ТАБЛЕТИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА МАНЖЕТКИ ОБЫКНОВЕННОЙ Российский патент 2016 года по МПК A61K36/73 A61K47/26 A61K47/38 A61K47/12 A61K9/20 A61P7/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической технологии, и касается создания препарата на основе экстракта манжетки обыкновенной, предназначенного для лечения комплекса гемореологических расстройств - синдрома повышенной вязкости крови.

В настоящее время наиболее часто возникновение внезапной смерти обусловлено различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Отягощающим фактором при сердечно-сосудистых заболеваниях является синдром повышенной вязкости крови (СПВК), который представляет собой комплекс изменений реологических параметров крови.

Классическая терапия СПВК имеет сравнительно небольшой арсенал лекарственных средств, которые либо избирательно действуют на определенное звено патогенеза, либо обладают серьезными побочными эффектами. Так, например, часто больным показаны синтетические препараты пентоксифиллин, клопидогрел, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота и ее препараты (кардиомагнил, магнекард, аспирин-кардио и т.д.) (Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.).

Лекарственные средства растительного происхождения оказывают на организм меньшую по сравнению с синтетическими препаратами токсичность и при длительном применении, как правило, лишены выраженных побочных эффектов. Перечень средств растительного происхождения с гемореологическим действием весьма ограничен, в то время как они являются наиболее перспективными в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся СПВК. Кроме того, имеются достоверные сведения о том, что флавоноиды и экстракты флавоноидсодержащих растений обладают выраженной гемореологической активностью в условиях моделированного СПВК (Плотников М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. - Томск: Издательство Томского университета, 2005. - 228 с.).

Потребность медицины в препаратах природного происхождения удовлетворяется не полностью, номенклатура и объем предложений на рынке фитопрепаратов не соответствуют потребности населения, рост которой отмечается в последние годы.

Например, сегодня известны следующие гемореологические лекарственные средства, полученные на основе растительного сырья: экстракт гинкго билоба (патент RU №2367459, опубл. 20.09.2009 г.), жидкий экстракт левзеи (патент RU №2138285, опубл. 27.09.1999 г.), сухая вытяжка из надземной части лихниса халцедонского (патент RU №2138284, опубл. 27.09.1999 г.), сухой экстракт мааки амурской (патент RU №2342944, опубл. 10.01.2009), жидкий экстракт клевера красного (патент RU №2279287, опубл. 10.07.2006), сухой экстракт донника белого (патент RU №2471495, опубл. 10.01.2013 г.).

Проведенные в лаборатории фармакологии кровообращения НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга исследования гемореологических свойств экстрактов ряда растений Сибири показали, что экстракт манжетки обыкновенной оказывает выраженное положительное влияние на нормализацию гемореологических свойств крови при сердечно-сосудистой патологии у крыс (Плотников М.Б. Гемореологические свойства экстрактов из некоторых растений, содержащих флавоноиды / М.Б. Плотников, А.А. Колтунов, О.И. Алиев [и др.] // Растительные ресурсы. - 1998. - Т. 34, №1. - С. 87-91). Актуализирована разработка лекарственного фитосредства на основе экстракта манжетки, эффективного при СПВК.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения являются разработанные гранулы и таблетки на основе экстракта манжетки обыкновенной (Щетинин П.П. Получение гранул и таблеток на основе экстракта манжетки обыкновенной как средства, ограничивающего формирование синдрома повышенной вязкости крови / П.П. Щетинин, В.Ю. Андреева, И.М. Смолякова // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2011. - Т. 13, №10. - С. 485-486).

Источник раскрывает состав, ограничивающий формирование синдрома повышенной вязкости крови и включающий густой экстракт манжетки обыкновенной, сахарозу, лактозу и 5% водный раствор метилцеллюлозы.

Недостатком является то, что известный состав плохо поддается таблетированию.

Для введения препарата внутрь, особенно при длительном курсе лечения, наиболее подходящими являются твердые формы. Таблетка является одним из самых удобных и технологичных видов выполнения твердых лекарственных форм препаратов, так как выпускается заводским путем, а значит, стабильна, длительное время сохраняет свойства препарата (Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.).

Технической задачей изобретения является создание лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса, выделенного из манжетки обыкновенной, удовлетворяющей требованиям действующей Государственной фармакопеи. Таблетки на основе экстракта манжетки обыкновенной должны обладать высокой прочностью, высокой стабильностью при хранении, при этом быстро распадаться в среде желудочно-кишечного тракта.

Экстракт манжетки обыкновенной, как и большая часть субстанций растительного происхождения, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной твердой лекарственной формы, удовлетворяющей всем требованиям государственной фармакопеи, предложена технология получения таблеток посредством прессования предварительно полученных гранул на основе экстракта манжетки обыкновенной.

Поставленная задача решена за счет разработки твердой лекарственной формы (таблеток) на основе экстракта манжетки обыкновенной с остаточной влажностью 25%, включающей в качестве вспомогательных веществ глюкозу, лактозу, кальция стеарат и раствор метилцеллюлозы при соотношении компонентов, мас. % соответственно - 6; 46,8; 46,8; 0,1; 0,3.

Авторам удалось получить действующее средство в виде густой массы, сохраняющей фармакологические свойства, и сохранить твердость таблетки при изготовлении за счет использования в качестве разбавителя смеси лактозы и глюкозы. Использование в качестве связующего вещества метилцеллюлозы в виде раствора в сочетании с предложенным разбавителем также позволило достигнуть поставленной цели.

Для получения гранул методом влажного гранулирования были разработаны 10 прописей, которые отличались соотношением вспомогательных веществ. Каждый вид гранул исследовали по параметрам качества в соответствии с требованиями действующей Государственной фармакопеи: фракционный состав, влажность, время распадаемости, прочность на истирание (Таблица 1).

По внешнему виду гранулы имели округлую форму и равномерный темно-золотистый цвет. Прописи, в состав которых входит в качестве наполнителя микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), не достигают хорошего результата. Прописи на основе лактозы и глюкозы демонстрируют хорошие и отличные результаты. Использование крахмальной слизи в качестве склеивающего вещества ухудшало гигроскопичность таблеток, что может сказаться при хранении таблеток, а также повышает риск микробной контаминации. Использование поливинилпирролидона (ПВП) значительно увеличивало время распадаемости и количество пылевидной фракции. Тальк, как скользящее вещество, увеличивал силу, прилагаемую на выталкивание таблеток. Таким образом, наиболее высокие параметры качества проявила пропись №5 (Таблица 2).

Гранулярную массу далее спрессовывали на ручном гидравлическом прессе в таблеточной матрице с помощью пуансона с диаметром 10 мм при давлении 90 МПа. Применение меньшего давления приводит к ухудшению качества таблеток. Применение большего давления не приводит к улучшению качества таблеток. Критериями оптимизации качества таблеток служили следующие показатели: прочность таблеток на разлом; прочность таблеток на истирание; распадаемость таблеток. Полученные данные свидетельствуют о хорошем качестве таблеток, если в качестве антифрикционного вещества применен стеарат кальция, а также об их соответствии требованиям нормативной документации. Таблетки по изобретению получаются без трещин и сколов, с ровными краями.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является достижение требуемого качества таблеток, в частности удовлетворительная прочность, устойчивость при хранении, требуемая скорость высвобождения в организме, независимо от активности желудочного и кишечного соков и перистальтики кишечника. В итоге разработана технология изготовления твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса, выделенного из манжетки обыкновенной, удовлетворяющей требованиям действующей Государственной фармакопеи. Изобретение позволяет удобно дозировать лекарственное средство при применении. Кроме того, разработанная технология таблеток на основе экстракта манжетки обыкновенной обеспечивает равномерность распределения экстракта в таблетируемой массе, его стабильность и хорошее высвобождение действующего компонента в жидкой среде.

В заявленном техническом решении предлагается оригинальная пропись таблеток на основе густого экстракта манжетки, обыкновенной, включающая густой экстракт манжетки обыкновенной, полученный упариванием спиртовой вытяжки до остаточной влажности 25%, содержащая в качестве вспомогательных лактозу и 5% водный раствор метилцеллюлозы. Дополнительно в качестве вспомогательных веществ средство содержит глюкозу и стеарат кальция, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

густой экстракт манжетки обыкновенной 6 глюкоза 46,8 лактоза 46,8 стеарат кальция 0,1 5% водный раствор метилцеллюлозы остальное до 100

Заявлено оптимальное соотношение компонентов для обеспечения требований качества лекарственной формы.

Пример реализации. Экстракт получали из наземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.) методом многоступенчатого противоточного экстрагирования. В качестве экстрагента использовали 40% этанол. Жидкий экстракт упаривали посредством конвективной сушки в щадящем режиме до образования густой вязкой массы с остаточной влажностью 25% (Смолякова И.М. Разработка технологии и методики стандартизации экстракта манжетки обыкновенной / И.М. Смолякова, В.Ю. Андреева, Г.И. Калинкина, П.П. Щетинин, С.Н. Авдеенко // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, №11. - С. 27-30).

Смесь просеянных порошков глюкозы, лактозы и навеску густого экстракта перемешивают с добавлением раствора метилцеллюлозы до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сито 2 мм, гранулят высушивают конвективной сушкой до остаточной влажности 1,5-2%.

Гранулят опудривают стеаратом кальция и смесь таблетируют при давлении 90 МПа. Полученные таблетки со средней массой 0,5 г полностью удовлетворяют требованиям, предъявляемым к твердым лекарственным формам. Стандартные методы фармакопейного исследования показали, что предлагаемое средство обеспечивает быстроту (не более 15 мин) и равномерность высвобождения экстракта.

Описанная выше технология изготовления таблеток на основе экстракта манжетки обыкновенной обеспечивает продукт (таблетированное лекарственное средство), удовлетворяющий нормам и требованиям, предъявляемым государственной фармакопеей к таблеткам: таблетки не крошатся, имеют цельные ровные края, гладкую поверхность, высокую прочности. Разработанный состав таблеток обеспечивает отсутствие налипания таблеточной массы на оборудование, также при изготовлении готовых таблеток минимизируется потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов по отношению к расчетному.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.

2. Плотников М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. - Томск: Изд-во Томского университета, 2005. - 228 с.

3. Плотников М.Б. Гемореологические свойства экстрактов из некоторых растений, содержащих флавоноиды / М.Б. Плотников, АА. Колтунов, О.И. Алиев [и др.] // Растительные ресурсы. - 1998. - Т. 34, №1. - С. 87-91.

4. Щетинин П.П. Получение гранул и таблеток на основе экстракта манжетки обыкновенной как средства, ограничивающего формирование синдрома повышенной вязкости крови / П.П. Щетинин, В.Ю. Андреева, И.М. Смолякова // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2011. - Т. 13, №10. - С. 485-486 (прототип).

5. Смолякова И.М. Разработка технологии и методики стандартизации экстракта манжетки обыкновенной / И.М. Смолякова, В.Ю. Андреева, Г.И. Калинкина, П.П. Щетинин, С.Н. Авдеенко // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, №11. - С. 27-30.

Изобретение относится к таблетированному лекарственному средству для лечения синдрома повышенной вязкости крови. Указанное средство включает 6 мас.% густого экстракта манжетки обыкновенной, полученного упариванием спиртовой вытяжки до остаточной влажности 25%, 46,8 мас.% глюкозы, 46,8 мас.% лактозы, 0,1 мас.% стеарата кальция и 5% водный раствор метилцеллюлозы - остальное. Изобретение обеспечивает получение таблеток, обладающих высокой прочностью, высокой стабильностью при хранении и удовлетворяющих требованиям действующей фармакопеи. 2 табл., 1 пр.

Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови, включающее густой экстракт манжетки обыкновенной, полученный упариванием спиртовой вытяжки до остаточной влажности 25%, а также лактозу и метилцеллюлозу в качестве вспомогательных веществ, отличающееся тем, что дополнительно в качестве вспомогательных веществ содержит глюкозу и стеарат кальция, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
густой экстракт манжетки обыкновенной 6 глюкоза 46,8 лактоза 46,8 стеарат кальция 0,1 5% водный раствор метилцеллюлозы остальное до 100