Способ оценки риска развития неблагоприятных исходов в течение первого года после проведения чрескожного коронарного вмешательства со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца Российский патент 2019 года по МПК G01N33/49 A61B10/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и может быть использовано для прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение первого года после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентированием.

По данным Министерства здравоохранения РФ заболеваемость болезнями системы кровообращения (БСК) в нашей стране имеет тенденцию к росту. Так, в 2014 г. заболеваемость БСК составляла 28,8, в 2015 г. - 31,2, а в 2016 году - 31,7 на тысячу населения. Среди БСК ИБС занимает второе место по распространенности после артериальной гипертензии, являясь одной из основных причин заболеваемости, смертности и инвалидности в нашей стране. Рост продолжительности жизни и глобальное постарение населения вносят вклад в увеличение числа пациентов со стабильной ИБС (см. Школьников В.М., Андреев Е.М., Макки М., Леон Д.А. Рост продолжительности жизни в России 2000-х годов // Демографическое обозрение. 2014. №2 (2). С 5-37).

Широкое внедрение методов малоинвазивной хирургической коррекции ИБС способствует улучшению прогноза и качества жизни у пациентов со стабильной ИБС, но не позволяет полностью избежать развития неблагоприятных исходов (см. Фозилов Х.Г., Алекян Б.Г. Осложнения чрескожных коронарных вмешательств - классификация, предикторы развития и виды осложнений. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2010. №11(5). С. 9-15). При разработке тактики ведения пациента после стентирования коронарных артерий актуальным вопросом является индивидуальная оценка риска развития неблагоприятных исходов после выписки из стационара, позволяющая оптимизировать проводимую терапию (см. Буховец И.Л., Ворожцова И.Н., Лавров А.Г. Прогноз хирургической и эндоваскулярной коррекции коронарного атеросклероза: монография. Томск, 2013).

В основе развития неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС, перенесших плановое стентирование коронарных артерий, чаще всего лежат прогрессирование атеросклеротического процесса, тромбоз и развитие рестеноза стента. Несмотря на многофакторную природу этих процессов, общим звеном в их развитии является активация воспалительного процесса (см. Самко А.Н., Меркулов Е.В., Власов В.М., Филатов Д.Н. Рестеноз: причины и механизмы развития при различных видах эндоваскулярного лечения // Атеросклероз и дислипидемии. 2014. №1. С 5-8). В связи с этим представляется целесообразным использовать для оценки риска развития неблагоприятных исходов данные, характеризующие активность системного воспаления.

На сегодняшний день известны некоторые прогностические модели, использующиеся для оценки риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС после стентирования коронарных артерий. Известен «Способ оценки прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам» (см. Патент РФ на изобретение №2664259, МПК: G01N 33/53, опубликовано 08.02.2018), заключающийся в определении ФНО-α и ММП-1 на первые и третьи сутки после операции, а также оценке анамнестических и ангиографических показателей. Однако этот метод может быть использован при стентировании по поводу острого инфаркта миокарда и не может быть использован у пациентов со стабильной ИБС.

Известен «Способ прогнозирования риска развития рестеноза коронарных артерий после их стентирования у пациентов с ишемической болезнью сердца» (см. Патент РФ на изобретение №2523391, МПК: G01N 33/68 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01), опубликовано 20.07.2014), заключающийся в оценке таких факторов риска как толщина эпикардиальной жировой ткани, уровней лептина, холестерина липопротеидов высокой плотности и ИЛ-6, однако он может быть использован для оценки риска развития лишь рестеноза коронарного стента и не позволяет оценить риск развития всех неблагоприятных исходов.

Известен «Способ оценки риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в течение одного года после вмешательства», (см. Патент РФ на изобретение №2444297, МПК: А61В 10/00 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01), опубликовано 10.03.2012), заключающийся в определении препроцедурного уровня ИЛ-6 и ФНО-α, а также показателей липидограммы, с учетом статуса курения и факта приема статинов. Недостатком данного метода является то, что каждый из предикторов неблагоприятного исхода анализируется отдельно, отсутствует общее математическое выражение, связывающее все компоненты, определяющие развитие неблагоприятного прогноза

Известен «Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа, перенесших стентирование коронарных артерий», (см. Патент РФ на изобретение №2582291, МПК: G01N 33/48 (2006.01), опубликовано 20.04.2016), заключающийся в определении уровня одного из маркеров активности системного воспаления - липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 непосредственно перед вмешательством. Метод является простым и эффективным, однако может быть использован только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Известен «Способ оценки риска неблагоприятных кардиальных событий после чрескожного коронарного вмешательства» (см. Патент РФ на изобретение №2618448, МПК G01N 33/48, опубликован 03.05.2017), заключающийся в установлении факта наличия или отсутствия сахарного диабета, определении агрегационной способности тромбоцитов, исходного уровня ингибитора активатора плазминогена-1 и степени активности фактора Виллебранда в плазме крови. Недостатком данного метода является необходимость использования специального оборудования для определения агрегационной способности тромбоцитов.

Таким образом, каждый из способов имеет свои недостатки, они либо не позволяют определять риск развития всех неблагоприятных исходов, либо требуют специального оборудования.

Задачей изобретения является разработка прогностической модели, включающей определение исходных уровней противоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-17 у пациентов со стабильной ИБС, которая позволяет провести оценку риска развития неблагоприятных событий в течение 1 года после проведения 4KB со стентированием.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении точности оценки риска неблагоприятного течения ИБС у пациентов, подвергшихся процедуре реваскуляризации в плановом порядке, что позволит определить оптимальную тактику лечения индивидуально для каждого пациента.

Технический результат достигается тем, что при госпитализации методом твердофазного иммуноферментного анализа проводят определение уровней ИЛ-6 и ИЛ-17 в сыворотке крови. Затем рассчитывают риск развития неблагоприятных исходов по формуле

где

К - коэффициент прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых событий,

е - основание натурального логарифма 2,72,

Z рассчитывается по формуле Z=(-5,1+(0,08) * х+(0,066) * у)

х - содержание ИЛ-17 в сыворотке крови в пг/мл,

у - содержание ИЛ-6 в сыворотке крови в пг/мл.

При К≥0,13 риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий расценивается как высокий, при К<0,13 - низкий.

На рисунке 1 изображена ROC-кривая чувствительности и специфичности двухкомпонентной модели прогнозирования сердечнососудистого риска.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом.

При госпитализации утром в промежуток между 7.00 и 9.00 утра при соблюдении стандартной методики венепункции производили забор крови из кубитальной вены. После образования сгустка при центрифуговании в течение 15 минут при скорости 3500 оборотов в минуту проводили отделение сыворотки крови. Затем методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли уровни ИЛ-6 и ИЛ-17 (использовались наборы реактивов ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург).

По истечению 12 месяцев наблюдения методом телефонного опроса, а также анализа электронных историй болезни регистрировали факт развития неблагоприятных исходов (повторные госпитализации, связанные с прогрессированием симптомов стенокардии напряжения и хронической сердечной недостаточности, проведение коронарного стентирования, рестеноз стента, развитие нарушений ритма и острого нарушения мозгового кровообращения).

На базе Центра кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и кардиореабилитации РКБ ЮОМФ ФМБА России проводилось наблюдение 45 пациентов, которым было проведено стентирование коронарных артерий в плановом порядке. У 19 пациентов в течение 1 года наблюдения были зарегистрированы неблагоприятные исходы. При оценке уровня цитокинов в зависимости от исходов было установлено, что у пациентов с развитием неблагоприятных исходов в течение 1 года были повышены исходные уровни ИЛ-17 и ИЛ-6 (см. табл. 1).

Степень влияния уровней исследуемых цитокинов сыворотки крови на развитие неблагоприятных исходов оценивалась путем проведения однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) (см. табл. 2).

Примечание: F-критерий Фишера считается значимым при р≤0,05

В связи с этим было решено построить модель прогнозирования риска неблагоприятного исхода у пациентов со стабильной ИБС в течение 1 года после стентирования коронарных артерий на основании определения исходных уровней ИЛ-17 и ИЛ-6.

Прогностическая модель, позволяющая оценивать риск развития неблагоприятных исходов в течение 12 месяцев после планового хирургического лечения ИБС, была получена методом логистической регрессии. Для расчета коэффициента, определяющего риск развития неблагоприятных исходов, определяют коэффициент Z по формуле Z=(-5,1+(0,08) * х+(0,066) * у), подставляя в формулу значения факторов, входящих в модель (х - содержание ИЛ-17 в сыворотке крови в пг/мл, у - содержание ИЛ-6 в сыворотке крови в пг/мл). Затем полученное значение Z необходимо подставить в формулу где e - основание натурального логарифма е=2,72.

После расчета К оценивают риск развития неблагоприятных исходов в течение 1 года. При К≥0,13 риск развития неблагоприятных сердечнососудистых событий расценивается как высокий, при К<0,13 - низкий.

Статистическую значимость разработанной модели оценивали по критерию Пирсона χ2 и его доверительной вероятности р (χ2=6,47 при р=0,0393).

На базе электронных таблиц Microsoft Office Excel 2010 была разработана программа, позволяющая автоматически рассчитывать коэффициент прогнозирования К.

Определение критического значения коэффициента К проводили с использованием ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic).

При этом оценка чувствительности, специфичности и эффективности модели осуществлялась на основании составленной матрицы решения (табл. 3) и соответствующих формул при различных значениях К.

Для определения диагностической чувствительности прогностической модели (Se) использовалась формула Se=a/(a+b)*100%. Специфичность (Sp) определяли по формуле Sp=d/(d+c)*100%.

При пороге отсечения К, равном 0,13, диагностическая чувствительность модели составила 77,8%, диагностическая специфичность - 75,5% (рис. 1). Если К≥0,13, то риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий высокий, если К<0,13 - риск считается низким. Площадь под ROC-кривой составила 0,757±0,09 (z=2,86 при р=0,0043).

На основании изложенных характеристик модели можно рекомендовать ее для использования с целью прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода в течение 1 года у пациентов со стабильной ИБС, подвергшихся процедуре стентирования коронарных артерий.

Ниже представлены примеры расчета риска развития неблагоприятного исхода у пациентов со стабильной ИБС в течение 1 года после стентирования коронарных артерий.

Пример 1

Пациент М., 53 года. Был госпитализирован в Центр кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и кардиореабилитации РКБ ЮОМЦ ФМБА России в плановом порядке с жалобами на пекущие боли в области сердца, сопровождающиеся одышкой, возникающие при подъеме на 2 этаж или при ускоренной ходьбе, купирующиеся в течение 2-3 минут приемом нитратов или прекращением нагрузки. Объективно: АД 190/105 мм рт.ст. на обеих руках, пульс на лучевой артерии нормальный, ритмичный, 96 уд./мин.. ЭКГ: Ритм синусовый, ЧСС 75 уд. в мин., ЭОС горизонтальная. Неполная блокада правой ножки п. Гиса. ЭхоКГ: Уплотнение стенки аорты, створок аортального и митрального клапанов. Гипертрофия левого желудочка. Начальные признаки диастолической дисфункции правого и левого желудочков. Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов 1 степени. Фракция выброса левого желудочка 62%. По результатам коронароангиографии выявлен стеноз правой межжелудочковой коронарной артерии 80%, проведена имплантация стента в зону стеноза.

Уровень ИЛ-17 при госпитализации составил 33,95 пг/мл, ИЛ-6 - 18,07 пг/мл. Рассчитанное значение К с использованием двухкомпонентной модели прогнозирования сердечно-сосудистого риска составило 0,21, риск развития неблагоприятных исходов был расценен как высокий. Через 4 месяца пациент был повторно госпитализирован с симптомами прогрессирования стенокардии напряжения, проведено повторное стентирование.

Пример 2

Пациент Ч., 49 лет. Госпитализирован в Центр кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и кардиореабилитации РКБ ЮОМЦ ФМБА России в плановом порядке с жалобами на боли в области сердца давящего характера, сопровождающиеся чувством нехватки воздуха и общей слабостью, возникающие при подъеме на 2 этаж или при ускоренной ходьбе, купирующиеся в течение 2-3 минут прекращением нагрузки. Появление вышеуказанных жалоб отмечает в течение 3 месяцев. Ранее не обследовался, не лечился. Объективно: АД 120/80 мм рт.ст. на обеих руках. Пульс на лучевой артерии ритмичный, 66 ударов в минуту. На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 60 в мин., ЭОС нормальная. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. На ЭхоКГ: уплотнение стенки аорты. Недостаточность аортального, митрального клапанов 0-1 степени. Зон гипо- и акинеза не выявлено. Фракция выброса левого желудочка 62%. Установлен диагноз: ИБС, стенокардия напряжения, ФК 2. ХСН I стадия, ФК 2. При выполнении диагностической коронароангиографии выявлена субокклюзия (99%) ПМЖА в проксимальном сегменте в зоне отхождения ДВ-2 с переходом на ее устьевой сегмент со стенозом 80%. Проведено стентирование проксимального сегмента ПМЖА стентом с лекарственным покрытием в зоне субокклюзии. Назначена двойная антиагрегантная терапия, статины, бета-блокаторы.

При выполнении дополнительного лабораторного обследования уровень ИЛ-17 составил 25,39 пг/мл, ИЛ-6 - 12,1 пг/мл. Рассчитанное значение К с использованием двухкомпонентной модели прогнозирования сердечно-сосудистого риска составило 0,08, в связи с чем риск развития неблагоприятных исходов был оценен как низкий. В течение всего времени наблюдения состояние пациента оценивалось как стабильное, неблагоприятных клинических исходов зарегистрировано не было.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что методом логистической регрессии разработана прогностическая модель, включающая определение исходных уровней противоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-17 у пациентов со стабильной ИБС, которая позволяет провести оценку риска развития неблагоприятных событий в течение 1 года после проведения ЧКВ со стентированием.

Техническая эффективность настоящего изобретения заключается в повышении точности оценки риска неблагоприятного течения ИБС, что позволит определить оптимальную тактику лечения индивидуально для каждого пациента.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в течение 1 года после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием. Сущность способа: определяют исходные уровни интерлейкина-17 (ИЛ-17) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа, затем рассчитывают риск развития неблагоприятных исходов по формуле где е - основание натурального логарифма, е=2,72, Z рассчитывается по формуле Z=(-5,1+(0,08) * х+(0,066) * у), х - содержание ИЛ-17 в сыворотке крови в пг/мл, у - содержание ИЛ-6 в сыворотке крови в пг/мл, и при значении К≥0,13 риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий расценивается как высокий, при К<0,13 - низкий. Применение способа позволяет повысить точность оценки риска развития неблагоприятных исходов в течение 1 года после проведения чрескожного коронарного вмешательства со стентированием у пациентов со стабильной ИБС, что в свою очередь позволит оптимизировать тактику лечения у этих пациентов. 1 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ оценки риска развития неблагоприятных исходов в течение первого года после проведения чрескожного коронарного вмешательства со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, заключающийся в том, что при госпитализации определяют уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-17, строят модель прогноза, основанную на использовании метода логистической регрессии, и рассчитывают риск развития неблагоприятного исхода в течение 1 года по формуле , где е - основание натурального логарифма, е=2,72, Z рассчитывают по формуле Z=(-5,1+(0,08)*х+(0,066)*у), х - содержание ИЛ-17 в сыворотке крови в пг/мл, у - содержание ИЛ-6 в сыворотке крови в пг/мл, и при значении К≥0,13 риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий расценивают как высокий, при К<0,13 - низкий.