СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОРАЛЬНОГО МУКОЗИТА У ДЕТЕЙ, РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2019 года по МПК A61N5/67 A61N2/08 

Изобретение относится к медицине, в частности, к онкологии, и может быть использовано при лечении инфекционных заболеваний ротовой полости в стоматологии.

Оральные мукозиты у детей представляют серьезную проблему для онкологов, стоматологов, химиотерапевтов и специалистов, занимающихся лучевой терапией. Актуальность проблемы заключается в том, что оральные мукозиты (ОМ), развивающиеся на фоне нейтропении, существенно удорожают лечение онкологических больных. Для поиска и разработки эффективных методов его лечения и профилактики, была создана интернациональная исследовательская группа по мукозитам: The Mucositis Study Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/1SOO) (Борис С.П., Попруженко T.B., Красько О.В., Мостовников А.В., Карась О.В. Фотобиомодуляция тканей полости рта в профилактике и лечении мукозита, вызванного полихимиотерапией у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2015. -т. 15, №3. - с. 29-33). Известно большое число способов лечения орального мукозита, развивающегося на фоне нейтропении, обусловленной проведением противоопухолевой химиолучевой терапии, в том числе с использованием лазерной терапии. Применяемая во всем мире лазерная терапия для профилактики и лечения ОМ заключается в локальном воздействии лазерным излучением на пораженные участки слизистых оболочек полости рта (Low-level laser in prevention and treatment of oral mucositis in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia // Photomed Laser Surg. 2013 Dec; 31 (12): 613-8. doi: 10.1089/pho.2012.3327. Epub 2013 Nov 21).

Так, в НПЦ специализированной помощи детям, в отделении детской онкологии, средний срок полного излечения орального мукозита лазерной терапией (n-12) составил 5,5 койко-дня, что является достаточно эффективным (Гусев Л.И., Притыко Д.А., Нестерова Ю.А., Тимохин Е.В. К вопросу об оценке эффективности лазерной терапии у детей со злокачественными новообразованиями // QUANTUM SATIS, №1. - 2017, с. 26-28).

Наиболее близким к патентуемому является способ, описанный в заявке WO 9529645 (A1), METHODS FOR INHIBITING OR REDUCING MUCOSITIS ASSOCIATED WITH BONE MARROW TRANSPLANT OR PHERIPHERAL STEM CELL INFUSION THERAPIES; HORUS LTD, HAMDI MOHAMED, 09.11.1995 - прототип. Профилактика или лечение мукозита у пациентов, обусловленного химиотерапией фосфамидом осуществляется путем введения энергии лазера пострадавшей ткани, причем луч лазерного луча характеризуется длиной волны от 630 до 950 нм примерно от 10 до 60 милливатт и применяется к ткани с плотностью энергии от 0,5 до 2,0 Дж/кв.см. Периодические процедуры до, во время и/или после кондиционирования с такими агентами, как циклофосфамид и TBI, приводят к снижению тяжести симптомов, наблюдаемых при мукозите.

Однако используемая методика низкоинтенсивной инфракрасной лазерной терапии при облучении слизистых оболочек полости рта неудобна и нетехнологична, особенно для детей, поскольку требует введения световода в защечное пространство. Кроме того, при выраженной лейкопении эта методика малоэффективна.

Настоящее изобретение направлено на решение проблемы комфортного и в то же время эффективного лечения и профилактики ОМ у детей посредством лазерной терапии с одновременным воздействием световым излучением и магнитным полем.

Патентуемый способ профилактики и лечения у детей мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением и/или химиотерапией включает низкоинтенсивную инфракрасную лазерную терапию.

Отличие состоит в том, что одновременно с лазерной терапией проводят сочетанное воздействие пульсирующим красным светом, импульсным инфракрасным излучением и постоянным магнитным полем, причем пульсирующим красным светом воздействуют в диапазоне длин волн 0,60-0,67 мкм с частотой пульсаций 1,5-2,5 Гц при средней мощности 7 мВт, импульсным инфракрасным излучением - в диапазоне 0,86-0,96 мкм с частотой повторения импульсов 50 Гц при средней мощности от 30 до 90 мВт, постоянным магнитным полем - с индукцией в диапазоне 25-45 мТл, а инфракрасную лазерную терапию проводят в диапазоне длин волн 0,80-0,91 мкм с частотой повторения импульсов 50 Гц при импульсной мощности лазерного излучения не менее 4 Вт.

Указанные виды воздействия осуществляют путем наложения излучателя по меньшей мере одного аппарата РИКТА-ЭСМИЛ 1А на кожу над крупными сосудами с обеспечением площади светового пятна не менее 4 кв.см.

Способ может характеризоваться тем, что излучатель аппарата накладывают на кожу над сосудами, включающими, но не исчерпывающимися перечнем: зоны сонных артерий и вен, кубитальные, подключичные или подколенные, а также тем, что с профилактической целью указанное сочетанное воздействие проводят до проведения облучения и/или химиотерапии.

Технический результат - повышение эффективности профилактики и сокращение сроков лечения ОМ путем повышения фагоцитарной активности лейкоцитов. В частности способ может быть эффективен при выраженной лейкопении.

В основе патентуемого изобретения лежат предпосылки и рекомендации, полученные в результате собственных исследований клиническим путем. Обострение и усугубление ОМ происходит при колонизации микроорганизмами поврежденной слизистых оболочек полости рта на фоне нейтропении. Соответственно, деконтаминация микробной флоры является важным элементом лечения мукозитов полости рта. Преимущество лазерной терапии ОМ заключается в том, что лазерное излучение с одинаковым успехом воздействует на любую флору, вызвавшую данную патологию. Бактериостатическое и бактерицидное действие лазерного излучения на микрофлору было зафиксировано по результатам электронно-микроскопического исследования (Дмитриев Г.А., Мандель А.Ш., Данилова Т.Н. Электронно-микроскопическая оценка биомеханизма воздействия лазерного излучения на микрофлору при ксеротическом облитерирующем боланопостите // Вестник дерматологии.- 1986. - №1. - С. 31-34).

При воздействии лазерного излучения на кровь, нейтрофилы и макрофаги (мононуклеарные фагоциты) активно «захватывают и переваривают» бактерии и грибковую инфекцию. При этом их «аппетит» возрастает в 5-10 раз. Исходя из того факта, что повышение фагоцитарной активности лейкоцитов при лазерном облучении крови может препятствовать бурному развитию патогенной микрофлоры, даже при развитии лейкопении, проводилось чрескожное (надвенное) лазерное облучение крови (ЧЛОК) детям за 1-2 дня до начала химиотерапии. Облучение проводилось отечественными импульсными лазерными аппаратами 1-го класса РИКТА-ЭСМИЛ 1 А.

Воздействие лазерным излучением (ЛИ) на кровь осуществлялось путем наложения излучателя на кожу над крупными сосудами. Это могут быть зоны сонных артерий и вен, кубитальных, подключичных или подколенных. Частота лазерного излучения (ЛИ) 50 Гц, длительность сеанса для детей старшего возраста составляла 15 мин (облучение крови осуществлялось двумя терминалами-излучателями одновременно, т.е. общее время воздействия составляет 30 минут). Доза лазерного излучения за 1 минуту составляла 0,006 Дж/см². Суммарная доза за сеанс составляет 0,18 Дж, при площади светового пятна в 4 см², суммарная доза за сеанс составляет 0,045 Дж/ см². Взрослым детям проводилось 3 таких сеанса. Детям младшего возраста 2 сеанса, причем общее время длительности процедуры сокращалось до 20 минут. Процедуры проводились в палатах больных. СанПиН от 18.05.2010 г., допускает применение лазерных аппаратов 1-го класса в палатах больных (пункт 10.10.6.).

Применялся магнито-инфракрасно-лазерный терапевтический аппарат РИКТА-ЭСМИЛ 1А. Характеристики полей, генерируемых применяемым аппаратом:

- импульсное инфракрасное лазерное излучение. Длина волны - 0,80-91 мкм. Частота повторения импульсов лазерного излучения и излучения инфракрасного диапазона - 50 Гц. Импульсная мощность лазерного излучения не менее 4 Вт;

- пульсирующий красный свет видимого диапазона - 0,60-67 мкм. Частота повторения импульсов - 2 Гц. Средняя мощность видимого излучения - 7 мВт;

- импульсное излучение инфракрасного диапазона. Длина волны - 0,86-0,96 мкм. Средняя мощность инфракрасного излучения - 60±30 мВт;

- постоянное магнитное поле (ПМП). Магнитная индукция - 35±10 мТл. Указанные поля позволяют реализовать эффективное чрескожное (надвенное)

синергетическое воздействие на кровь для повышения фагоцитарной активности лейкоцитов, обеспечить удобство введения излучения, не требующее защечного помещения световода и его точного позиционирования на область ОМ.

Способ позволяет использовать для одного пациента одновременно два и более аппаратов РИКТА-ЭСМИЛ 1А, соответственно время сеанса может быть уменьшено. При одновременном воздействии двумя излучателями длительность сеанса воздействия для детей от 2 до 7 лет составляет Т=10 мин, а при проведении сеанса гемотерапии одним излучателем Т=20 мин. Для детей старшего возраста от 8 до 18 лет, при одновременном воздействии двумя излучателями длительность сеанса составляет Т=15 мин, а при проведении сеанса одним излучателем Т=30 мин. Детям младшего возраста проводят 2-3 сеанса, а детям старшего возраста 3-4 сеанса. Сеансы проводятся один раз в день, независимо от возраста детей. Противопоказания: тромбоцитопения ниже 60000.

Клинический пример 1. Ребенок П., 14 лет, поступил в отделение детской онкологии с диагнозом: остеогенная саркома. В плане предоперационной подготовки ребенок получал высокодозный метотрексат в дозе 12000 мг/м², что составило 15000 мг. Учитывая, что при первом введении метотрексата у ребенка развился оральный мукозит 2 степени, до начала введения очередной дозы метотрексата ребенку было проведено 3 сеанса гемотерапии - магнито-инфракрасно-лазерного облучения крови аппаратом РИКТА-ЭСМИЛ 1А. Излучатель устанавливался на зону каротидных синусов, сеанс проводился по 15 мин с правой и левой стороны, один раз в день. Гемотерапия проводилась с целью стимуляции фагоцитарной активности лейкоцитов. Для контроля, в качестве объекта фагоцитоза использовались микрочастицы латекса. Фагоцитоз с латексом основан на поглощении частиц латекса нейтрофилами (адгезия, захват и полное поглощение). Из таблицы 1 видно, что проведенная гемотерапия позволила увеличить % активных фагоцитов, который сохранился вплоть до 10 дня. Оральный мукозит у ребенка не развился.

Фагоцитарное число - это среднее количество поглощенных частиц на один фагоцит.Общее число поглощенных микробов делят на количество клеток, участвующих в фагоцитозе и получают фагоцитарное число (ФЧ).

Фагоцитарный индекс (фагоцитарный показатель) - это % активных фагоцитов (т.е. содержащих фагоцитированный материал);

Клинический пример 2. Ребенок Ш., 13,5 лет, находился на лечении в отделении детской онкологии по поводу хондросаркомы левой плечевой кости с метастазами в легких, подключичных и задних грудных лимфоузлах слева. Учитывая распространенность процесса ребенку проводилась специальная противоопухолевая терапия по протоколу лечения хондробластом: Метотрексат 12 г/м² 1, 8 дни в/в кап за 4 часа, РД=15 г, СД=30 г; Цисплатин 50 мг/м² 15, 16 дни в/в кап за 24 часа, РД=65 мг, СД=130 мг; Доксорубицин 45 мг/м² 17, 18 дни в/в кап за 24 часа, РД=58 мг, СД=116 мг. Первый курс ребенок перенес тяжело. На фоне лечения у ребенка развилась гепатотоксичность 4 степени, оральный мукозит 2 степени. При настоящем поступлении (26.Х.2017), учитывая плохую переносимость XT, до ее начала ребенку было проведено 3 сеанса гемотерапии - магнито-инфракрасно-лазерного облучения крови аппаратом РИКТА-ЭСМИЛ 1А, с целью стимуляции фагоцитоза. Излучатель устанавливался на зону каротидных синусов, сеанс проводился по 15 мин с правой и левой стороны, один раз в день. Из таблицы 2 видно, что после гемотерапии существенно увеличился фагоцитарный индекс и фагоцитарное число. Ребенок лучше перенес курс химиотерапии: снизилась гепатотоксичность, проявлений орального мукозита за время лечения и после него у ребенка не наблюдалось.

Клинический пример 3. Девочка С, 3 года, находилась на лечении в отделении детской онкологии с 7.XI.2017. Клинический диагноз: пилоцитарная астроцитома хиазмально-селлярной области. Состояние после комбинированного лечения: хирургическое лечение и программная цикловая ПХТ. Продолженный рост опухоли. Состояние после противорецидивной ПХТ, клиническая группа 2. Настоящее поступление 21 после 49-й недели противорецидивной программной ПХТ. Отмечено, что при проведении последнего курса химиотерапии лечение осложнилось развитием орального мукозита 2 степени, было решено провести с профилактической целью 2 сеанса гемотерапии - магнито-инфракрасно-лазерного облучения крови аппаратом РИКТА-ЭСМИЛ 1А. Излучатель устанавливался на зону подколенных ямок, сеанс проводился по 10 мин с правой и левой стороны, один раз в день. С учетом возраста суммарное время сеанса было сокращено до 20 минут.

Из таблицы 3, видно существенное повышение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Проведенный курс химиотерапии прошел без каких-либо осложнений.

Патентуемый способ позволяет проводить химиотерапию без вынужденного сокращения рекомендуемых дозировок препаратов и вынужденных перерывов в лечении основного заболевания, что нередко приводит к сокращению выживаемости. Внедрение данной методики в практическое здравоохранение (онкологию, стоматологию и др.) позволит повысить эффективность проводимой химиотерапии, существенно снизить затраты на лечение пациентов со злокачественными новообразованиями и ускорить их возвращение в социальную среду.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики и лечения у детей мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного химиотерапией. Одновременно с лазерной терапией проводят сочетанное воздействие пульсирующим красным светом, импульсным инфракрасным излучением и постоянным магнитным полем. При этом указанные виды воздействия осуществляют путем наложения излучателя по меньшей мере одного аппарата РИКТА-ЭСМИЛ 1А при импульсной мощности лазерного излучения не менее 4 Вт в режиме с частотой повторения импульсов 50 Гц на кожу над крупными сосудами с обеспечением площади светового пятна не менее 4 см². Длительность сеанса воздействия для детей от 2 до 7 лет составляет 10 мин при одновременном воздействии двумя излучателями, а при проведении сеанса одним излучателем - 20 мин. Длительность сеанса воздействия для детей от 8 до 18 лет при одновременном воздействии двумя излучателями составляет 15 мин, а при проведении сеанса одним излучателем - 30 мин. Детям от 2 до 7 лет проводят 2-3 сеанса, а детям от 8 до 18 лет - 3-4 сеанса. Сеансы проводятся один раз в день независимо от возраста детей. Способ обеспечивает повышение эффективности профилактики и сокращение сроков лечения мукозита за счет сочетанного воздействия лазерного излучения, пульсирующего красного света, импульсного инфракрасного излучения и постоянного магнитного поля. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Способ профилактики и лечения у детей мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного химиотерапией, включающий низкоинтенсивную инфракрасную лазерную терапию, отличающийся тем, что одновременно с лазерной терапией проводят сочетанное воздействие пульсирующим красным светом, импульсным инфракрасным излучением и постоянным магнитным полем, причем указанные виды воздействия осуществляют путем наложения излучателя по меньшей мере одного аппарата РИКТА-ЭСМИЛ 1А при импульсной мощности лазерного излучения не менее 4 Вт в режиме с частотой повторения импульсов 50 Гц, на кожу над крупными сосудами с обеспечением площади светового пятна не менее 4 см², при этом длительность сеанса воздействия для детей от 2 до 7 лет составляет 10 мин при одновременном воздействии двумя излучателями, а при проведении сеанса одним излучателем - 20 мин, для детей от 8 до 18 лет, при одновременном воздействии двумя излучателями длительность сеанса составляет 15 мин, а при проведении сеанса одним излучателем - 30 мин, детям от 2 до 7 лет проводят 2-3 сеанса, а детям от 8 до 18 лет - 3-4 сеанса, сеансы проводятся один раз в день, независимо от возраста детей.

2. Способ по п. I, отличающийся тем, что излучатель аппарата накладывают на кожу над сосудами в зоне сонных, подключичных, подколенных артерий и вен или кубитальной вены.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что с профилактической целью указанное сочетанное воздействие проводят до проведения химиотерапии.