Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени Российский патент 2019 года по МПК A61K38/22 A61P9/10 

Заявляемый способ относится к медицине, а именно к терапевтическому лечению ишемической болезни нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени.

Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей занимает важное место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости. Распространенность этой патологии среди населения старше 50 лет составляет 5-8%, а при наличии таких факторов риска как гиперлипидэмия, курение, артериальная гипертензия или сахарный диабет достигает 30%. Атеросклерозом артерий нижних конечностей страдает около 5% лиц пожилого возраста в Российской Федерации, т.е. около 2 млн. человек [См. Гавриленко А.В., Скрылев С.И., Кузубова Е.А. Современные возможности и перспективы хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - Т. 8, №4. - С. 80-86.]. У 50% больных заболевание может протекать бессимптомно, 40% страдают от перемежающейся хромоты, а у 5-10% развивается критическая ишемия. Таким образом, количество пациентов, нуждающихся в постоянном специализированном лечении и наблюдении, по РФ составляет не менее 1 млн. человек. Прогрессирование хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) приводит к ампутации с той же частотой, что 30 лет назад.

Известны способы консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей согласно «Национальным рекомендациям по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей» [См. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей [Текст] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013. - Т. 19, №2 (Прил.). - С. 1-67.]. При стандартном консервативном лечении предусмотрено следующее: прием статинов под контролем уровня холестерина крови и ЛПНП (липопротеидов низкой плотности); дезагрегантная терапия; дозированная нагрузочная ходьба; исключение факторов риска прогрессирования атеросклероза (т.е. необходимо бросить курить, корректировать артериальную гипертензию и сахарный диабет при их наличии). Курсовые приемы препаратов пентоксифилин, сулодексид.

К недостаткам этого способа относится его невысокая эффективность, что заключается в незначительном изменении основного проявления заболевания - перемежающейся хромоты. Увеличение данного показателя фиксируется на значении 50-70 метров (В. Girolami, 1999; J. Regensteiner, 2002; А.В. Покровский, 2013).

Известными методами лечения данной категории больных является открытая сосудистая реконструкция и эндоваскулярное вмешательство - операции, направленные на восстановление магистрального артериального кровотока в пораженной конечности [Сосудистая хирургия. Национальное руководство. Москва, Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2014, с. 139-140].

Недостатками этих методов является то, что у целого ряда больных выполнение реконструктивных вмешательств на артериях либо невозможно технически (например, при дистальных формах поражения артерий), либо сопряжено со слишком высоким операционным риском из-за наличия выраженной сопутствующей патологии. Адекватная хирургическая реваскуляризация артериального русла нижних конечностей оказывается возможной у 37-58% пациентов [С.В. Лебедев, А.В. Карасев, В.В. Кунгурцев и др. // Вестник РАМН. - 2013. - №3. - С. 1-44]. Кроме того, хирургическое лечение не останавливает прогрессирование заболевания, и через 1-2 года после эндоваскулярного вмешательства, через 4-5 лет после открытой операции, вновь происходит облитерация артериального русла и тромбоз зоны реконструкции, что сопровождается высоким риском формирования гангрены и ампутации [И.И. Затевахин, В.Н. Шиповский, В.Н. Золкин и др.// Ангиология и сосудистая хирургия.- 2011. - Т. 17, №3. - С. 59-62].

Известен выбранный в качестве ближайшего аналога способ комбинированного лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей [см. патент RU 2505300, опубл. 27.01.2014]. Способ заключается в выполнении реваскуляризирующей операции, при этом дважды, с интервалом в 14 дней и за сутки до оперативного лечения внутримышечно вводят генный препарат «Неоваскулген» в дозе 1,2 мг.

К недостаткам этого способа относится то, что способ является травматичным, т.к. производится хирургическое вмешательство. Кроме того, локализация артериальной окклюзии при хронической ишемии нижних конечностей крайне разнообразна (бедренная артерия, подколенная артерия, артерии голени; так же возможны различные сочетания поражения этих артерий). Поэтому, простое внутримышечное однотипное введение препарата не позволяет достичь максимальной эффективности лечения. Для каждой локализации артериальной окклюзии необходима своя методика введения генного препарата.

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение эффективности лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза и уменьшение травматичности лечения.

Указанный технический результат достигается за счет того, что в способ лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени включает внутримышечное введение 1,2 мг препарата «Неоваскулген», растворенного в 10 мл воды для инъекций, дважды с интервалом две недели. Введение препарата «Неоваскулген» производят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через пять вколов по ходу каждой из артерий, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже.

Такое введение препарата не просто "слепо" в мышцы голени, а паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через пять вколов по ходу каждой из артерий, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже позволят сформировать большое количество мелких межсосудистых сообщений (анастомозов), что приводит к значительному улучшению кровоснабжения конечности, что повышает эффективность лечения и не требует оперативного вмешательства, чем уменьшается травматичность лечения. Кроме того, в заявляемом способе введение препарата в мышцы осуществляют в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. осуществляют индивидуальный подход к больному, что повышает эффективность лечения.

На фиг. 1 представлено изменение средних значений дистанции безболевой ходьбы у пациентов 2Б подгруппы после введения генного препарата по указанной методике в зависимости от сроков наблюдения, на фиг.2 представлено сравнение изменений средних значений дистанции безболевой ходьбы в 1Б (при стандартном консервативном лечении) и 2Б подгруппах (с добавлением генной терапии) в различные сроки наблюдения.

Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени представляет собой следующее.

Проводят стандартное консервативное лечение пациентов с ХИНК II степени по классификации А.В. Покровского (1979 г). согласно «Национальным рекомендациям…» [См. «Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей» [Текст] //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013. - Т. 19, №2 (Прил.). - С. 1-67.]. Дополнительно пациенты получают двукратное введение препарата ««Неоваскулген»» 1,2 мг в мышцы пораженной конечности с интервалом 2 недели.

Препарат «Неоваскулген» представляет собой высокоочищенную сверхскрученую форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF-vascular endothelial growth factor) под контролем промотора (управляющего участка ДНК), создан в качестве лечебного средства для больных с ХИНК с целью улучшения качества их жизни за счет значительного увеличения возможности самообслуживания, улучшения возможности передвижения. В 2011 году препарат с торговым названием «Неоваскулген» внесен в Государственный реестр лекарственных средств; регистрационный номер ЛП-000671.

Препарата «Неоваскулген» в количестве 1,2 мг растворяют в 10 мл воды для инъекций. Введение препарата «Неоваскулген» в мышцы проводят паравазально (по ходу магистральных артерий голени), под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через пять вколов по ходу каждой артерии, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже.

Такое целевое введение препарата рядом с артериями под контролем ультразвуковой допплерографии, позволяет контролировать попадание препарата непосредственно в необходимую зону лечения, позволяет сформировать большое количество мелких межсосудистых сообщений (анастомозов), что приводит к значительному улучшению кровоснабжения конечности, и повышает эффективность лечения. Эффект от лечения достигается в сроки от 4 до 6 месяцев и в дальнейшем не требуется оперативного вмешательства. Кроме того, в заявляемом способе введение препарата в мышцы проводят в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. осуществляется индивидуальный подход к больному, что дополнительно повышает эффективность лечения.

Пример выполнения способа.

Проводили лечение и наблюдение за 73 пациентами с ХИНК ПБ степени по классификации А. В. Покровского (1979 г). Группа больных была разделена на 2 подгруппы. В 1Б подгруппе (n=36) применяли только стандартную консервативную терапию согласно «Национальным рекомендациям…» [См. «Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей» [Текст] //Ангиология и сосудистая хирургия.- 2013. - Т. 19, №2 (Прил.). - С. 1-67.]. Во 2Б подгруппе (n=37), кроме аналогичного консервативного лечения, производилось введение геннотерапевтической конструкции - препарата «Неоваскулген» - в мышцы ишемизированной конечности по представленной методике. Затем на места инъекций накладывали асептическую повязку.

Введение геннотерапевтической конструкции было умеренно болезненным, но не требовало дополнительного обезболивания. Ограничений по физическим нагрузкам и двигательному режиму после лечения не было. Местных или системных реакций на введение препарата в ближайшем и отдаленном периодах не отмечено. Повторных курсов генного лечения в ту же нижнюю конечность за 5 лет не проводилось.

По основным параметрам подгруппы были схожими, что позволило в дельнейшем проводить их сравнение (см. таблицу №1).

Больные проходили амбулаторное лечение и наблюдение на базе ООО «Медицинский центр Диагностики и профилактики», г. Ярославль. Стандартная консервативная терапия включала антиатеросклеротическую диету; прием статинов, в дозировке подобранной индивидуально, в зависимости от значений общего холестерина (ОХ) и его фракций, (целевые значения ОХ менее 4,0 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности менее 1,8 ммоль/л); постоянный прием антиагрегантов (препараты ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сутки, либо клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки); дозированную нагрузочную ходьбу на расстояние от 3 до 5 км в день средним темпом. Также все пациенты во время исследования принимали препараты, рекомендованные для лечения сопутствующей патологии в терапевтических дозах, согласно индивидуальным показаниям. Больным рекомендовался категорический отказ от курения.

За основные критерии эффективности были приняты: выживаемость больных, сохранность конечности, по которой больной включен в исследование, и изменение дистанции безболевой ходьбы (ДБХ). ДБХ является основополагающим элементом классификации ХИНК, критерием оценки качества жизни пациентов, показанием для хирургического лечения. Этот показатель определялся при проведении тредмил-теста (ходьба по ровной дорожке, угол наклона 0°, со скоростью движения дорожки 3 км/час). Регистрировали и оценивали вторичные критерии эффективности, к которым отнесли: лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ); среднее значение линейной скорости кровотока (ЛСК) по данным ультразвуковой допплерографии и дуплексного ангиосканирования задней большеберцовой артерии, а при ее окклюзии на всем протяжении - на передней большеберцовой артерии. Клинико-лабораторные показатели исследовались у всех больных до ведения препарата, и затем ежегодно после проведения генной терапии.

По итогам пятилетнего наблюдения пациентов 1 Б подгруппы со стандартной консервативной терапией за 5 лет наблюдения умеренное улучшение отмечено лишь в 1 случае (3%), где проходимая без боли дистанция увеличилась на 100 м (с 150 м исходно до 250 м). У 12 пациентов (33%) зафиксирован удовлетворительный результат без какой-либо динамики, ДБХ осталась на том же уровне, что и при включении в исследование. В 10 наблюдениях (28%) отмечено прогрессирование заболевания с нарастанием стеноза магистральных артерий нижних конечностей либо окклюзией их, а также снижением ДБХ на 50-100%, что можно расценивать как умеренное ухудшение. Значительное ухудшение в клиническом течении отмечено у 4 пациентов (11%), у которых к концу исследования была зарегистрирована III степень хронической ишемии со средним значением ДБХ 20 м, то есть с формированием критической ишемии нижней конечности, болями в ноге в покое и высоким риском ампутации ноги. Неудовлетворительных результатов при стандартном лечении получено 25% (9 человек - 9 летальных исходов не связанных с хронической ишемией ноги (из них один после ампутации). Исходное значение ДБХ в 1Б подгруппе при включении в исследование равнялось 128±49 м, к концу пятого года достоверно уменьшилась на 49 м, составив 79±51 м (р=0,01), изменения достоверны только в четвертом и пятом годах наблюдения. Изначально ЛПИ составило 0,56±0,11, достоверно снизившись к концу наблюдения на 0,1, составив 0,46±0,1 (р=0,01). Значение ЛСК при включении в исследование составляло 21,0±4,4 м/с, и за пять лет отмечено достоверное снижение показателя до 16,5±6,4 м/с (р=0,04).

Во 2Б подгруппе с применением генной терапии, у 22 пациентов степень ишемии уменьшилась до IIA, что составило 59% и расценивается нами как значительное улучшение. Из них I степень хронической ишемии зарегистрирована у 4 человек (ДБХ 1000 и более метров), у 18 пациентов отмечена IIA степень ишемии (ДБХ от 250 до 700 м). Умеренное улучшение отмечено у 3 больных (8%) с увеличением ДБХ на 50-100%), составив при этом 200 м. В 16% наблюдений (5 пациентов) зафиксирован удовлетворительный результат лечения с сохранением той же степени ишемии, что и при включении в исследование, без динамики по ДБХ. В одном случае (2,5%) отмечено значительное ухудшение - утяжеление ишемии до III степени. Еще в одном случае у пациента с тяжелой формой сахарного диабета 2 типа возникла гангрена стопы с последующей ампутацией конечности. В итоге, неудовлетворительный результат лечения, с учетом умерших больных, составил 16% (6 человек - 5 летальных исходов, не связанных с хронической ишемией и 1 ампутация). Исходное среднее расстояние, проходимое без боли во 2Б подгруппе составило 115±55 м. К концу наблюдения оно увеличилось до 559±349 м (р=0,007) (прирост составил 444 м, изменения достоверны во все года наблюдения). Отмечено достоверное увеличение ЛПИ с 0,52±0,16 исходно, до 0,6±0,17 на пятом году наблюдения (р=0,04). Зафиксировано значимое увеличение ЛСК от 16,9±9,8 м/с до 21,3±14,6 м/с (р=0,02).

Выживаемость больных на протяжении 5 лет наблюдения в 1 группе составила 74%, во второй - 80%. Сохранность конечности в обеих группах составила 97%.

Способ малотравматичен, не требует оперативного вмешательства, т.е. лечение переводится в разряд консервативного, но со значительно большей эффективностью и продолжительностью действия. Кроме того, в заявляемом способе введение препарата в мышцы осуществляют в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. осуществляют индивидуальный подход к больному, что повышает эффективность лечения. Метод лечения достоверно уменьшает риск прогрессирования ишемии конечности в отдаленном периоде в сроки не менее 5 лет по сравнению со стандартным лечением. Использование указанного препарата в составе комплексного лечения больных ХИНК II степени значимо влияет на увеличение среднего значения дистанции безболевой ходьбы (до 500%) (р=0,007), что является одним из основных клинических показателей уменьшения хронической ишемии нижних конечностей. Заявленная терапия позволяет улучшить качество жизни больных с ХИНК за счет значительного увеличения их двигательной активности, возможности самообслуживания.

Предлагаемый способ легко воспроизводим в условиях поликлиники и стационара с помощью имеющегося оборудования имеющимися техническими средствами.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени. Для этого проводят стандартное консервативное лечение пациентов с ХИНК II степени по классификации А.В. Покровского и дополнительное, вводя 1,2 мг препарата «Неоваскулген», растворенного в 10 мл воды для инъекций, дважды с интервалом две недели, при этом введение препарата производят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через пять вколов по ходу каждой из артерий, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклерозного генеза и уменьшение травматичности лечения. 2 ил., 1 табл., 1 пр.

Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени, включающий проведение стандартного консервативного лечения пациентов с ХИНК II степени по классификации А.В. Покровского и дополнительное введение 1,2 мг препарата «Неоваскулген», растворенного в 10 мл воды для инъекций, дважды с интервалом две недели, отличающийся тем, что введение препарата производят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через пять вколов по ходу каждой из артерий, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже.