-180°С (US №4983747, МПК⁵ С07С 309/08, опубл. 08.01.1991). В качестве «мягкого» фторирующего агента используется трифторид кобальта, а на второй стадии - фторсодержащий газ при температуре 110-180°С. Благодаря двухстадийному фторированию с использованием первоначально «мягкого» фторирующего агента (трифторида кобальта), а затем - «жесткого» (молекулярного фтора) достигается увеличение выхода целевого перфторированного продукта. Так, на первой стадии выход перфторированных продуктов составляет 30-40%, при этом массовая доля перфторированных соединений в сырце - на уровне 80%.

Фторирование на первой стадии проводится с контролем содержания не полностью фторированных соединений, и при содержании атомов фтора к содержанию атомов водорода в продуктах после первой стадии не менее 8 при фторировании фтором (на второй стадии) удается избежать заметной деструкции и достичь низкого содержания не полностью фторированных примесей.

Недостаток способа - недостаточно высокий выход целевого перфторированного продукта, который после двух стадий составляет 40-45%.

Кроме того, применение перфторированных соединений в косметологии и медицине обуславливает жесткие требования к чистоте конечного продукта. Главную опасность представляют частично фторированные соединения, содержащие углерод-водородные и непредельные связи даже в следовых концентрациях. Вещества, содержащие такие связи, являются высокотоксичными. В известном способе не полностью фторированные соединения определяют газовой хроматографией, которая не позволяет оценить следовые количества недофторированных примесей.

Интегральной характеристикой наличия не полностью фторированных соединений даже в следовых концентрациях является количество отщепляемого фторид-иона, образующееся при контакте не полностью фторированного соединения с основанием, например, этилендиамином или гексаметилендиамином; применение данной характеристики для оценки содержания не полностью фторированных соединений в перфторированных циклоалканах описано в патенте RU №2451006, МПК С07С 17/12, опубл. 20.05.2011. Перфторированные амины также не вступают в эту реакцию. Таким образом, отщепляемый фторид-ион является удобной количественной характеристикой суммарного содержания не полностью фторированных соединений в перфторированных продуктах различной структуры, в том числе и в перфтораминах. Эта характеристика не требует проведения дополнительного хромато-масс-спектроскопического анализа с идентификацией всех компонентов и последующего расчета отношения числа атомов фтора по отношению к числу атомов водорода. Количество отщепляемого фторид-иона можно применять как для характеристики полупродукта, полученного фторированием трифторида кобальта, так и для конечного перфторированного продукта.

Технической задачей настоящего изобретения является повышение выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение способа за счет изменения метода контроля качества полупродуктов и целевых продуктов.

Поставленная техническая задача решается тем, что в способе получения перфторированных третичных аминов, включающем исчерпывающее двухстадийное фторирование органического соединения, имеющего углерод-водородные связи, с использованием на первой стадии фторирования трифторида кобальта с получением смеси перфтор- и полифторированных третичных аминов и на второй стадии - элементного фтора с получением сырца перфторированных третичных аминов, выделение готового продукта известными приемами, согласно изобретению, на первой стадии фторирования используют смесь ди- и трифторида кобальта с содержанием последнего 60-85%, суммарное содержание неполностью фторированных соединений в смеси перфтор- и полифторированных соединений после первой стадии не превышает 50 г/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином и фторирование фтором проводят в присутствии никель-содержащего катализатора при температуре 200-400°С.

В качестве никельсодержащего катализатора используют комплексную соль KNiF₃.

В качестве никельсодержащего катализатора используют комплексную соль K₂NiF₄.

В качестве органического соединения, имеющего углерод-водородные связи, используют n-пиперидиногептафтортолуол.

Сырец перфторированных третичных аминов нейтрализуют и ректифицируют с выделением перфтор-N-(4-метилциклогексил)пиперидина (ПМЦП) с содержанием не полностью фторированных соединений не более 5 мг/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином.

Сырец перфторированных третичных аминов нейтрализуют и ректифицируют с выделением смеси ПМЦП с перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидином и 3-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-N,N-метилбутиламином с содержанием неполностью фторированных соединений не более 5 мг/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином.

Предлагаемый способ проверен в опытно-промышленных (стадия фторирования с использованием трифторидом кобальта) и в лабораторных условиях (стадия фторирования элементным фтором). Продолжительность по фторированию фтором во всех опытах составляла 3 ч. Примеры 1-4 проведены в оптимальных условиях, примеры 5-6 проведены для обоснования граничных условий.

Пример 1

Фторирование n-пиперидиногептафтортолуола (ГФТП) смесью ди- и трифторида кобальта проводят в непрерывном режиме в никелевом реакторе объемом 590 л, снабженном обогревающей рубашкой, шнековой мешалкой для перемешивания и транспортировки смеси ди- и трифторида кобальта, непрерывно подаваемой в реактор. Смесь ди- и трифторида кобальта получают путем обработки дифторида кобальта смесью фтора с азотом. Исходный ГФТП испаряют в трубчатом испарителе и в парообразном состоянии направляют в реактор, нагретый до 340°С. Расход ГФТП 0,97 кг/ч (3,23 моль/ч), расход смеси ди- и трифторида кобальта 16,8 кг/ч, содержание трифторида кобальта в смеси ди- и трифторида кобальта 75% масс. Выход сырца после фторирования 1,48 кг/ч с содержанием перфтор-N-(4-метилциклогексил)пиперидина 83%. Выход на стадии «мягкого» фторирования составляет 64%.

Продукты фторирования трифторидом кобальта (смесь перфтор- и полифторированных соединений) конденсируют, отмывают 5%-ным гидроксидом калия от кислых примесей и анализируют на содержание не полностью фторированных соединений. Анализ проводят путем контактирования пробы с этилендиамином в растворе диметилсульфоксида с последующим определением количества выделившегося фторид-иона (F_отщ.) с помощью фторид-селективного электрода. Содержание F_отщ. составляет 21 г/л.

Далее смесь направляют на контактирование с молекулярным фтором в реакторе из никеля объемом 50 см³, снабженном наружным электрообогревом. В реактор загружают гранулированный катализатор, представляющий комплексную соль KNiF₃. Катализатор готовят путем осаждения гидроксида никеля из раствора хлорида никеля, смешением пастообразного гидроксида никеля с фторидом калия в определенном соотношении, высушиванием полученной смеси при температуре 150-300°С с последующей обработкой фтористым водородом при температуре 200-400°С, дроблением сухого катализатора и отбором фракции с размером гранул 1-3 мм. Фракцию катализатора загружают в реактор и обрабатывают смесью азота с фтором при температуре 200-400°С.

Контактирование смеси перфтор- и полифторированных соединений с молекулярным фтором проводят при температуре 250°С, расход смеси составляет 100 г/ч, расход фтора 1,8 г/ч, расход азота 1 л/ч. По совокупности подают 315 г сырца, в том числе 262 г ПМЦП. Получают 302 г продукта. Полученный продукт повторно отмывают от кислых примесей 5%-ным раствором гидроксида калия и ректифицируют на стеклянной колонке, заполненной спирально-призматической насадкой из нихромовой проволоки. Эффективность ректификационной колонки 20 теоретических тарелок. Ректификацию проводят при пониженном давлении (45 мм рт. ст.). Выделяют 264 г фракции, выкипающей при температуре 104°С с содержанием основного вещества (ПМЦП) более 98%.

Содержание не полностью фторированных соединений (F_отщ. после контакта пробы с этилендиамином в растворе диметилсульфоксида) составляет 4 мг/л.

Условия и результаты настоящего опыта приведены в таблице.

Примеры 2-6

Аналогично проводились опыты при варьировании условий.

Условия проведения опытов и результаты также приведены в таблице.

При использовании на стадии «мягкого» фторирования в качестве фторирующего агента смеси ди- и трифторида кобальта с содержанием последнего 60-85% получают смесь перфтор- и полифторированных соединений с содержанием не полностью фторированных соединений 20-43 г/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином. Выход сырца на стадии «мягкого» фторирования составил в оптимальных условиях составил 60-65% (примеры 1-4). Высокому выходу сырца на стадии «мягкого» фторирования также способствует использование на первой стадии частично фторированного соединения, а именно, n-пиперидиногептафтортолуола.

Фторирование не в оптимальных условиях (содержание трифторида кобальта в фторирующей смеси менее 60%) приводит к увеличению количества неполностью фторированных соединений до 71 г/л (пример 5), а увеличение содержания трифторида в фторирующей смеси до 90% приводит к снижению выхода сырца на стадии фторирования трифторидом кобальта до 48% (пример 6). Кроме того, на второй стадии фторирование фтором проводится в паровой фазе с использованием эффективного катализатора, представляющего собой комплексную соль KNiF₃ или K₂NiF₄. Применение фторида никеля, диспергированного на оксиде алюминия, повышает эффективность фторирования полифторированных циклоалканов (патент RU №2451006, , МПК С07С 17/12, опубл. 20.05.2011). Однако при фторировании фтором полифторированных третичных аминов фторид никеля, диспергированный на оксиде алюминия, оказался неэффективен, и только использование солей KNiF₃ или K₂NiF₄ позволяет снизить содержание не полностью фторирванных примесей до следового уровня (менее 5 мг/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином). При этом степень деструкции углеродного скелета на стадии фторирования фтором невелика, и выход перфторированного аналога на этой стадии составляет (в оптимальных условиях) более 90%.

Содержание неполностью фторированных соединений на уровне 3-12 мг/л, как было показано специальными биологическими испытаниями (по проценту прироста лимфоидных клеток крови человека в контакте с перфтордекалином) обеспечивает биологическую инертность продукта.

Снижение температуры фторирования фтором ниже 200°С сопровождается снижением выхода на стадии фторирования фтором (пример 6). Повышение температуры выше 400°С нецелесообразно вследствие увеличения энергозатрат.

Таким образом, предлагаемый способ характеризуется более высокими экономическими показателями - большим выходом целевого продукта, более высокой чистотой конечного продукта, а также более прост в исполнении в части контроля полупродуктов и конечного продукта. Предлагаемый способ позволяет получить как индивидуальный продукт, перфтор-N-(4-метилцикло-гексил)пиперидина (ПМЦП) с содержанием основного вещества более 98%, так и смесь ПМЦП с перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидином и 3-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-N,N-метилбутиламином, также имеющей применение в качестве компонента кровезаменителя.

Примечания:

* Компонент а -3-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-N,N-метилбутиламин

** Компонент b - перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидин

Изобретение относится к способу получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов, включающему двухстадийное фторирование n-пиперидиногептафтортолуола с использованием на первой стадии смеси ди- и трифторида кобальта с содержанием последнего 60-85% с получением смеси перфтор- и полифторированных третичных аминов. При этом суммарное содержание не полностью фторированных соединений в смеси перфтор- и полифторированных соединений после первой стадии не превышает 50 г/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином. И на второй стадии фторирование проводят фтором при температуре 200-400ºС в присутствии никельсодержащего катализатора, в качестве которого используют комплексную соль KNiF₃ или K₂NiF4, что позволяет снизить содержание не полностью фторированных примесей до следового уровня (менее 5 мг/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином). Технический результат - повышение выхода и чистоты целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Способ получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов, включающий исчерпывающее двухстадийное фторирование п-пиперидиногептафтортолуола с использованием на первой стадии фторирования трифторида кобальта с получением смеси перфтор- и полифторированных третичных аминов и на второй стадии - элементного фтора с получением сырца перфторированных третичных аминов, выделение готового продукта известными приемами, отличающийся тем, что на первой стадии фторирования используют смесь ди- и трифторида кобальта с содержанием последнего 60-85% масс., суммарное содержание не полностью фторированных соединений в смеси перфтор- и полифторированных соединений после первой стадии не превышает 50 г/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином и фторирование фтором проводят в присутствии никельсодержащего катализатора при температуре 200-400°С, причем в качестве никельсодержащего катализатора используют комплексную соль KNiF₃ или K₂NiF₄.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сырец перфторированных третичных аминов нейтрализуют и ректифицируют с выделением перфтор-N-(4-метилцикло-гексил)пиперидина (ПМЦП) с содержанием не полностью фторированных соединений не более 5 мг/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сырец перфторированных третичных аминов нейтрализуют и ректифицируют с выделением смеси ПМЦП с перфтор-N-(4-метилциклогексил)-3-метилпирролидином и 3-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-N,N-метилбутиламином с содержанием не полностью фторированных соединений не более 5 мг/л в расчете на отщепляемый фторид-ион в реакции с этилендиамином.