Способ прогнозирования вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию миокарда Российский патент 2025 года по МПК G01N33/68 G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и предназначено для прогнозирования вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию посредством стентирования коронарных артерий (КА).

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на протяжении последних десятилетий являются основной проблемой мирового здравоохранения и главной причиной летальности во всем мире.

Стентирование КА является сегодня наиболее частым вмешательством, проводимым с целью лечения ИБС. Восстановление проходимости КА с использованием чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) может уменьшить выраженность стенокардии, способствует увеличению сократительной функции миокарда и улучшает прогноз.

С учетом того, что в России выполняется более 700 тыс. ЧКВ ежегодно [1], поиск новых информативных методов раннего выявления риска осложнений приобретает важное медико-социальное значение.

В последние годы активно ведется разработка прогностической оценки различных маркеров, которые могли бы служить ранними индикаторами поражения коронарного русла и патологии в стенте [2]. Поиск и изучение предикторов неблагоприятного исхода у пациентов с ИБС, подвергшихся стентированию КА может улучшить продолжительность и качество жизни, а также снизить экономические затраты на лечение данной категории больных.

Доступным способом диагностики являются лабораторные методы исследования, которые относятся к широкой подкатегории количественных и воспроизводимых характеристик биологических признаков. Большое количество биомаркеров в разное время были предложены в качестве потенциальных критериев риска развития сердечно-сосудистых событий при стабильной ИБС, однако в настоящее время нет каких-либо твердых рекомендаций по этому вопросу [3].

Проблема ожирения остается актуальной на протяжении уже многих лет. Это обусловлено высокой распространенностью данного состояния и его связью с такими социально значимыми заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистая патология, которые приводят к ранней инвалидизации и смертности пациентов. Особенно неблагоприятно висцеральное (абдоминальное) ожирение, так как именно оно ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного и жирового обменов, а также кардиоваскулярных осложнений.

В настоящее время показано, что влияние висцеральной жировой ткани на развитие многих метаболических нарушений может осуществляться посредством секреции различных медиаторов, которые оказывают свое влияние аутокринным, паракринным и эндокринным способами на довольно широкий диапазон биологических процессов. Клеточный компонент белой жировой ткани (в основном адипоциты и макрофаги) высвобождают медиаторы, называемые адипоцитокинами, или адипокинами. Адипокины принимают участие в регуляции многих процессов в организме: регулируют пищевое поведение и процессы воспаления, принимают участие в метаболизме глюкозы и липидов, термогенезе, выполняют нейроэндокринную функцию, определяют чувствительность тканей к инсулину и, могут оказывать непосредственное влияние на работу сердечно-сосудистой системы. В связи с этим, в последние годы особое внимание стало уделяться изучению адипокинов в качестве новых биомаркеров развития и прогрессирования ССЗ, в том числе ИБС.

Известен способ определения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных абдоминальным ожирением со стабильным течением ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-III функционального класса (ФК), перенесших реваскуляризацию миокарда, согласно которому определяют индекс массы тела (ИМТ), концентрациию лептина в сыворотке крови, высокомолекулярный адипонектин, интерлейкин-6, инсулин, холестерин липопротеинов низкой плотности и вычисляют прогностический индекс риска сердечно-сосудистых осложнений по математической формуле [4]. Недостатком данного способа является его трудоемкость, т.к. необходимо определение большого количества показателей, а также низкая чувствительность - 75% и специфичность - 83%.

Известен способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов после проведения ЧКВ и стентирования КА у пациентов со стабильной ИБС, заключающегося в определении содержания сывороточного тестостерона, лептина, резистина [5]. Недостатком данного способа является его трудоемкость, т.к. необходимо определение большого количества показателей, что вносит ограничения по внедрению данного способа в реальную клиническую практику.

Известен способ прогнозирования неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ИБС и ожирением, заключающегося в определении индекса триглицериды/глюкоза и индекса формы тела, после чего осуществляют расчет числовых значений по предложенной формуле. По данным анализа следует, что площадь под ROC-кривой составляет 0,639, что говорит об удовлетворительном качестве модели, при чувствительности 86,1% и специфичности 39,4% [6].

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа предлагаемого способа прогнозирования неблагоприятных кардиоваскулярных событий после плановой коронарной реваскуляризации миокарда у больных ИБС и абдоминальным ожирением не обнаружено.

Задачей, на решение которой направлено заявленное изобретение, выражается в определении вероятности риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию миокарда.

Технический результат изобретения заключается в создание доступного, эффективного и патогенетически обоснованного способа прогнозирования вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию миокарда, включающего определение содержания сывороточного оментина-1, позволяющего персонифицировать подход к ведению больного.

Для решения поставленной задачи проведен пошаговый дискриминантный анализ более 40 различных качественных и количественных клинико-лабораторных показателей у 74 пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением, что позволило выделить предиктор, наиболее точно отражающий вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий.

Для анализа, построения многомерной модели и ранжирования факторов были оценены следующие показатели:

1) Клинико-демографические: пол, возраст, рост, вес, ИМТ;

2) Факторы риска: табакокурение;

3) Сопутствующие заболевания: наличие ХСН, артериальной гипертензии, СД2, язвенной болезни желудка, острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда в анамнезе, хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, анемии, онкологического заболевания, хронической болезни почек;

4) Прием лекарственных препаратов на постоянной основе: ингибиторы АПФ, сартаны, диуретики, антагонисты кальция, бета-блокаторы, гипогликемические средства, статины, антикоагулянты, антиагреганты;

5) Лабораторные данные крови: количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, международное нормализованное отношение, концентрация общего белка, билирубина, мочевины, креатинина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, глюкозы, С-реактивного белка, фибриногена крови, оментина-1.

Технический результат достигается тем, что у больного с ИБС и абдоминальным ожирением непосредственно перед стентированием КА определяют концентрацию одного из адипокинов - оментина-1 посредством иммунно-ферментного анализа. При выявлении уровня оментина-1 более 12 нг/мл прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Новым в предлагаемом способе является то, что для прогнозирования риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у больных ИБС и абдоминальным ожирением, перенесших плановую реваскуляризацию миокарда непосредственно перед стентированием в сыворотке крови определяют содержание адипокина оментина-1.

Предлагаемый способ дает возможность прогнозировать исход у пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением, после плановой коронарной реваскуляризации миокарда, что повышает точность диагностики, и влияет на тактику лечения. Значимость для врача практического здравоохранения заключается в том, что способ дает возможность получить индивидуальный профиль риска конкретного пациента, а это в свою очередь позволит клиницистам заблаговременно определить пациентов с высоким риском развития осложнений, требующих повышенного внимания и проведения более активных диагностических и лечебных мероприятий. Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Изобретение является эффективным инструментом оценки вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением. Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры. На фиг. 1 изображена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), по оси ординат - чувствительности (%). По данным анализа следует, что площадь под ROC-кривой составляет 0,903, что говорит о высоком качестве модели, при чувствительности 85% и специфичности 95% (р < 0,0001).

Способ осуществляют следующим способом: используемым материалом является сыворотка крови. Сбор и хранение образцов: забор крови проводят натощак из локтевой вены методом венопункции в специальную стерильную вакуумную систему с активатором свертывания. Полученные образцы крови инкубируют при комнатной температуре 30 минут, после чего в течение 10 минут центрифугируют при скорости 3000 об/мин при комнатной температуре. Полученную сыворотку разаликвотируют в одноразовые пластиковые пробирки и подвергают заморозке и хранению в температурных условиях при - 20°C или ниже.

Протокол анализа:

До начала иммуноанализа выполняют подготовку реагентов: приготовление разведений стандарта, контролей качества, подготовку промывочного буфера, разведение концентрата антител, конъюгированных с биотином, разведение конъюгата стрептавидин-HRP, размораживают аликвоты исследуемой сыворотки и при необходимости готовят ее разведения.

1. Вносят приготовленные стандарты, растворенный положительный и отрицательный контроли, растворенный биотинилированный пептид и приготовленные образцы в лунки в количестве, согласно инструкции к каждому набору.

2. Закрывают микропланшет пленкой и инкубируют на микропланшетном шейкере со скоростью 750 rpm при комнатной температуре (20-23°C), количество времени, согласно инструкции к каждому набору.

3. Промывают все лунки 4 раза по 350 мкл разведенным промывочным буфером, удаляя остатки буфера из всех лунок, перевернув планшет и постучав несколько раз по впитывающему полотенцу.

4. Вносят разведенный стрептавидин-HRP в количестве, согласно инструкции к каждому набору, в каждую лунку.

5. Закрывают микропланшет пленкой и инкубируют при комнатной температуре (20-23°C).

6. Промывают все лунки 4 раза по 350 мкл разведенным промывочным буфером, удаляя остатки буфера из всех лунок, перевернув планшет и постучав несколько раз по впитывающему полотенцу.

7. Вносят в каждую лунку раствор субстрата TMB, инкубируют микропланшет 15-30 минут при комнатной температуре (20-23°C) в темноте.

9. Вносят стоп-реагент во все лунки для остановки реакции.

10. Помещают микропланшет в ИФА ридер и измеряют абсорбцию при 450 нм, следуя инструкциям производителя оборудования, рассчитывают результаты.

Для достижения поставленной цели проведен анализ пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию.

В исследование включено 74 пациента с ИБС и абдоминальным ожирением в среднем возрасте 61 [55;65] год, госпитализированных в стационар с целью выполнения плановой эндоваскулярной коронарной реваскуляризации миокарда посредством стентирования КА.

Непосредственно перед стентированием КА в сыворотке крови с помощью иммуноферментного метода определяют содержание оментина-1 в сыворотке крови.

Критерии включения: подтвержденный диагноз ИБС, наличие абдоминального ожирения, наличие показаний для планового ЧКВ.

Критерии исключения: больные с неконтролируемой артериальной гипертензией, перенесшие в течение 6 месяцев острые коронарные или цереброваскулярные события, а также с онкологическими, гематологическими и иммунными заболеваниями.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обезличенную обработку данных. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом.

Период наблюдения составил 12 месяцев после реваскуляризации. В течение этого периода собиралась информация о течении заболевания и исходах вмешательства. Через 12 месяцев выполнено расширенное клинико-инструментальное исследование для оценки конечных точек.

Конечные точки регистрировались при наступлении одного из следующих событий: смерть от всех причин, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, повторная внеплановая реваскуляризация, появление/прогрессирование стенокардии, прогрессирование ХСН, возникновение ишемии по данным неинвазивных тестов, тромбоз/рестеноз стента по данным коронарографии.

У пациентов исследуемой группы проводился анализ факторов, влияющих на развитие неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение 12 месяцев после перенесенной реваскуляризации миокарда.

Пример 1. Пациентка В., 69 лет поступила в клинику НИИ кардиологии 27.09.2021 г. с жалобами на давящие боли за грудиной при ходьбе на 200 м, при подъеме на два лестничных пролета, купирующиеся нитроглицерином, сопровождались одышкой смешанного характера. Гипертоническая болезнь в течение 20 лет. ИМТ 32,4 кг/м².

По данным коронарографии выявлен атеросклероз с поражением передней нисходящей артерии (ПНА) - 50%, ветви тупого края (ВТК) - 75%.

Осуществлена реваскуляризация миокарда: cтентирование стеноза ВТК 75% стентом с лекарственным покрытием.

Клинический диагноз: ИБС: Стенокардия напряжения ФК III. Атеросклероз коронарных артерий (ПНА 50%, 1ВТК 75%). Стентирование стеноза ВТК стентом с лекарственным покрытием. Фон: Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая артериальная гипертензия, ожирение 1 степени, риск 4. Целевое АД менее 120/80 мм рт. ст. Н 1, ФК II (NYHA).

Назначено лечение: клопидогрел 75 мг/сутки, аспирин 75 мг/сутки после еды, бисопролол 5 мг утром, рамиприл 5 мг/сутки, розувастатин 20 мг на ночь.

Уровень оментина-1 составлял 18 нг/мл.

Таким образом, значение оментина-1 более 12 нг/мл позволяет предсказать развитие неблагоприятного исхода. И действительно, через 10 месяцев на фоне рекомендованного лечения возобновились приступы стенокардии, при обследовании (проведена диагностическая коронарография): прогрессирование стеноза ПНА до 75%. Ранее установленный стент проходимы. Выполнено стентирование ПНА стентом Cypher без остаточного стеноза. Показатели гемодинамики: АД 130/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 60/мин. ФК ХСН остался на прежнем уровне - II по NYHA.

Пример 2. Пациент С., 66 лет поступил в НИИ кардиологии 01.11.2021 года с жалобами на давящие боли в области сердца при ходьбе на 300 м, купирующиеся нитроглицерином (до 1-2 табл./сут.), на повышение АД до 180/100 мм рт. ст. ИМТ - 35,3 кг/м².

По данным коронарографии выявлен атеросклероз с поражением ПНА: стеноз 75%. В ПНА имплантирован стент с лекарственным покрытием.

Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. Атеросклероз коронарных артерий (ПНА стеноз 75%). Стентирование ПНА стентом Xience PR. Н I, ФК II (NYHA). Фон: Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая артериальная гипертензия. Атеросклероз сонных (в бифуркации бляшки, слева 30%, справа 35%), бедренных артерий (справа 35-40%, слева 20-25%). Ожирение II степени. Риск 4. Целевое АД менее 120/80 мм рт. ст. Сопутствующий: Хронический атрофический гастрит, ремиссия. Хронический аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз.

Назначено лечение: бисопролол 5 мг/сутки, кандесартан 16 мг 1 раз в день, аспирин 75 мг в обед, торасемид 5 мг утром, аторвастатин 40 мг вечером, клопидогрел 75 мг/сутки.

Уровень оментина-1 составлял 8 нг/мл.

Таким образом, уровень оментина-1 менее 12 нг/мл, что позволяет предсказать благоприятное течение. И действительно, через 12 месяцев на фоне рекомендованного лечения при контрольном обследовании (проведена диагностическая коронарография) не выявлено прогрессирования атеросклероза, признаков рестенозирования стента. Показатели гемодинамики: АД 120/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 79/мин. ФК ХСН остался на прежнем уровне - II по NYHA.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 63 больных, и позволяет с высокой точностью определять вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение 12 месяцев после коронарной реваскуляризации, что способствует выделению приоритетной когорты больных с повышенным риском для последующего более интенсивного диспансерного наблюдения и организации максимально персонифицированных мероприятий, направленных на профилактику развития у них неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Литература.

1. Semenov VYu, Samorodskaya IV. Dynamics of the number of myocardial revascularization operations in some countries in comparison with the Russian Federation in 2000-2018. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2021;10(4):68-78. (In Russ.) Семёнов В.Ю., Самородская И.В. Динамика числа реваскуляризаций миокарда в России и мире в 2000-2018 годах. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(4):68-78. https://doi.org/10.17802/2306-1278-2021-10-4-68-78

2. Teplyakov AT, Kuznetsova AV, Protopopova NV, et al. Prognostic value of lipoprotein associated phospholipase A2 in stratification of cardiovascular risk after coronary stenting in patients with type 2 diabetes: what threshold of decision rule to choose? Bulletin of Siberian medicine. 2015;14(2):47-54. (In Russ.) Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Протопопова Н.В., и др. Прогностическое значение липопротеин ассоциированной фосфолипазы А2 в стратификации сердечно - сосудистого риска после коронарного стентирования у пациентов с СД 2 типа: какой порог решающего правила выбрать? Бюллетень сибирской медицины. 2015;14(2):47-54. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2015-2-47-54

3. Svarovskaya AV, Astanin PA, Teplyakov AT, et al. Prognostic role of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with coronary artery disease and abdominal obesity. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(4):5416. (In Russ.) Сваровская А.В., Астанин П.А., Тепляков А.Т., и др. Прогностическая роль липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов у больных ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением. Российский кардиологический журнал. 2023;28(4):5416. https://doi.org/ 10.15829/1560-4071-2023-5416

4. Патент № 2798728 С1 от 23.06.2023. Полякова Е.А., Ситникова М.Ю, Галагудза М.М., Шляхто Е.В. Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных абдоминальным ожирением со стабильным течением ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью II-III ф.кл., перенесших реваскуляризацию миокарда.

5. Патент № 2799146 С1. Лобэ А.О., Иванченко Д.Н., Дорофеева Н.П., Шлык С.В., Демидова А.А., Сизякина Л.П. Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца.

6. Патент №2785311 Гарганеева А.А., Сваровская А.В. Способ прогнозирования неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и ожирением. Заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии». Заявл. 19.05.2022, опубл. 06.12.2022 бюллетень №34.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию миокарда посредством стентирования. У больных проводят забор крови, определяют концентрацию оментина-1. При значении более 12 нг/мл прогнозируют высокую вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев после коронарной реваскуляризации. Способ обеспечивает возможность доступного, эффективного и патогенетически обоснованного прогнозирования вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию миокарда, за счет определения содержания сывороточного оментина-1, позволяющего персонифицировать подход к ведению больного. 1 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования вероятности развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением, перенесших плановую коронарную реваскуляризацию миокарда посредством стентирования, характеризующийся тем, что у больных проводят забор крови, определяют концентрацию оментина-1, и при значении более 12 нг/мл прогнозируют высокую вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев после коронарной реваскуляризации.