КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ФОРМЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СИНДРОМА ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ КРОВИ Российский патент 2019 года по МПК A61K36/48 A61K36/73 A61K9/20 A61P7/00 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической технологии и касается создания комплексного препарата на основе густого экстракта донника белого и манжетки обыкновенной, предназначенного для коррекции комплекса гемореологических расстройств – синдрома повышенной вязкости крови.

Различные заболевания сердечнососудистой системы занимают топовые позиции по распространенности во всем мире. В наиболее тяжелых проявлениях они способны либо серьезно ограничивать трудоспособность больного, либо приводить к необратимым фатальным последствиям. Отягощающим фактором при многих сердечнососудистых патологиях, а также при ряде других болезней, имеющих не васкулярное происхождение (сахарный диабет, онкологические заболевания, гестоз и т.д.), является синдром повышенной вязкости крови (СПВК), который представляет собой комплекс изменений реологических параметров крови, ведущих к повышенному тромбообразованию.

Классическая терапия СПВК имеет сравнительно небольшой арсенал лекарственных средств, которые либо избирательно действуют на определенное звено патогенеза, оставляя без влияния другие важные звенья, либо обладают серьезными побочными эффектами. Так, например, при СПВК наиболее часто назначаемыми антиагрегантами являются синтетические препараты пентоксифиллин, клопидогрел, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота и ее препараты (кардиомагнил, магнекард, аспирин-кардио и т.д.) [1].

Лекарственные средства растительного происхождения зачастую оказывают меньшую по сравнению с синтетическими препаратами токсичность и при длительном применении, как правило, лишены выраженных побочных эффектов. Перечень средств растительного происхождения с доказанными гемореологическими эффектами весьма ограничен, в то время как они являются наиболее перспективными в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся СПВК. Эти сведения многократно доказаны в различных экспериментальных работах [2-3]

В этой связи, очевидно, что потребность современной медицины в препаратах природного происхождения удовлетворяется не полностью, номенклатура и объем предложений на рынке фитопрепаратов не соответствуют потребности населения, рост которой отмечается в последние годы.

Сегодня известны следующие гемореологические лекарственные средства, полученные на основе растительного сырья: экстракт гинкго билоба (патент RU № 2367459, опубл. 20.09.2009 г.), жидкий экстракт левзеи (патент RU № 2138285, опубл. 27.09.1999 г.), сухая вытяжка из надземной части лихниса халцедонского (патент RU № 2138284, опубл. 27.09.1999 г.), сухой экстракт мааки амурской (патент RU № 2342944, опубл. 10.01.2009), жидкий экстракт клевера красного (патент RU № 2279287, опубл. 10.07.2006), сухой экстракт донника белого (патент RU № 2471495, опубл. 10.01.2013 г.).

Проведенные в НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга исследования гемореологических свойств экстрактов ряда растений Сибири показали, что экстракт манжетки обыкновенной оказывает выраженное положительное влияние на нормализацию гемореологических свойств крови при сердечно-сосудистой патологии у крыс [4]. Актуализирована разработка лекарственного фитосредства на основе экстракта манжетки, эффективного при СПВК. Исследование гемореологических эффектов донника белого также показало высокий потенциал его нативного экстракта для целей улучшения реологии крови (Патент RU № 2471495, опубл. 10.01.2013).

Для введения препарата внутрь, особенно при длительном курсе лечения, наиболее подходящими являются твердые формы. Таблетка является одним из самых удобных и технологичных видов выполнения твердых лекарственных форм препаратов, так как выпускается заводским путем, а значит, стабильна, длительное время сохраняет свойства препарата [1].

Технической задачей изобретения является создание лекарственной формы на основе объединенного экстрактивного комплекса, выделенного отдельно из сырья манжетки обыкновенной и донника белого, удовлетворяющей требованиям действующей Государственной фармакопеи. Таблетки на основе указанного растительного сырья должны обладать высокой прочностью, высокой стабильностью при хранении, при этом быстро распадаться в среде желудочно-кишечного тракта.

Полученный комплексный экстракт, как и большая часть субстанций растительного происхождения, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной твердой лекарственной формы, удовлетворяющей всем требованиям государственной фармакопеи, предложена технология получения таблеток посредством прессования предварительно полученных гранул на основе объединенного экстракта манжетки обыкновенной и донника белого.

Поставленная задача решена за счет разработки твердой лекарственной формы (таблеток) на основе объединенного (1:1) густого экстракта манжетки обыкновенной и донника белого с остаточной влажностью 25 %, включающей в качестве вспомогательных веществ глюкозу, лактозу, МКЦ, кальция стеарат и раствор метилцеллюлозы при соотношении компонентов, мас. % соответственно – 6; 40,0; 40,0; 13,6; 0,1; 0,3.

Авторам удалось получить фармакологически активную композицию в виде густой массы, затем после этапа влажного гранулирования спрессовать субстанцию в таблетки. Сохранение оптимального соотношения твердости и распадаемости таблеток при их изготовлении обеспечена за счет использования в качестве разбавителя смеси лактозы и глюкозы. Использование в качестве связующего вещества метилцеллюлозы в виде раствора в сочетании с предложенным разбавителем также позволило достигнуть поставленной цели.

Для получения гранул методом влажного гранулирования были разработаны 10 прописей, которые отличались соотношением вспомогательных веществ. Каждый вид гранул исследовали по параметрам качества в соответствии с требованиями действующей Государственной фармакопеи: фракционный состав, влажность, время распадаемость, прочность на истирание (Таблица 1).

По внешнему виду гранулы имели округлую форму и равномерный темно-золотистый цвет. Прописи, в состав которых входит в качестве наполнителя значительное количество микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), не достигают хорошего результата. Однако, в небольших количествах МКЦ улучшает свойства распадаемости таблеток. Прописи на основе лактозы и глюкозы демонстрируют хорошие и отличные результаты. Использование крахмальной слизи в качестве склеивающего вещества ухудшает гигроскопичность таблеток, что может сказаться при хранении таблеток, а также повышает риск микробной контаминации. Использование поливинилпирролидона (ПВП) значительно увеличивает время распадаемости и количество пылевидной фракции. Тальк, как скользящее вещество, увеличивает силу, которую необходимо прилагать для выталкивания таблеток из матрицы. Таким образом, наиболее высокие параметры качества проявила пропись № 7 (Таблица 2).

Гранулярную массу далее спрессовывали на ручном гидравлическом прессе в таблеточной матрице с помощью пуансона с диаметром 10 мм при давлении 90 МПа. Применение меньшего давления приводит к ухудшению качества таблеток. Применение большего давления не приводит к улучшению качества таблеток. Критериями оптимизации качества таблеток служили следующие показатели: прочность таблеток на разлом; прочность таблеток на истирание; распадаемость таблеток. Полученные данные свидетельствуют о хорошем качестве таблеток, если в качестве антифрикционного вещества применен стеарат кальция, а также об их соответствии требованиям нормативной документации. Таблетки по изобретению получаются без трещин и сколов, с ровными краями.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является достижение требуемого качества таблеток, в частности удовлетворительная прочность, устойчивость при хранении, требуемая скорость высвобождения в организме, независимо от активности желудочного и кишечного соков и перистальтики кишечника. В итоге разработана технология изготовления твердой лекарственной формы на основе объединенного (1:1) экстрактивного комплекса, выделенного из манжетки обыкновенной и донника белого, удовлетворяющей требованиям действующей Государственной фармакопеи. Изобретение позволяет удобно дозировать лекарственное средство при применении. Кроме того, разработанная технология таблеток на основе экстракта манжетки обыкновенной и донника белого обеспечивает равномерность распределения экстракта в таблетируемой массе, его стабильность и хорошее высвобождение действующего компонента в жидкой среде.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения являются разработанные гранулы и таблетки на основе экстракта манжетки обыкновенной (Патент RU № 2599020, опубл. 10.10.2016). В данном источнике для изготовления заявленных лекарственных форм предложен состав, включающий густой экстракт манжетки обыкновенной, глюкозу, лактозу, стеарат кальция и 5 % водный раствор метилцеллюлозы.

В настоящем же изобретении предлагается оригинальная пропись таблеток на комплексного объединенного (1:1) густого экстракта манжетки обыкновенной и донника белого с остаточной влажностью 25 %, содержащая в качестве вспомогательных веществ глюкозу, лактозу, МКЦ, стеарата кальция и 5 % водный раствор метилцеллюлозы в оптимальных соотношениях для обеспечения требований качества этой лекарственной формы.

Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови включает густой экстракт манжетки обыкновенной и густой экстракт донника белого в соотношении 1:1, а также лактозу, глюкозу, МКЦ, метилцеллюлозу и стеарат кальция в качестве вспомогательных веществ. Отличается тем, что предложена композиция экстрактов из манжетки и донника для получения таблеток, а также тем, что дополнительно в качестве вспомогательных веществ пропись содержит лактозу, глюкозу, МКЦ, метилцеллюлозу и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас. %:

густой экстракт манжетки обыкновенной 3;

густой экстракт донника белого 3;

глюкоза 40,0;

лактоза 40,0;

МКЦ 13,6;

стеарат кальция 0,1;

5% водный раствор метилцеллюлозы – остальное до 100.

Пример реализации. Экстракты получают из надземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.) методом многоступенчатого противоточного экстрагирования; из надземной части донника белого (Melilotus albus Medic.s.l.) методом многоступенчатого противоточного экстрагирования. В качестве экстрагента используют 40 % этанол для экстракции манжетки и 70 % этанол для экстракции донника. Жидкие экстракты упаривают посредством конвективной сушки в щадящем режиме до образования густой вязкой массы с остаточной влажностью 25 % и объединяют в соотношении 1:1.

Смесь просеянных порошков глюкозы, лактозы, МКЦ и навеску объединенного густого экстракта перемешивают с добавлением раствора метилцеллюлозы до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сито 2 мм, гранулят высушивают конвективной сушкой до остаточной влажности 1,5–2 %.

Гранулят опудривают стеаратом кальция, и смесь таблетируют при давлении 90 МПа. Полученные таблетки со средней массой 0,5 г полностью удовлетворяют требованиям, предъявляемым к твердым лекарственным формам. Стандартные методы фармакопейного исследования показали, что предлагаемое средство обеспечивает быстроту (не более 15 мин) и равномерность высвобождения экстракта.

Описанная выше технология изготовления таблеток на основе объединенного экстракта манжетки обыкновенной и донника белого обеспечивает продукт (таблетированное лекарственное средство), удовлетворяющий нормам и требованиям, предъявляемым государственной фармакопеей к таблеткам: таблетки не крошатся, имеют цельные ровные края, гладкую поверхность, высокую прочности. Разработанный состав таблеток обеспечивает отсутствие налипания таблеточной массы на оборудование, также при изготовлении готовых таблеток минимизируется потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов по отношению к расчетному.

Источники информации:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. – М.: Новая волна, 2007. – 1206 с.

2. Плотников М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. – Томск: Изд-во Томского университета, 2005. – 228 с.

3. Андреева В.Ю. Основные направления комплексного подхода в фитотерапии сердечно-сосудистых заболеваний / Андреева В. Ю., Калинкина Г. И., Марьин А. А. // Вестник Здоровье и образование в XXI веке. – 2008. – № 1. – С. 31–32.

4. Плотников М.Б. Гемореологические свойства экстрактов из некоторых растений, содержащих флавоноиды / М.Б. Плотников, А.А. Колтунов, О.И. Алиев [и др.] // Растительные ресурсы. – 1998. – Т. 34, № 1. – С. 87–91.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетированному лекарственному средству для лечения синдрома повышенной вязкости крови. Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови, включающее густой экстракт надземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 40% этанолом, и вспомогательные вещества: лактозу, глюкозу, 5% водный раствор метилцеллюлозы, стеарат кальция, при этом средство дополнительно содержит густой экстракт надземной части донника белого (Melilotus albus), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 70% этанолом, в количестве, равном содержанию экстракта манжетки обыкновенной, а также дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство эффективно для лечения синдрома повышенной вязкости крови, обладает высокой прочностью, стабильностью, быстро распадается в среде желудочно-кишечного тракта. 2 табл., 1 пр.

Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови, включающее густой экстракт надземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 40% этанолом, и вспомогательные вещества: лактозу, глюкозу, 5% водный раствор метилцеллюлозы, стеарат кальция, отличающееся тем, что средство дополнительно содержит густой экстракт надземной части донника белого (Melilotus albus), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 70% этанолом, в количестве, равном содержанию экстракта манжетки обыкновенной, а также дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) при следующем соотношении компонентов, мас.%:

густой экстракт надземной части манжетки обыкновенной 3 густой экстракт надземной части донника белого 3 глюкоза 40,0 лактоза 40,0 МКЦ 13,6 стеарат кальция 0,1 5% водный раствор метилцеллюлозы остальное до 100