Способ персонализированного лечения хронической болезни почек у больных с диабетической нефропатией Российский патент 2019 года по МПК G01N33/68 C12Q1/25 A61K38/17 C12Q1/68 

Изобретение относится к области медицины, а именно к нефрологии, эндокринологии и клинической фармакологии, и может быть использовано для лечения больных с хронической болезнью почек (ХБП) при сахарном диабете (СД) 2 типа и диабетической нефропатии (ДН).

Аналоги:

Известен патент №2596486 «Биомаркеры, ассоциированные с предиабетом, диабетом и связанными с диабетом состояниями» от 20.09.2011 г., в котором представлен способ тест-системы диагностики ДН, сущность которого заключается в том, что в образце от субъекта определяют биомаркер, который подобен антигену CD5, и основан на следующем измерении: 1) идентифицирование субъекта как имеющего ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые имеют ДН; 2) идентифицирование субъекта как имеющего повышенный риск развития ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые имеют повышенный риск развития ДН; 3) идентифицирование субъекта как не имеющего ДН или повышенного риска развития ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые не имеют ДН или повышенного риска развития ДН.

Критика аналогов

Однако известный способ имеет ряд недостатков: 1) способ предполагает применение биообразцов крови для раннего выявления ДН и стадии ХБП и не предполагает применение биообразцов мочи; 2) способ не предполагает выявления соответствия между обнаружением определенного комплекса биомаркеров в крови и стадиями ХБП; 3) отсутствуют данные, касающиеся возможной персонализации фармакотерапии СД 2 типа при доминировании ДН и ХБП в качестве клинической проблемы.

Прототип

В качестве прототипа взят способ по патенту №2596486 «Биомаркеры, ассоциированные с предиабетом, диабетом и связанными с диабетом состояниями» от 20.09.2011 г., в котором представлен способ тест-системы диагностики ДН. Сущность способа-прототипа заключается в том, что в образце от субъекта определяют биомаркер, который подобен антигену CD5, и основан на следующем измерении: 1) идентифицирование субъекта как имеющего ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые имеют ДН; 2) идентифицирование субъекта как имеющего повышенный риск развития ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые имеют повышенный риск развития ДН; 3) идентифицирование субъекта как не имеющего ДН или повышенного риска развития ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые не имеют ДН или повышенного риска развития ДН.

Способ-прототип имеет ряд недостатков: 1) способ предполагает применение биообразцов крови для раннего выявления ДН и стадии ХБП и не предполагает применение биообразцов мочи; 2) способ не предполагает выявления соответствия между обнаружением определенного комплекса биомаркеров в крови и стадиями ХБП; 3) отсутствуют данные, касающиеся возможной персонализации фармакотерапии СД 2 типа при доминировании ДН и ХБП в качестве клинической проблемы.

Цель изобретения

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения хронической болезни почек при диабетической нефропатии.

Сущность изобретения

Сущность предлагаемого персонализированного лечения хронической болезни почек у больных с диабетической нефропатией ХБП при ДН состоит в том, что осуществляют персонализированный выбор и применение сахароснижающих лекарственных средств разных групп и эпигаллокатехин-3-галлата в качестве антиоксиданта на основе доминирующей клинической проблемы и предиктивного молекулярного (пептидомного и протеомного) профилирования биообразцов мочи.

Назначают следующую схему лечения: у пациентов с СД 2 типа, ДН и ХБП стадии 1-3а (СКФ≥45 мл/мин/1,73 м²) используют ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2, эмпаглифлозин), производное сульфонилмочевины (СМ, гликлазид MB), агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1, лираглутид); у пациентов с СД 2 типа, ДН и ХБП С 36-5 (СКФ<45 мл/мин/1,73 м²) используют ингибитор дипептидилпептидазы-4 (вилдаглиптин), инсулин длительного действия (инсулин гларгин). Проводят персонализацию выбора препарата, режима и длительности монотерапии или препаратов для комбинированной терапии из приоритетного списка и добавление эпигаллокатехин-3-галлата в качестве антиоксиданта в зависимости от обнаруженного протеомного профиля мочи. В протеомном профиле мочи макрофагального белка хемоаттракции-1, липокалина нейтрофилов, связанного с желатиназой, применяют комбинацию лираглутида подкожно в начальной дозе 0,6 мг/сутки с последующим увеличением ее до 3 мг/сутки, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее 1 недели в течение 4 недель и гликлазида MB в дозе 30-60 мг/сутки, либо гликлазида MB в суточной дозе 30-120 мг, и эмпаглифлозина в дозе 10-25 мг/сутки с добавлением курса лечения эпигаллокатехин-3-галлатом в дозе 500 мг/сутки продолжительностью 1 месяц.

Клинические примеры.

Пример 1.

Больной М., 42 лет, поступил в клинику г. Махачкала с жалобами на боли и дискомфорт в поясничной области; изменение вида мочи (бурая, мутная, пенистая, содержащая «хлопья» и осадок), учащенные позывы на мочеиспускание, периодическое чувство жажды, усиливающееся ночью, одышку при значительной физической нагрузке, сердцебиения, повышенную утомляемость, слабость. Предъявлял жалобы на ноющие боли, онемение в ногах по ночам, головную боль при увеличении АД до 165/95 мм.рт.ст., ЧСС 88 ударов в минуту.

При осмотре: рост 178 см, вес 89 кг, кожные покровы бледные, сухие. Небольшие отеки на стопах. Данные визуального исследования: в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона над аортой. АД=170/100 мм рт.ст., ЧСС-90 ударов в минуту, ЧД-18 в минуту, живот при пальпации безболезненный и мягкий, печень увеличена на 0,25 см. Поясничная область визуально не изменена, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон, дизурия есть.

Диагноз: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая нефропатия. Альбуминурия (категория А1). ХБП-1. Диабетическая непролиферативная ретинопатия. Диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсорный тип. Артериальная гипертензия, 2 степень. Сердечная недостаточность I стадии.

Инструментальные и лабораторные исследования (до персонализации терапии).

Данные СМАД: САД максимальное - 210 мм рт.ст.; САД минимальное - 138 мм рт.ст.; ДАД максимальное - 115 мм рт.ст.; ДАД минимальное - 87 мм рт.ст.; среднее САД - 165 мм рт.ст.; среднее ДАД - 102 мм рт.ст. Данные исследования почечного кровотока, проба Реберга: СКФ - 95 мл/мин×1,73 м²; ЭПК - 824 мл/мин×1,73 м², ЭПП - 307 - мл/мин; ПСС - 10154 дин×с/см^-5, СЭА - 27 мг/24 часа. Клинический анализ крови - без патологии. Клинический анализ мочи_ - А/Кр мочи = 2,6 мг/ммоль (категория А1), остальные показатели в норме. Биохимия крови: глюкоза крови натощак - 7,8 ммоль/л, через 2 часа после ПГТТ - 11,6 ммоль/л; HbAc₁ - 6,5%, креатинин - 98 мкмоль/л, мочевина - 6,2 ммоль/л, калий сыворотки - 4,1 ммоль/л. Данные количественного ИФА пептидных и белковых маркеров в моче: церулоплазмин - 65,3 нг/мл, подоцин - 22,4 нг/мл, матриксная металлопротеиназа 9-24,1 нг/мл. Консультация невропатолога: диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсорный тип. Консультация офтальмолога: микроаневризмы, мелкие интраретинальные кровоизлияния, отек сетчатки, твердые и мягкие экссудативные очаги. Диабетический макулярный отек.

Проводимая терапия. Диета №9 (2600 ккал). Метформин - 1000 мг утром в 8:00 и в 20:00; валсартан - по 80 мг 2 раза в сутки неделю в 9.00 и 21:00; амлодипин - 5 мг в 9:00 и 21.00; фенофибрат - по 145 мг в 19:00 после еды; ацетилсалициловая кислота - 100 мг в сутки в 19:00 после еды. Пациенту был назначен гликлазид MB (метформин отменен) в суточной дозе 60 мг в 8:00 (исходные дозы и режимы введения гликлазида MB не менялись).

Обследование проводилось по вышеуказанной схеме.

Эффективность проводимого лечения отмечалась через 1 месяц после приема гликлазида MB и выражалась в следующем. Отмечалось уменьшение субъективной симптоматики ХБП и СД: уменьшение выраженности боли и дискомфорта в поясничной области; нормализация вида мочи (светло-желтая, прозрачная, без осадка), устранение учащенных позывов на мочеиспускание, периодического чувство жажды, одышки, сердцебиения при физической нагрузке, нет повышенной утомляемости и слабости, снижение выраженности чувства онемения в дистальных отделах нижних конечностей.

Отмечены положительные изменения в показателях центральной и почечной гемодинамики. Данные СМАД: САД максимальное - 145 мм рт.ст.; САД минимальное - 105 мм рт.ст.; ДАД максимальное - 89 мм рт.ст.; ДАД минимальное - 68 мм рт.ст.; среднее САД - 122 мм рт.ст.; среднее ДАД - 76 мм рт.ст. Данные исследования почечного кровотока, проба Реберга: СКФ - 102 мл/мин×1,73 м²; ЭПК - 950 мл/мин×1,73 м², ЭПП - 340 - мл/мин; ПСС - 9540 дин×с/см^-5, СЭА - 24 мг/24 часа. Клинический анализ мочи_ - А/Кр мочи = 2,2 мг/ммоль (категория А1), остальные показатели в норме. Биохимия крови: глюкоза крови натощак - 7,8 ммоль/л, через 2 часа после ПГТТ - 7,6 ммоль/л; HbAc₁ - 6,2%, креатинин - 86 мкмоль/л, мочевина - 5,8 ммоль/л, калий сыворотки - 4,0 ммоль/л. Данные количественного ИФА пептидных и белковых маркеров в моче: церулоплазмин - 35,3 нг/мл, подоцин - 12,8 нг/мл, матриксная металлопротеиназа 9-10,5 нг/мл. Осмотр офтальмолога: отрицательной динамики со стороны глазного дна при проведении контрольных наблюдений не обнаружено. Улучшение гемодинамических показателей потребовало уменьшения дозы амлодипина до 5 мг/сутки.

Больной выписан из отделения с диагнозом: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая нефропатия. Альбуминурия (категория А1). ХБП-1. Диабетическая непролиферативная ретинопатия. Диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсорный тип.Артериальная гипертензия, 2 степень. Сердечная недостаточность I стадии.

Больному рекомендовано: 1) диета с ограничением рафинированных углеводов (2500-2700 ккал), диета №7; 2) ежедневный контроль гликемии натощак и через 2 часа после завтрака; 3) гликлазид MB в суточной дозе 60 мг в 8:00; 4) гипотензивная терапия проводится в соответствии с проведенной коррекцией - валсартан - 80 мг в 9.00 и 21:00 и амлодипин - 5 мг/сут в 9:00; 5) фенофибрат - по 145 мг в 19:00 после еды; ацетилсалициловая кислота - 100 мг в сутки в 19:00 после еды; 6) наблюдение эндокринологом и врачом общей практики поликлиники и оценка эффективности применения гликлазида MB на поликлиническом этапе лечения по разработанной схеме через 6 месяцев терапии.

В процессе мониторирования жалоб пациента, показателей физикального обследования, параметров СМАД, почечного кровотока, клинического анализа мочи с оценкой А/Кр в моче, СЭА, пробы Реберга, параметров биохимического профиля крови, повторного обследования офтальмолога и невролога больного после персонализации режима терапии гликлазидом MB отмечена стабилизация всех показателей на уровне, достигнутом на стартовом этапе персонализированного лечения.

Пример 2.

Больная Ч., 62 лет, поступила в клинику г. Махачкала с жалобами на боли и дискомфорт в поясничной области; изменение вида мочи (красная, мутная, пенистая, содержащая «хлопья» и осадок), учащенные и императивные позывы на мочеиспускание, периодически уменьшение объема мочи до 600 мл, чувство жажды в течение дня, усиливающееся ночью, плохой аппетит, периодически кожный зуд, умеренная физическая нагрузка вызывает одышку, сердцебиения, периодический сухой кашель, усиливающийся ночью, отеки на стопах и голенях к вечеру, повышенную утомляемость, слабость. Предъявляла жалобы на онемение в ногах по ночам, судороги в икроножных мышцах, ощущение холода в ногах, головную боль при увеличении АД до 180/105 мм.рт.ст., ЧСС до 90 ударов в минуту. При осмотре: рост 168 см, вес 85 кг, кожные покровы бледные, сухие. Небольшие отеки на стопах и голенях.

Данные визуального исследования: в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона над аортой. АД = 175/105 мм рт.ст., ЧСС-88 ударов в минуту, ЧД-17 в минуту; живот при пальпации безболезненный и мягкий, печень увеличена на 0,5 см, симптом поколачивания положителен с обеих сторон, дизурия есть.

Диагноз: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая нефропатия. Альбуминурия (категория A3). ХБП-3б. Диабетическая препролиферативная ретинопатия. Диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсомоторный тип. Макроангиопатия нижних конечностей. Артериальная гипертензия, 2 степень. Сердечная недостаточность IIа стадии.

Инструментальные и лабораторные исследования (до персонализации терапии).

Данные СМАД: САД максимальное - 210 мм рт.ст.; САД минимальное - 140 мм рт.ст.; ДАД максимальное - 125 мм рт.ст.; ДАД минимальное - 89 мм рт.ст.; среднее САД - 172 мм рт.ст.; среднее ДАД - 105 мм рт.ст. анные исследования почечного кровотока, проба Реберга: СКФ - 42 мл/мин×1,73 м²; ЭПК - 815 мл/мин×1,73 м2, ЭПП - 301 - мл/мин; ПСС - 10239 дин×с/см-5, СЭА - 312 мг/24 часа. Клинический анализ крови - снижение количества эритроцитов - 2,9×1012/л и уровня гемоглобина = 112 г/л. Клинический анализ мочи - А/Кр мочи = 32 мг/ммоль (категория A3), плотность >= 1030, следы гемоглобина, лейкоциты - 20 в поле зрения. Биохимия крови: глюкоза крови натощак - 9,1 ммоль/л, через 2 часа после ПГТТ - 13,2 ммоль/л; HbAc1 - 9,2%, креатинин - 118 мкмоль/л, мочевина - 8,2 ммоль/л, калий сыворотки - 5,4 ммоль/л. Данные количественного ИФА пептидных и белковых маркеров в моче: трансформирующий фактор роста β1 - 2100 пг/мл, макрофагальный белок хемоаттракции-1 - 1220 пг/мл, липокалин нейтрофилов, связанный с желатиназой, - 155 нг/мл, коллаген IV типа - 124 мкг/л. Консультация невропатолога: диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсомоторный тип. Консультация офтальмолога: венозные аномалии (извитость, «петли»), множество мягких и твердых экссудатов, интраретинальные микрососудистые аномалии, крупные ретинальные геморрагии. Диабетический макулярный отек.

Пациенту был назначен вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут утром и вечером (гликлазид MB был отменен). Решение о необходимости смены стартового сахароснижающего средства принимают через каждые 6 месяцев лечения (исходные дозы и режимы введения вилдаглиптина не менялись).

Обследование проводилось по вышеуказанной схеме.

Эффективность проводимого лечения оценивалась через 1 месяц после приема вилдаглиптина и выражалась в следующем. Отмечалось уменьшение субъективной симптоматики ХБП и СД: уменьшение выраженности боли и дискомфорта в поясничной области; нормализация вида мочи (желтая, без осадка), уменьшение учащенных и императивных позывов на мочеиспускание, увеличение объема мочеотделения, частоты появления чувства жажды, одышки, сердцебиения при физической нагрузке, меньше выраженность утомляемости и слабости, отсутствует ночной сухой кашель, в меньшей степени выражены чувство онемения, похолодания, судорог в нижних конечностях.

Отмечены положительные изменения в показателях центральной и почечной гемодинамики. Данные количественного ИФА пептидных и белковых маркеров в моче: трансформирующий фактор роста β1 - 1520 пг/мл, макрофагальный белок хемоаттракции-1 - 1009 пг/мл, липокалин нейтрофилов, связанный с желатиназой, - 104 нг/мл, коллаген IV типа - 105 мкг/л. Консультация невропатолога: диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсомоторный тип. Консультация офтальмолога: венозные аномалии (извитость, «петли»), множество мягких и твердых экссудатов, интраретинальные микрососудистые аномалии, крупные ретинальные геморрагии. Диабетический макулярный отек.

Больной выписан из отделения с диагнозом: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая нефропатия. Альбуминурия (категория А2). ХБП-3а. Диабетическая препролиферативная ретинопатия. Диабетическая нейропатия, дистальная форма, сенсомоторный тип. Макроангиопатия нижних конечностей. Артериальная гипертензия, 2 степень. Сердечная недостаточность IIа стадии.

Больному рекомендовано: 1) диета №7, диета с ограничением рафинированных углеводов (2500-2700 ккал); 2) ежедневный контроль гликемии натощак и через 2 часа после завтрака; 3) прием вилдаглиптина в дозе 50 мг/сут утром и вечером; 4) гипотензивная терапия проводится в соответствии с проведенной коррекцией - валсартан - 80 мг в 9.00 и 21:00 и амлодипин - 5 мг/сут в 9:00 и 21:00; 5) фенофибрат - по 145 мг в 19:00 после еды; ацетилсалициловая кислота - 100 мг в сутки в 19:00 после еды; 6) наблюдение эндокринологом и врачом общей практики поликлиники и оценка эффективности применения вилдаглиптина на поликлиническом этапе лечения по разработанной схеме через 6 месяцев терапии.

В процессе мониторирования жалоб пациента, показателей физикального обследования, параметров СМАД, почечного кровотока, клинического анализа мочи с оценкой А/Кр в моче, СЭА, пробы Реберга, параметров биохимического профиля крови, повторного обследования офтальмолога и невролога больного после персонализации режима терапии вилдаглиптином отмечена стабилизация всех вышеперечисленных показателей на уровне, достигнутом на стартовом этапе персонализированного лечения.

Признаки изобретения, отличительные от прототипа

По способу-прототипу в образце от субъекта определяют биомаркер, который подобен антигену CD5, и основан на следующем измерении: 1) идентифицирование субъекта как имеющего ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые имеют ДН; 2) идентифицирование субъекта как имеющего повышенный риск развития ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые имеют повышенный риск развития ДН; 3) идентифицирование субъекта как не имеющего ДН или повышенного риска развития ДН, где измерение соответствует измерениям по меньшей мере одного биомаркера в образцах от субъектов, которые не имеют ДН или повышенного риска развития ДН.

По предлагаемому способу осуществляют персонализированный выбор и применение сахароснижающих лекарственных средств разных групп и эпигаллокатехин-3-галлата в качестве антиоксиданта на основе доминирующей клинической проблемы и предиктивного молекулярного (пептидомного и протеомного) профилирования биообразцов мочи.

Технический результат

Предлагаемый способ персонализированного лечения больных с ДН при СД 2 типа предполагает персонализацию выбора и применение сахароснижающих лекарственных средств разных групп с добавлением эпигаллокатехин-3-галлата в качестве антиоксиданта с учетом стадии ХБП и молекулярного профиля мочи у каждого пациента направлен на повышение эффективности лечения и, следовательно, и профилактику возникновения и прогрессирования ХБП при ДН у пациентов с СД 2 типа путем раннего лекарственного воздействия на интенсивность экспрессии пептидов и белков, представленных в молекулярном профиле мочи и ответственных за развитие основных стадий ХБП. Способ способствует снижению дозы сахароснижающих лекарственных средств, позволяет повысить действенность, эффективность, безопасность проводимого лечения при снижении экономических затрат на фармакотерапию.

Настоящее изобретение относится к способу персонализированного лечения хронической болезни почек у больных с диабетической нефропатией, согласно которому проводят персонализацию выбора препарата, режима и длительности монотерапии или препаратов для комбинированной терапии и добавление эпигаллокатехин-3-галлата в качестве антиоксиданта в зависимости от обнаруженного протеомного профиля мочи, межмолекулярных взаимодействий выявленных пептидов и белков мочи. Технический результат – повышение эффективности лечения хронической болезни почек при диабетической нефропатии. 2 пр.

Способ персонализированного лечения хронической болезни почек у больных с диабетической нефропатией, включающий персонализацию выбора препарата, режима и длительности монотерапии или препаратов для комбинированной терапии и добавление эпигаллокатехин-3-галлата в качестве антиоксиданта в зависимости от обнаруженного протеомного профиля мочи, межмолекулярных взаимодействий выявленных пептидов и белков мочи.