Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца Российский патент 2023 года по МПК G01N33/74 G01N33/68 G01N33/573 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в кардиологии и кардиохирургии в качестве инструмента для прогнозирования неблагоприятных кардиоваскулярных исходов после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов с стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС).

По данным доклада Всемирной организации здравоохранения World Health Statistics 2018: Monitoring health for the SDGs, ежегодная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 34% от всех причин смертей. Среди всех случаев ССЗ, приводящих к инвалидизации и смертности, лидирующие позиции на протяжении последней декады принадлежит ИБС, при этом отмечается неуклонный рост числа больных с стабильной формой ИБС, уступающей первенство лишь артериальной гипертензии (см. World Health Organization. World Health Statistics 2018: Monitoring health for the SDGs. World Health Organization, 2018). Наиболее оптимальным и широко применяемым методом лечения стабильной ИБС является реваскуляризация миокарда методом чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) со стентированием. Имплантация коронарного стента методом ЧКВ имеет ряд преимуществ: малая инвазивность и травматичность, хорошая переносимость, быстрая активизация больного с полным восстановлением двигательной активности в кратчайшие сроки, улучшение показателей качества жизни.

Прогрессивное использование данного метода лечения как начальной стратеги терапии позволили повлиять не только на симптомы, но и улучшить прогноз, что было продемонстрировано в одном из первых исследований COURAGE на 2287 больных с гемодинамически значимыми стенозами, которым, наряду с оптимальной медикаментозной терапией, проводилось стентирование коронарных артерий (см. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al., for the COURAGE Trial Research Group. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2007; 356:1503-16). В течение 5-ти летнего периода наблюдения пациенты, получавшие консервативное лечение, имели большую частоту развития сердечнососудистых событий, что свидетельствовало о явном преимуществе использования коронарных стентов.

Более того, при проведении сцинтиграфии миокарда у почти половины оперированных пациентов выявлено значимое уменьшение площади ишемизированного участка, а при опросе больных отмечалось увеличение доли пациентов без ангинальных приступов. Несомненные преимущества коронарного стентирования у 1220 пациентов с стабильной стенокардией напряжения также были продемонстрированы в исследовании FAME 2 (см. Fractional Flow Reserve versus Angiography tor Multivessel Evaluation), в котором выявлено значимое уменьшение частоты развития нефатальных ИМ, сокращения необходимости экстренной реваскуляризации и случаев летального исхода (см. Xaplanteris Р, Fournier S, Pijls NHJ, et al; FAME 2 Investigators. Five-year outcomes with PCI guided by fractional flow reserve. N Engl J Med. 2018;379(3):250-259).

Аналогичные данные опубликованы по результатам открытого исследования ISCHEMIA, в котором приняли участие более 5000 пациентов с документированной ишемией миокарда, разделенных на группы хирургического и консервативного лечения ИБС. По завершению 5 летнего периода наблюдения в группе медикаментозного лечения была зарегистрирована более высокая частота кардиоваскулярных событий (см. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, et al., for the ISCHEMIA Research Group. Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2020; 382:1395-407). Однако, даже при успешном выполнении стентирования с использованием передовых технологий и современных стентов с лекарственным покрытием остается доля нежелательных явлений реваскуляризации, что требует дополнительной стратификации и выявления факторов риска развития негативных исходов.

Именно к такому выводу пришли ученые при анализе промежуточных результатов ISCHEMIA спустя 6 месяцев после выписки из стационара. Обращал внимание тот факт, что пациенты, которым проводили хирургическую коррекцию ИБС, имели более высокую частоту развития сердечно-сосудистых событий, что свидетельствует о том, что остается доля нежелательных явлений реваскуляризации, в основе которых лежит прогрессирование иммуновоспалительных реакции, лежащих в основе атеросклеротического процесса, приводящих к рестенозу и тромбозу коронарного стента с частотой 6-32%. Поэтому пристального внимания требует выявление маркеров, обладающих провоспалительной активностью, их участие в системных иммуновоспалительных реакциях, оценка риска развития негативных исходов с целью персонифицированного подхода в лечении пациентов, являющегося актуальной задачей кардиологии.

В настоящее время известны прогностические модели для оценки риска развития неблагоприятных исходов после стентирования коронарных артерий. Известен «Способ прогнозирования однолетнего риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после стентирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца с метаболическим синдромом без инсулинорезистентности» (см. Патент РФ на изобретение №2663496 С1, опубл. 06.08.2018), заключающийся определении гомоцистеина в крови, количество пораженных артерий по данным коронарной ангиографии, факта курения перед выполнением стентирования коронарных артерий. Однако данный метод ограничен использованием только у пациентов с метаболическим синдромом.

Известен «Способ прогнозирования кардиоваскулярных осложнений в течение 12 месяцев после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца» (см. Патент РФ на изобретение № 2749485 С1, опубл. 11.06.2021), заключающийся в лабораторном определении уровня сывороточного эндотелина - 1 и антропометрии с вычислением отношения окружности талии к обхвату бедер перед ЧКВ. Данный способ является простым, однако в заявленном методе проводится однократное предоперационное определение эндотелина-1, не учитывается его послеоперационное количественное содержание в крови и не является специфическим маркером послеоперационных осложнений.

Известен «Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда» (см Патент РФ на изобретение №2642930 С1, опубл. 29.01.2018), заключающийся в определении вероятности развития летального исходов от сердечнососудистых причин, острого коронарного синдрома (ОКС) или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с ИБС в отдаленном послеоперационном периоде, подвергшихся плановой процедуры 4KB. Для этого анализировали данные наследственного анамнеза, приверженность к назначенной в послеоперационном периоде терапии, постпрандиальной гликемии, параметров для оценки риска развития контраст-индуцированной нефропатии по шкале R. Mehran. Недостатком данной прогностической модели является анализ только летальных случаев и отсутствие промежуточных точек в виде нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, а также отсутствие индивидуальной коррекции тактики ведения пациентов до наступления жизнеугрожающих состояний, позволяющего повлиять на прогноз. Также в указанном способе не учитывается комбинация анализируемых факторов.

Известен «Способ прогнозирования развития рестеноза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после коронарного стентирования» (см. Патент РФ №2649131, опубл. 22.06.2020), заключающийся в иммуноферментном анализе уровня ST2. Однако данный способ не позволяет оценить риск развития всех неблагоприятных клинических исходов интервенционного лечения.

Таким образом, указанные способы имеют недостатки в виде ограниченного применения лишь в определенной группе больных, недостаточной специфичности определяемых маркеров или оценке лишь фатальных неблагоприятных исходов коронарного стентирования

Задачей настоящего изобретения является повышение точности способа прогнозирования риска развития неблагоприятного клинического исхода у пациентов с ИБС после планового интервенционного лечения, выявлении дополнительных прогностических маркеров, доступных для широкого использования, позволяющих персонифицировать подход в введении больного.

Технический результат изобретения заключается в создании доступного, эффективного и достоверного способа прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ИБС, включающей определение сывороточного содержания тестостерона, лептина, резистина.

Технический результат достигается тем, что у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца перед плановой имплантацией стента проводят определение содержания резистина, лептина, адипонектина методом иммуноферментного анализа «сэндвич типа» и тестостерона с помощью иммуноферментного анализа с использованием стероид ИФА - тест систем, затем рассчитывают риск развития неблагоприятных исходов по формуле:

где

К - прогностический коэффициент неблагоприятных сердечно-сосудистых событий,

z - коэффициент линейной регрессии, рассчитываемый по формуле:

z = (-0,025*Х1+0,12*Х2+0,03*Х3-2,66), где

X₁ - уровень сывороточного тестостерона в нмоль/мл,

Х₂ - уровень сывороточного резистина в нг/мл,

Х₃ - уровень сывороточного лептина в нг/мл,

и при К больше или равно 0,32 прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием, при К меньше 0,32 - прогнозируют низкий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием.

На фиг. 1. Представлена ROC-кривая, отражающая соотношение диагностической чувствительности и специфичности математической модели прогнозирования сердечно-сосудистого риска.

Способ осуществляется следующим образом:

У больных со стабильной ИБС при госпитализации в стационар перед проведением чрескожных коронарных вмешательств со стентированием из кубитальной вены производят забор венозной крови. Далее методом иммуноферментного анализа с использованием специфичных реактивов проводят количественное определение резистина, лептина и тестотерона и по формуле где рассчитывают прогностический коэффициент К.

Если К больше или равно 0,32, то риск развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события в течение года после имплантации стента оценивают как высокий, если К меньше 0,32 - низкий.

При проведении анализа медицинской и патентной литературы подобного способа прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов с стабильной ишемической болезнью сердца не обнаружено. Нигде в проанализированной литературе для прогнозирования отдаленных исходов после плановой эндоваскулярной реваскуляризации не использовались предлагаемое сочетание адипокинов и тестостерона.

Новизна способа заключается в том, что на предоперационном этапе возможно оценить риск развития неблагоприятного клинического исхода у пациентов с стабильной ишемической болезнью сердца в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием

При разработке заявляемого способа прогнозирования были осуществлены следующие этапы.

На базе Центра кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и кардиореабилитации РКБ ЮОМЦ ФМБА России проводилось наблюдение 22 пациентов, которым было проведено стентирование коронарных артерий в плановом порядке.

Перед проведением интервенционного лечения проводился забор крови с 7-9 часов утром, натощак методом венепункции в пробирку с активатором свертывания. Кровь инкубировалась на центрифуге с скоростью 3000 оборотов в минуту в течение 12 минут до образования сгустка. Далее методом иммуноферментного анализа в образовавшейся сыворотке определяли содержание резистина с помощью набора реактивов BioVendor Human Resistin ELISA, лептина с использованием набора реактивов БиоХимМак и тестостерона с использованием стероид ИФА - тест систем ЗАО «Алкор Био». Постановку реакции выполняли в соответствии с инструкцией производителя с обязательным контролем сывороток с образцами, входящими в состав тест-системы.

После выписки из стационара всем пациентам была рекомендована многокомпонентная терапия в течение всего периода наблюдения.

Через 12 месяцев методом устного и письменного опроса посредством электронных мессенджеров и писем, отправляемых почтой России, анализа электронной медицинской карты больного, а также посредством телефонного звонка родственнику больного (в случае смерти пациента) проводили оценку клинических исходов. Исход оценивался как неблагоприятный в случае прогрессирования частоты и интенсивности ангинальных симптомов, необходимость повторной госпитализации, рестеноза/тромбоза стента по данным коронароангиографии, необходимости повторной реваскуляризации, летального исхода.

В зависимости от клинического исхода пациенты были разделены на 2 группы: первую группу составили пациенты с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами (n=10), вторую (n=12) - с благоприятным сердечно-сосудистым исходом.

В первой группе после проведения стентирования коронарных артерий у 2 пациентов регистрировалось учащение интенсивности и частоты приступов стенокардии, требующей усиления консервативной терапии, у 4 пациентов - более тяжелое течение ИБС, требующей повторной госпитализация в кардиологическое отделение, у 3 пациентов выявлен рестеноз ранее имплантированного стента по данным коронароангиографического исследования с последующим рестентированием в условиях кардиохирургического стационара, у 1 пациента - была зарегистрирована смерть по причине фатального инфаркта миокарда.

Во второй группе негативных сердечно-сосудистых событий зарегистрировано не было.

С учетом ранга больных (пациенты 1 группы были ранжированы в матричной таблице как «1» - событие есть, а 2 группы - «0» - события нет) полученные значения резистина, лептина и тестостерона обрабатывались методом статистического анализа с помощью программы SPSS Statistics 22.0 (IBM, США). Было установлено, что у пациентов с неблагоприятным клиническим исходом были повышены уровни лептина и резистина и снижено содержание тестостерона в сыворотке крови (см. табл. 1).

Влияние исследуемых гормонально-метаболических показателей крови на клинический исход в течение 1 года после ЧКВ со стентированием у пациентов с ИБС оценивалось методом дисперсионного анализа ANOVA (см. табл. 2)

В связи с выявленными различиями по содержанию резистина, лептина, тестостерона в зависимости от исхода на следующем этапе логистической регрессии было решено построить математическую модель прогноза, позволяющую оценить риск развития неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода у пациентов с ИБС после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием.

Для расчета прогностического коэффициента неблагоприятных сердечно-сосудистых событий К, определяют коэффициент линейной регрессии Z, рассчитываемый по формуле:

подставляя в формулу значения показателей, входящих в модель, где -0,025; 0,12; 0,03 - коэффициенты, полученные методом логистической регрессии; - 2,66 - постоянная величина, полученная методом логистической регрессии, x₁ - уровень сывороточного тестостерона в нмоль/мл; x₂ - уровень сывороточного резистина в нг/мл, х₃ - уровень сывороточного лептина в нг/мл.

Полученный результат необходимо подставить в формулу

После расчета К результат сравнивают с критическим значением К, полученным на заключительном этапе ROC анализа с последующей оценкой риска развития сердечно-сосудистых событий в течение 1 года после ЧКВ со стентированием. Расчетное пороговое значение К составило 0,32.

При значении К больше или равно 0,32, риск развития сердечно-сосудистых событий оценивают как высокий, при К меньше 0,32 - низкий. Пороговое значение К определяли методом ROC-анализа путем учета ошибки второго рода (случаев с ложноотрицательными и ложноположительными результатами) с диагностической чувствительностью метода 90% и специфичностью 91,67%, представленной ROC-кривой (см. фиг. 1). Оценку статистической значимости разработанной модели проводили по критерию χ² Пирсона и его доверительной вероятности (χ²=7,96, при р=0,047). Значение площади под ROC - кривой составило 0,850±0,007, что указывало на «хорошую» способность модели определить риск развития неблагоприятного события. Z-критерий 3,25 при р=0,001 свидетельствовали о статистической значимости данного параметра.

Приводим примеры применения способа.

Пример 1

Пациент Ж., 51 лет. Был госпитализирован в Центр кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и кардиореабилитации РКБЮОМЦ ФМБА России в плановом порядке с жалобами на боли в левой половине грудной клетки, иррадиирущие в левую лопатку, возникающие при ходьбе более 100 метров, купирующиеся приемом нитратов короткого действия, сопровождающиеся одышкой.

Объективно: АД 160/95 мм рт.ст., пульс на лучевой артерии удовлетворительный, ритмичный, 79 уд./мин. ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 88 уд. в мин, ЭОС горизонтальная. ЭхоКГ: Уплотнение стенки аорты. Начальные признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Недостаточность митрального клапана 1 степени. Фракция выброса левого желудочка 55%.

По результатам коронароангиографии выявлен стеноз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии 80%, огибающей ветви левой коронарной артерии 50%. Выполнена имплантация сиролимус содержащего стента в зону гемодинамически значимого стеноза.

Уровень резистина при госпитализации составил 46,44 нг/мл, лептина - 43,67 нг/мл, тестостерона - 15,66 нмоль/мл. Расчетное значение К согласно модели прогнозирования сердечно-сосудистого риска составило 0,98, риск развития неблагоприятных исходов был оценен как высокий.

Пациент выписан с рекомендациями о приеме двойной антиагрегантной терапии, антиангинальной и гипотензивной терапии. Через 5 месяцев пациент обратился с жалобами на усиление частоты и интенсивности приступов стенокардии, снижение толерантности к физической нагрузке и был госпитализирован в кардиологическое отделение РКБ.

Пример 2

Пациент С., 45 лет. Был госпитализирован в Центр кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и кардиореабилитации РКБЮОМЦ ФМБА России в плановом порядке с жалобами на загрудинные боли, иррадиирущие в левое плечо, нижнюю челюсть, возникающие при интенсивной ходьбе более 100-200 метров, купирующиеся в покое или приемом сублингальных форм нитратов. Объективно: АД 170/100 мм рт.ст., пульс на лучевой артерии удовлетворительный, ритмичный, 80 уд./мин. ЭКГ: Ритм синусовый, ЧСС 90 уд. в мин, ЭОС горизонтальная. ЭхоКГ: Уплотнение стенок аортального клапана, начальные признаки диастолической дисфункции левого желудочка 1 типа, недостаточность митрального и трикуспидального клапанов 0-1 степени. Фракция выброса левого желудочка 60%.

По результатам коронароангиографии выявлен стеноз правой коронарной артерии в проксимальном сегменте 85%. Выполнена имплантация сиролимус содержащего стента.

Уровень резистина при госпитализации составил 12,55 нг/мл, лептина - 11,17 нг/мл, тестостерона - 28,55 нмоль/мл. Рассчитанное значение К с использованием трехкомпонентной модели прогнозирования сердечно-сосудистого риска составило 0,18, риск развития неблагоприятных исходов был расценен как низкий.

В течение 1 года после выполнения ЧКВ со стентированием состояние пациента на протяжении года было оценено как стабильное, удовлетворительное, неблагоприятных исходов зарегистрировано не было.

Технико-экономическая эффективность заявленного способа заключается в том, что представленная прогностическая модель, включающая определение содержания гормонально-метаболических показателей - лептина, резистина, тестостерона позволяет прогнозировать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца.

Заявляемый способ позволяет использовать в качестве лабораторного маркера развития рестеноза провоспалительные гормонально-метаболические показатели крови для более эффективного контроля за пациентами после проведения интервенционных вмешательств, что позволит определить наиболее уязвимых пациентов, в отношении которых оправдана тактика интенсификации терапевтических вмешательств индивидуально для каждого больного.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и кардиохирургии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца перед плановой имплантацией стента проводят определение содержания резистина, лептина и тестостерона методом иммуноферментного анализа. Затем рассчитывают риск развития неблагоприятных исходов по формуле: где К - прогностический коэффициент неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, z - коэффициент линейной регрессии, рассчитываемый по формуле: z=(-0,025*Х1+0,12*Х2+0,03*Х3-2,66), где -0,025, 0,12, 0,03 - коэффициенты; -2,66 - постоянная величина, полученная методом логистической регрессии, X₁ - уровень сывороточного тестостерона в нмоль/мл, Х₂ - уровень сывороточного резистина в нг/мл, Х₃ - уровень сывороточного лептина в нг/мл. При К больше или равно 0,32 прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием. При К меньше 0,32 прогнозируют низкий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием. Способ обеспечивает возможность прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ИБС за счет определения сывороточного содержания тестостерона, лептина, резистина. 1 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года после проведения чрескожных коронарных вмешательств со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, заключающийся в том, что у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца перед плановой имплантацией стента проводят определение содержания резистина, лептина и тестостерона методом иммуноферментного анализа, затем рассчитывают риск развития неблагоприятных исходов по формуле:

где

К - прогностический коэффициент неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, z - коэффициент линейной регрессии, рассчитываемый по формуле: z=(-0,025*Х1+0,12*Х2+0,03*Х3-2,66), где -0,025, 0,12, 0,03 - коэффициенты; -2,66 - постоянная величина, полученная методом логистической регрессии, X₁ - уровень сывороточного тестостерона в нмоль/мл, Х₂ - уровень сывороточного резистина в нг/мл, Х₃ - уровень сывороточного лептина в нг/мл, и при К больше или равно 0,32 прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием, при К меньше 0,32 - прогнозируют низкий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием.