Способ экспресс-определения активности альвеококкоза печени по данным ультразвукового исследования с эхоконтрастированием Российский патент 2019 года по МПК A61B8/08 A61K49/22 A61P43/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой диагностике и может быть использовано для оценки активности альвеококкового поражения печени и определении на основании этих данных тактики ведения пациента.

Альвеококкоз (многокамерный или альвеолярный эхинококкоз) -паразитарное заболевание, которое вызывается личинками гельминта Alveococcus multilocularis. Попадая в печень, он образует опухолевидное образование. Это образование проявляет свойства злокачественных опухолей: оно обладает инфильтративным ростом, а также способностью метастазирования в головной мозг, легкие и другие органы.

При обнаружении альвеококкоза печени размером менее 3,0-5,0 см в диаметре считается, что необходимо провести антигельминтное консервативное лечение, препаратом выбора является альбендазол, 15-25 мг/кг при массе тела менее 60 кг 1 раз/сутки и при массе тела более 60 кг 2 раза/сутки в течение 28 дней, до 3 курсов с двух недельными перерывами между курсами. При динамическом наблюдение и контрольном обследовании при отсутствии положительной динамики и эффекта лечения, то дальнейшая тактика должна быть определена в пользу оперативного лечения [Brunetti Е., Kern P., Vuitton D.A. et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Tropica. 2010; 114: 1-16.; Баймаханов Б.Б., Сейсембаев M.A., Тургунов E.M. с соавт. Клинический протокол диагностики и лечения альвеококкоза печени у взрослых. - Алматы: Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан 2016; 30 с.]. Оперативное вмешательство при условии полного удаления паразитарной опухоли является методом выбора при данном заболевании и остается единственным радикальным лечением [Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Багмет Н.Н. с соавт. Альвеококкоз печени: ретроспективный анализ лечения 51 больного. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 12, 2012: 4-13.].

Лучевые методы исследования, такие как ультразвуковое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, играют первостепенную роль в выявлении очагов альвеококка, являясь важной составляющей снижения заболеваемости и смертности в структуре данного заболевания. В зависимости от стадии заболевания и локализации в печени существует ряд признаков, характеризующих очаг альвеококка [Liu W., Delabrousse , Blagosklonov О. et al. Innovation in hepatic alveolar echinococcosis imaging: best use of old tools, and necessary evaluation of new ones. Parasite. 2014; 21: 74.]. Однако, ни один из этих признаков нельзя считать специфичным, поэтому при дифференциальной диагностике альвеоккокоза печени нередко возникают затруднения.

Серологические методы диагностики играют дополнительную роль в постановке первичного диагноза альвеококкоза. Они важны для дифференциальной диагностики с эхинококкозом и выявления рецидивов заболевания после хирургического лечения и химиотерапии [Pawlowski Z.S., Eckert J., Vuitton D. et al. Echinococcosis in humans: clinical aspects, diagnosis and treatment. Manual on Echinococcus in humans and animals: a public health problem of global concern / WHO. Paris, 2001; 20-66.].

Сложности диагностики и дифференциальной диагностики альвеоккокоза печени обусловлены тем, что в первые месяцы и даже годы альвеококкоз печени протекает почти бессимптомно. Первым признаком заболевания является увеличение печени, которое обнаруживают случайно. Больные чувствуют себя удовлетворительно и часто никаких жалоб не предъявляют. Таким образом, если образование не было выявлено случайно, на ранней стадии его развития, то, чаще всего, выявляют уже значительное распространение патологического процесса [Альперович Б.И. Альвеококкоз и его лечение. М: Медицина, 1972; 272 с; Журавлев В.А. Альвеококкоз печени. Анналы хирургической гепатологии. 1997; 2: 9-14.; Kern P. Clinical features and treatment of alveolar echinococcosis. Curr Opin Infect Dis. 2010; 23: 505-512.].

Определение стадии альвеококкоза - это необходимая составляющая диагностики заболевания, позволяющая определить объем и локализацию патологического процесса. В России долгое время использовали классификацию, предложенная Б.И. Альперовичем, включающую в себя три стадии [Альперович Б.И. Альвеококкоз и его лечение. М.: Медицина, 1972; 272 с.]: стадия бессимптомного течения; стадия неосложненного течения; стадия осложнений. В мире в настоящее время принято использовать классификацию альвеококкоза, разработанную ВОЗ (WHO - Informal Working Group of Echinococcosis) в 1996 г. [Kern P., Wen H., Sato N., Vuitton D.A. WHO classification of alveolar echinococcosis: principles and application. Parasitology International. 2006; 55: S283-S287.]. За ее основу была взята классификация TNM, используемая для стадирования злокачественных новообразований, как наиболее универсальная и простая в применении. Однако, эти классификации не отражают активность патологического процесса. При этом тактика лечения пациента обязательно должна учитывать и этот параметр. Распространенность поражения печени альвеококкозом связана с активностью паразита. При активной форме альвеококкоза чаше поражаются обе доли печени, в большей степени выражен перифокальный некроз, признаки острого воспаления и развитие грануляционной ткани. То есть при активном росте паразита выжидательная тактика, либо медикаментозное лечение не будут эффективны.

Еще в 1996 гг. Н.С. Родичевой были обнаружены косвенные признаки активности альвеококкового узла. Ими являются высокая доля пузырьков малого размера с тонкой кутикулярной оболочкой. Более демонстративным для дифференциации активного и малоактивного альвеококкоза является соотношение доли малых и крупных пузырьков. Если при активном альвеококкозе оно составляло 3.0, то при малоактивном - 0,5. На фоне сниженной регенераторной активности гепатоцитов при активном альвеококкозе репаративные изменения в перифокальной зоне выражены больше, чем при малоактивном [Родичева Н.С. Взаимосвязь биологического состояния альвеококка с клинико-морфологическими проявлениями альвеококкоза. Дисс. … канд. мед наук. - Томск, 1996; 133 с.]. Представленные данные являются макроскопическими характеристиками альвеококкового поражения. Таким образом, есть возможность дооперационного определения активности паразита по данным лучевых методов исследования.

Как уже было сказано, оперативное вмешательство при условии полного удаления паразитарной опухоли является методом выбора при данном заболевании и остается единственным способом радикального лечения, однако этот способ сопряжен с риском интраоперационного обсеменения операционного поля сколексами, что может явиться причиной рецидива заболевания и возникновения вторичного альвеококкоза. Для снижения степени выраженности данного риска в качестве дополнения к операции часто используется формалин, спиртовый раствор йода, могут быть применены природные полифенолы [Гайдуль К.В., Козлов В.А., Кунгурцев С.В. ЭПИГЕНОРМ ПЛЮС® - российский парафармацевтик для профилактики и комплексного лечения альвеококкоза. Материалы Пленума Правления Ассоциации гепатопанкреатобилиарных стран СНГ. Новосибирск, 20-21 апреля 2017; 11.]. Дооперационная оценка активности паразита могла бы определить показания к более активному применению препаратов, снижающих риск интраоперационного обсеменения.

Наиболее близким аналогом разработанного способа является эхоконтрастное ультразвуковое исследование при альвеококковом поражении [Tao S., Qin Z., Нао W. et al. Usefulness of gray-scale contrast-enhanced ultrasonography in diagnosing hepatic alveolar echinococcosis. Ultrasound in Medicine and Biology. 2011; 37: 1024-1028.].

В качестве основных признаков альвеококкового узла по данным эхоконтрастирования отмечают усиленное накопление контрастного вещества по периферии образования, в то время, как в самом образовании его накопление отсутствует (эффект «черной дыры») [Liu W., Delabrousse , Blagosklonov О. et al. Innovation in hepatic alveolar echinococcosis imaging: best use of old tools, and necessary evaluation of new ones. Parasite. 2014; 21: 74.]. Полученные при ультразвуковом эхоконтрастировании данные сравнивают с данными других лучевых методов исследования. При этом, активность альвеококкового поражения не исследуется, также нет и сравнения данных эхоконтрастирования альвеококкового поражения печени с морфологическими данными.

Известен способ оценки альвеококкового узла на основании анализа комбинации данных ультразвукового исследования и серодиагностики. Оценка этих данных позволила сгруппировать пациентов в три группы: пациенты с активным альвеококкозом печени, пациенты с кальцифицированным альвеококкозом печени и пациенты, у которых нет данных за альвеококкоз печени [Brunetti Е., Kern P., Vuitton D.A. Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Trop. 2010; 114: 1-16.]. При этом, доказано, что хоть и серологические тесты имеют большую ценность, но их отрицательные результаты не исключают присутствия паразита в печени и паразитарной активности [Yamasaki Н., Nakaya K., Nakao М., Sako Y.A. Significance of molecular diagnosis using histopathological specimens in cestode zoonoses. Trop. Med. Health. 2007; 35: 307-321.]. Таким образом, данная методика может дать отрицательный ответ при наличии паразита и его активности.

Достигаемым техническим результатом является неинвазивное экспресс определение активности альвеококкового поражения печени.

Технический результат достигается благодаря следующей совокупности существенных признаков: выполняют эхоконтрастирование печени, для чего эхоконтрастное вещество вводят в дозе 2,5 мл в центральную вену с последующим введением 10 мл физиологического раствора, исследование начинают в момент введения физиологического раствора и проводят в течение времени достаточного для регистрации артериальной и венозной фаз, оценивают наличие: накопления эхоконтраста в образовании, контрастирования перипаразитарного инфильтрата, сосудов, доставляющих питание в паразитарный узел. В том случае, если: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарный инфильтрат контрастируется, не определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют малоактивную форму альвеококка. В том случае, если: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарная зона не контрастируется, определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют активную форму альвеококка.

Способ осуществляют следующим образом.

При подозрении на наличие альвеококкового узла или выявлении его по данным какого-либо другого исследования в дооперационном периоде проводится ультразвуковое исследование в В-режиме и режиме дуплексного сканирования и с введением эхоконтрастного вещества.

Ультразвуковое исследование в В-режиме и режиме дуплексное сканирование проводят с целью подтверждения наличия очагового образования и предварительного определения типа очага. По УЗ-картине альвеококковые узлы условно мы разделили на два типа [Степанова Ю.А., Ионкин Д.А., Ашивкина О.И. с соавт. Альвеококкоз печени: возможности ультразвукового исследования на этапах комбинированного хирургического лечения. Доктор.Ру. 2016; 1(118): 74-79.]:

1 тип представляет собой неоднородное по структуре образование/зону измененной паренхимы, без четких контуров, с кальцинатами, с жидкостными полостями;

2 тип - солидное образование с нечеткими/четкими контурами, с кальцинатами, редко с жидкостным компонентом.

Важной отличительной чертой альвеококка по данным УЗИ является отсутствие васкуляризации в образовании. При дуплексном сканировании кровоток в структуре образования не лоцируется, однако, разрешающая способность современных УЗ-сканнеров, даже при включении функции оценки низкоскоростных параметров кровотока может не выявлять кровоток в сосудах очень мелкого калибра, к коим и относятся неососуды опухолей. Таким образом, данные ультразвукового исследования в режиме дуплексного сканирования могут ошибочно показать отсутствие кровоснабжения очагового образования, особенно незначительных размеров. Поэтому, для исключения риска ошибочных выводов, при отсутствии кровотока в образовании по данным дуплексного сканирования следует дополнять обследование пациента исследованием с введением эхоконтрастного препарата.

Далее выполняют эхоконтрастирование. Ультразвуковой датчик размещают в правом подреберье в проекции пораженной доли печени, так чтобы было выведено максимально эффективное для исследования акустическое окно с наибольшим возможным изображением альвеококкового узла. Для предотвращения быстрого разрушения микропузырьков эхоконтраста используют низкие показатели механического индекса в программе для эхоконтрастирования, инсталлированной в УЗ-прибор.

Подготавливают контрастное вещество, согласно рекомендации производителя. Далее активируют функцию эхоконстрастирования на приборе.

Вводят контрастное вещество в дозе 2,5 мл в любую доступную центральную вену с последующим добавлением 10 мл физиологического раствора.

Далее производят старт записи видеоклипа, который записывается в течение времени достаточного для регистрации артериальной и венозной фаз (стандартно это время составляет около 90 с), что позволяет зафиксировать контрастирование зоны резекции («зоны интереса») в артериальную и венозную фазы. Старт записи видеоклипа начинают в момент введения физиологического раствора.

Во время исследования оценивают наличие/отсутствие кровоснабжения образования, васкуляризации перипаразитарной зоны (паренхимы на границе в альвеококковым узлом), возможное наличие сосудов, питающих паразитарный очаг.

Исследование по предложенной методике выполнено 15 больным с морфологически верифицированным после хирургического лечения альвеококкозом печени. На основании полученных данных, альвеококковые узлы разделили на два типа:

1 тип (8 наблюдений) представляет собой неоднородное по структуре образование/зону измененной паренхимы, без четких контуров, с кальцинатами, с жидкостными полостями. При введении контрастного вещества определяли отсутствие его накопления в образовании и наличие выраженного контрастирования перипаразитарного инфильтрата;

2 тип (7 наблюдений) - солидное образование с нечеткими/четкими контурами, с кальцинатами, редко с жидкостным компонентом. При введении контрастного вещества определяли отсутствие его накопления в образовании и в перипаразитарном инфильтрате. В 4 образованиях этой группы по периферии паразитарного очага в венозную фазу исследования визуализировали единичные сосуды, через которые незначительное количество пузырьков контрастного вещества попадало в образование. Это сосуды, питающие паразитарный узел. Подобные питающие сосуды были выявлены только в образованиях II типа, то есть в более активных паразитарных узлах, при этом только в узлах, где отсутствовали зоны колликвационного некроза, то есть пока не было нарушено питание микроорганизма. В дальнейшем, по мере роста паразита, развития некрозов, уменьшался объем ткани паразита, для которого необходимо питание, соответственно уменьшался калибр питающих сосудов и их визуализация ограничивалась разрешающими способностями УЗ-сканеров. При морфологическом исследовании эти сосуды были представлены венами, что, скорее всего, объясняется тем, что яйцо альвеококка попадает в организм через желудочно-кишечный тракт и током крови через воротную вену заносится в печень, поэтому и питающие паразита сосуды формируются из этой системы.

Полученные результаты исследования позволяют считать методику контрастного усиления при ультразвуковом исследовании эффективной в экспресс оценке активности альвеококкового поражения печени.

Таким образом, в результате проведенных исследований нами было выявлено, что неинвазивно в экспресс режиме и достоверно определить активность альвеококкоза печени, позволяет оценка наличия совокупности трех диагностически значимых признаков, а именно: накопление эхоконтраста в образовании; контрастирование перипаразитарного инфильтрата; сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел. При этом в том случае, если при оценке в течение времени достаточного для регистрации артериальной и венозной фаз, выявляется наличие: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарный инфильтрат контрастируется, не определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, то определяют малоактивную форму альвеококка; в том случае, если: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарная зона не контрастируется, определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют активную форму альвеококка.

Клиническое наблюдение 1.

При УЗ-исследовании в печени определяется образование с нечеткими контурами, неоднородной структуры. В центре определяется анэхогенная жидкостная полость неправильной формы, по периферии образования в солидной части образования определяются единичные мелкие жидкостные полости и множественные кальцинаты, дающие акустическую тень. Кровоток в структуре данного образования не лоцируется. Перинодуллярно определяются единичные сосудистые сигналы с повышением ЛСК. При введении контрастного вещества накопление его в структуре образования не фиксируется ни в одну из фаз исследования. Однако перинодуллярно, особенно хаотично непосредственно по контуру образования, определяется выраженное усиление контрастирования образования в паренхиме печени по его контуру. При этом отмечаются мелкие участки с отсутствием накопления контрастного вещества.

Таким образом, в связи с выявлением следующего: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарный инфильтрат контрастируется, не определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, сделан вывод о наличии малоактивной формы альвеококка (альвеококковое поражение печени I типа).

Такой характер контрастирования объясняется тем, что с начала размножения личинок иммунный ответ хозяина характеризуется миграцией в ткань печени макрофагов, лимфоцитов, фибробластов и миофибробластов, которые окружают слоистую оболочку финны альвеококка, формируя подобие «гранулематозных» структур. Миграция воспалительных клеток сопровождается также неоангиогенезом в «гранулематозной» части поражения. По периферии паразитарного очага имеется выраженная воспалительная реакция, выпадение сигналов в структуре этого ободка свидетельствуют о наличии мелких отсевов альвеококкового поражения.

Полученный вывод был подтвержден при морфологическом исследовании после радикального хирургического лечения.

Клиническое наблюдение. 2.

При УЗ-исследовании определяется солидное образование с четкими контурами, изоэхогенное, достаточно однородное. Кровоток в структуре данного образования не лоцируется. При введении контрастного вещества паренхима по контуру образования накапливает контрастное вещество аналогично паренхиме печени в других отделах. Обращает на себя внимание то факт, что в таких образованиях по периферии в венозную фазу определяются единичные сосуды, через которые незначительное количество пузырьков контрастного вещества попадает в образование.

Таким образом, в связи с выявлением следующего: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, перипаразитарная зона не контрастируется, сделан вывод о наличии активной формы альвеококка.

Полученный вывод был подтвержден при морфологическом исследовании после радикального хирургического лечения.

Такой характер контрастирования объясняется, в первую очередь, меньшей степенью выраженности «перипаразитарного инфильтрата». А.А. Головина (1961) установила, что паразитарные пузырьки вырабатывают гиалуронидазу, способную разлагать гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат. Гиалуронидаза расплавляет окружающие паразитарный узел ткани, вызывает их некроз, что облегчает рост и распространение почкующихся пузырьков в периферической зоне паразитарной «опухоли». Не встречающие препятствий к своему росту, паразитарные пузырьки альвеококка проникают в толщу окружающих тканей хозяина, этим и объясняется активный инфильтрирующий рост паразита [Головина А.А. О содержании гиалуронидазы в личинках альвеолярного эхинококка печени человека. Труды Новосибирск, мед. ин-та. - Новосибирск, 1961; 36: 33.]. Важным фактором определения активности паразитарного узла является определение сосудов, питающие паразитарный узел. Подобные питающие сосуды выявляются только в образованиях II типа, то есть в более активных паразитарных узлах, при этом только в узлах, где отсутствуют зоны колликвационного некроза, то есть пока не нарушено питание микроорганизма.

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой диагностике, медицинской паразитологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для экспресс-определения активности альвеококкоза печени по данным ультразвукового исследования с эхоконтрастированием. Вводят эхоконтрастное вещество в дозе 2,5 мл в центральную вену с последующим введением 10 мл физиологического раствора. Исследование начинают в момент введения физиологического раствора и проводят в течение времени, достаточного для регистрации артериальной и венозной фаз. Оценивают наличие накопления эхоконтрастного вещества в образовании, являющимся паразитарным узлом, контрастирования перипаразитарного инфильтрата, сосудов, доставляющих питание в паразитарный узел. В том случае, если эхоконтрастное вещество в структуре образования не накапливается, перипаразитарный инфильтрат контрастируется, не определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют малоактивную форму альвеококка. В том случае, если эхоконтрастное вещество в структуре образования не накапливается, перипаразитарная зона не контрастируется, определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют активную форму альвеококка. Способ обеспечивает неинвазивное экспресс-определение активности альвеококкового поражения печени за счет проведения ультразвукового исследования с эхоконтрастированием, начала эхоконтрастирования в момент введения физиологического раствора и его проведения в течение артериальной и венозной фаз. 2 пр.

Способ экспресс-определения активности альвеококкоза печени, включающий выполнение эхоконтрастирования печени, для чего эхоконтрастное вещество вводят в дозе 2,5 мл в центральную вену с последующим введением 10 мл физиологического раствора, исследование начинают в момент введения физиологического раствора и проводят в течение времени достаточного для регистрации артериальной и венозной фаз, оценивают наличие: накопления эхоконтраста в образовании, контрастирования перипаразитарного инфильтрата, сосудов, доставляющих питание в паразитарный узел, в том случае, если: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарный инфильтрат контрастируется, не определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют малоактивную форму альвеококка, в том случае, если: эхоконтраст в структуре образования не накапливается, перипаразитарная зона не контрастируется, определяются сосуды, доставляющие питание в паразитарный узел, определяют активную форму альвеококка.