Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей II и III степени атеросклеротического генеза при окклюзирующих поражениях аорто-бедренного сегмента Российский патент 2024 года по МПК A61B17/00 A61B8/00 A61K38/18 A61K9/08 A61P9/10 

Заявляемый способ относится к медицине, а именно к терапевтическому лечению ишемической болезни нижних конечностей атеросклеротического генеза при стено-окклюзирующем поражении аорто-бедренного сегмента.

Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей занимает важное место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости. Распространенность этой патологии среди населения старше 50 лет составляет 5-8%, а при наличии таких факторов риска как гиперлипидэмия, курение, артериальная гипертензия или сахарный диабет достигает 30%. Атеросклерозом артерий нижних конечностей страдает около 5% лиц пожилого возраста в Российской Федерации, т.е. около 2 млн человек (См. Гавриленко А.В., Скрылев С.И., Кузубова Е.А. Современные возможности и перспективы хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия.-2002 г. -Т.8, №4. - С. 80-86). У 50% больных заболевание может протекать бессимптомно, 40% страдают от перемежающейся хромоты, а у 5-10% развивается критическая ишемия. Таким образом, количество пациентов, нуждающихся в постоянном специализированном лечении и наблюдении, по РФ составляет не менее 1 млн человек. Прогрессирование хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) приводит к ампутации с той же частотой, что и тридцать лет назад (См. Червяков Ю.В., Власенко О.Н. Эффективность генной терапии и стандартного консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза. Вестник хирургии.- 2018.- Т. 177, №2.-с. 64-69).

Значительную долю в структуре причин, приводящих к ХИНК, занимает окклюзионное поражение аорто-подвздошного сегмента. В настоящее время в лечении этой группы пациентов используются как открытые, так и эндоваскулярные вмешательства, которые имеют определенное количество послеоперационных осложнений, связанных с хирургической травмой.

Известны способы консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей см. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей.- 2019. - С. 32-39. К ним относятся: 1. базисная терапия атеросклероза (прием статинов под контролем уровня холестерина крови и липопротеидов низкой плотности и дезагрегантная терапия); 2. дозированная нагрузочная ходьба и лечебная физкультура; 3. исключение факторов риска прогрессирования атеросклероза (т.е. необходимо бросить курить, корректировать артериальную гипертензию и сахарный диабет при их наличии); 4. курсовые приемы препаратов улучшающих реологию крови (цилостазол, сулодексид, пентоксифиллин).

К недостаткам этого способа относится его невысокая эффективность, что заключается в незначительном изменении основного симптома заболевания -перемежающейся хромоты (ограничение проходимого без болей в ногах расстояния). При сочетании всех перечисленных способов лечения увеличение данного показателя фиксируется на значении от 50 до 70% от исходного значения (см. Гамзатов Т.Х., Светликов А.В. Современные принципы лечения перемежающейся хромоты. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.- 2016(12).-С. 77-87.)

Известными методами лечения данной категории больных является открытая сосудистая реконструкция (протезирование, шунтирование, эндартерэктомия) и эндоваскулярное вмешательство - операции, направленные на восстановление магистрального артериального кровотока в аорто-бедренной зоне пораженной конечности (Сосудистая хирургия. Национальное руководство. Москва. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».- 2014.- С.139-140).

Недостатками этих методов является то, что у целого ряда больных выполнение реконструктивных вмешательств на артериях либо невозможно технически (например, при отсутствии дистального, воспринимающего русла), либо сопряжено со слишком высоким операционным риском из-за наличия выраженной сопутствующей патологии. Наиболее часто встречающимися осложнениями после открытых вмешательств являются тромбозы зон реконструкции и инфицирование синтетических протезов, что требует хирургического, повторного вмешательства и имеет достаточно высокую летальность. Так, по данным Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (см. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей (2019)), после аорто-бедренных реконструкций 5-летняя проходимость сосудистых трансплантатов достигает 80-94%, а 10-летняя - 78-92%. Нагноения синтетических шунтов в течение первых 5 лет наблюдения фиксируются у 1,9% пациентов (Рахматиллаев Т.Б., Гусинский А.В., Шломин В.В., Михайлов И.В., Бондаренко П.Б., Фионик О.В., Пуздряк П.Д., Блохина Е.В. Сравнительная оценка отдаленных результатов различных видов открытых хирургических вмешательств на аорто-бедренном сегменте на фоне критической ишемии нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.-2020.- Т.13(4).- С.341-346). Данное осложнение выявляется как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периоде и имеет высокую летальность - не менее 9% (Хамитов Ф.Ф., Маточкин Е.А., Гаджимурадов Р.У., Кузубова Е.А. Тактика хирургического лечения больных с инфекцией аорто-бедренных бифуркационных аллопротезов. Ангиология и сосудистая хирургия.- 2020.-Т.26(1).- С.113-119)). С учетом большого количества ежегодно выполняемых реконструкций в аорто-бедренной зоне свыше 11 тысяч операций (Покровский А.В., Ивандаев А.С. Состояние сосудистой хирургии в России в 2017 году. Ангиология и сосудистая хирургия. 2018.- Т.23(3).- С.42-46), количество пациентов с такими осложнениями достаточно велико.

Известен способ лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии артерий голени [см. патент RU 2694826, опубл. 17.07.2019]. Способ заключается в следующем. Проводят стандартное консервативное лечение пациентов с ХИНК II и III степени по классификации Фонтейна-А.В. Покровского и дополнительно производят введение 1,2 мг препарата содержащего плазмиду с геном VEGF165 («Неоваскулген») в ишемизированную нижнюю конечность. Препарат разводят в 10 мл воды для инъекций, и затем вводят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через 5 вколов по ходу каждой из артерий, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на глубину 2 см, под углом 90 градусов к коже. Второй сеанс введения препарата производят через 2 недели. Этот способ рассчитан для лечения пациентов с атеросклеротическим поражением артерий голени и не предназначен для лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии аорто-бедренного сегмента.

Известен выбранный в качестве ближайшего аналога способ лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии бедренной и подколенной артерий [см. патент RU 2691654, опубл. 17.06.2019]. Совместно со стандартной консервативной терапией пациентов с ХИНК II и III степени по классификации Фонтейна-А.В. Покровского, используют препарат, содержащий плазмиду с геном VEGF165 («Неоваскулген») 1,2 мг. Его растворяют в 15 мл воды для инъекций и вводят в ишемизированнные мышцы пораженной нижней конечности с интервалом 2 недели по следующей технологии: паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора в мышцы средней трети и нижней трети бедра по передней и боковой поверхности из 5 вколов в проекции ветвей глубокой артерии бедра на расстоянии 4-5 см друг от друга, на глубину 3 см под углом 90 градусов к коже. Затем осуществляют введение в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, 5 вколов по ходу каждой артерии, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на глубину 2 см под углом 90 градусов к коже. Этот способ рассчитан для лечения пациентов с атеросклеротическим поражением артерий «ниже паховой складки» и тоже не предназначен для лечения хронической ишемии нижних конечностей при окклюзии аорто-бедренного сегмента.

Локализация атеросклеротического процесса при ХИНК крайне разнообразна (аорто-бедренная зона, бедренно-подколенный сегмент, артерии голени; так же возможны различные сочетания поражения этих артерий). Для увеличения эффективности лечения, для каждой локализации артериальной окклюзии необходима своя методика применения генного препарата. Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение эффективности лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза при окклюзии аорто-бедренного сегмента при полном отсутствии травматичности лечения, что крайне важно для больных с тяжелой сопутствующей патологией.

Указанный технический результат достигается за счет того, что способ лечения хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) II и III степени атеросклеротического генеза при окклюзирующих поражениях аорто-бедренного сегмента сегмента представляет собой следующее. Проводят консервативное лечение пациентов с окклюзирующими поражениями аорто-бедренной зоны с клиникой ХИНК II и III степени по классификации Фонтейна-А.В. Покровского и дополнительное двукратное введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты, при этом введение препарата производят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии.

Препарат плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты в дозировке 2,4 мг растворяют в 30 мл воды для инъекций и вводят в ягодичные мышцы и мышцы пораженной конечности. Введение производят дробно, по 1 мл раствора в мышцы ягодичной области. 7 инъекций производят в зону грушевидной мышцы в проекции нижней ягодичной артерии, верхней ягодичной артерии, запирательной артерии на глубину 5 см и на расстоянии 5 см друг от друга под углом 90 градусов к коже. По две инъекции вводят в проекции медиальной артерии, огибающей бедренную кость над большим вертелом бедренной кости и в зону латеральной артерии огибающей бедренную кость, под большим вертелом бедренной кости, на глубину 4 см. 6 инъекций выполняют в проекции ветвей глубокой артерии бедра по передней и боковой поверхности в верхней и средней трети бедра на расстоянии 5 см друг от друга на глубину до 4 см. Затем выполняют 5 инъекций по ходу магистральных артерий в мышцы средней и нижней трети бедра по передней и боковой поверхности в проекции ветвей глубокой артерии бедра на расстоянии 4-5 см друг от друга, на глубину 3 см под углом 90 градусов к коже. Затем 6 инъекций выполняют в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, по ходу каждой артерии, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже. Через две недели введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты по предлагаемой схеме повторяют.

Такое целевое введение препарата рядом с артериями под контролем ультразвуковой допплерографии, позволяет контролировать попадание препарата непосредственно в необходимую зону лечения, позволяет сформировать большое количество мелких межсосудистых сообщений (анастомозов), что приводит к значительному улучшению кровоснабжения конечности, и повышает эффективность комплексного лечения.

Кроме того, в заявляемом способе введение препарата в мышцы осуществляют в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. используют индивидуальный подход к больному, что повышает эффективность лечения. Внутримышечное введение генного препарата дважды, в дозе 2,4 мг с интервалом в 2 недели по предложенной методике позволяет значительно снизить проявления хронической ишемии нижних конечностей у больных с облитерирующими поражениями аорто-бедренной зоны.

Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) II и III степени атеросклеротического генеза при окклюзии аорто-бедренного сегмента представляет собой следующее.

Проводят стандартное консервативное лечение пациентов окклюзирующими поражениями аорто-бедренной зоны с клиникой ХИНК II и III степени по классификации Фонтейна-А.В. Покровского (1979 г) согласно «Национальным рекомендациям по диагностике и лечению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей» (2019), включающее базисную терапию атеросклероза (прием статинов, дезагрегантная терапия); дозированную нагрузочную ходьбу и лечебную физкультуру; исключение факторов риска прогрессирования атеросклероза; курсовые приемы препаратов улучшающих реологию крови. Дополнительно пациенты получают двукратное введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты 2,4 мг в ягодичные мышцы и мышцы пораженной конечности с интервалом две недели по предлагаемой схеме.

На базе Института стволовых клеток человека (г. Москва) был разработан препарат «Неоваскулген», представляющий собой высокоочищенную сверхскрученую форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF-vascular endothelial growth factor) под контролем промотора (управляющего участка ДНК). Препарат создан в качестве лечебного средства для больных с ХИНК с целью улучшения качества их жизни за счет значительного увеличения возможности самообслуживания, улучшения возможности передвижения. В 2011 году препарат плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты с торговым названием «Неоваскулген» внесен в Государственный реестр лекарственных средств; регистрационный номер ЛП-000671.

Способ введения генного препарата при окклюзирующих поражениях аорто-бедренного сегмента заключается в следующем: первый флакон препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты 1,2 мг растворяют в 15 мл воды для инъекций. Введение в мышцы пораженной нижней конечности проводят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно по 1 мл раствора - в мышцы ягодичной области, а именно: 7 инъекций в зону грушевидной мышцы (проекция нижней ягодичной артерии, верхней ягодичной артерии, запирательной артерии, на глубину 5 см на расстоянии 5 см друг от друга под углом 90 градусов к колее. Еще по 2 инъекции в проекции медиальной артерии, огибающей бедренную кость над большим вертелом бедренной кости и в зону латеральной артерии, огибающей бедренную кость, сразу под большим вертелом бедренной кости, на глубину 4 см. Выполняют 6 инъекций в проекции ветвей глубокой артерии бедра по передней и боковой поверхности в верхней трети и средней трети бедра на расстоянии 5 см друг от друга на глубину до 4 см позади латеральной широкой мышцы бедра.

Второй флакон препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты 1,2 мг растворяют в 15 мл воды для инъекций. Введение в мышцы проводится паравазально (по ходу магистральных артерий), под контролем ультразвуковой допплерографии, дробно, по 1 мл раствора. Проводится 5 инъекций на расстоянии 5 см друг от друга в зону ветвей глубокой артерии бедра по передней и боковой поверхности бедра в средней трети и нижней трети бедра. Затем введение осуществляется в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, через 6 инъекций по ходу каждой артерии, на расстоянии 4-5 см друг от друга, на 2 см в глубину под углом 90 градусов к коже.

Через две недели введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты по предлагаемой схеме повторяют.

Такое целевое введение препарата рядом с артериями под контролем ультразвуковой допплерографии, позволяет контролировать попадание препарата непосредственно в необходимую зону лечения, позволяет сформировать большое количество мелких межсосудистых сообщений (анастомозов), что приводит к значительному улучшению кровоснабжения конечности, и повышает эффективность лечения. Эффект от лечения достигается в сроки от 4 до 6 месяцев и в дальнейшем не требуется хирургического лечения. Кроме того, в заявляемом способе введение препарата в мышцы проводят в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. осуществляется индивидуальный подход к больному, что дополнительно повышает эффективность лечения.

Пример выполнения способа.

Проводили лечение и наблюдение за 6 пациентами с ХИНК II и III степени по классификации Фонтейна-А.В. Покровского (1979 г.) на фоне окклюзии аорто-бедренного сегмента. Все пациенты получали стандартную консервативную терапию. В дополнение этим больным производилось введение генного препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты в мышцы ишемизированной конечности по заявляемой схеме. Затем на места инъекций накладывали асептическую повязку.

Введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты было умеренно болезненным, но не требовало дополнительного обезболивания. Ограничений по физическим нагрузкам и двигательному режиму после лечения не было. Местных или системных реакций на введение препарата в ближайшем и отдаленном периодах не отмечено.

Больные проходили амбулаторное лечение и наблюдение на базе ГБУЗ ЯО Ярославской области «Областная клиническая больница» г. Ярославль. Стандартная консервативная терапия включала антиатеросклеротическую диету; прием статинов, в дозировке подобранной индивидуально, в зависимости от значений общего холестерина (ОХ) и его фракций; постоянный прием антиагрегантов (препараты ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сутки); дозированную нагрузочную ходьбу на расстояние от 3 до 5 км в день средним темпом. Также все пациенты во время исследования принимали препараты, рекомендованные для лечения сопутствующей патологии в терапевтических дозах, согласно индивидуальным показаниям. Больным рекомендовался категорический отказ от курения.

За основные критерии эффективности были приняты: выживаемость больных, сохранность конечности, по которой больной включен в исследование, и изменение дистанции безболевой ходьбы (ДБХ). ДБХ является основополагающим элементом классификации ХИНК, критерием оценки качества жизни пациентов, показанием для хирургического лечения. Этот показатель определялся при проведении тредмил-теста (ходьба по ровной дорожке, угол наклона 0°, со скоростью движения дорожки 3 км/час). Клинико-лабораторные показатели исследовались у всех больных до ведения препарата, и затем ежегодно после проведения генной терапии. Наблюдение за больными осуществлялось в сроки от 3 до 5 лет.

Результаты лечения больных следующие. Комбинированное лечение с использованием препарата на основе плазмиды с геном VEGF165 у больных с окклюзией аорто-бедренной зоны при II ст. ХИНК показало более высокую эффективность данного метода, чем при стандартном консервативном лечении с точки зрения увеличения расстояния, проходимого без болей в ногах, а значит, и улучшения качества жизни. Средняя дистанция безболевой ходьбы увеличилась со 164±47 до 321±149 м. У пациентов без генного лечения дистанция безболевой ходьбы была ниже исходных значений. Выживаемость пациентов и сохранность конечности при II и III степени хронической ишемии в эти сроки наблюдения составила 100%. Заявленная терапия позволяет улучшить качество жизни больных с ХИНК за счет умеренного увеличения их двигательной активности и возможности самообслуживания без хирургического лечения (Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Гавриленко А.В. Первый опыт использования генной терапии в комплексном лечении окклюзирующих поражений аорто-бедренной зоны. Анналы хирургии. - 2018.-Т.23(5). - С. 293-298).

Способ нетравматичен, не требует оперативного вмешательства, т.е. является чисто консервативным. Кроме того, в заявляемом способе введение препарата в мышцы осуществляют в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. осуществляют индивидуальный подход к больному, что повышает эффективность лечения.

Предлагаемый способ легко воспроизводим в условиях поликлиники и стационара с помощью имеющегося оборудования имеющимися техническими средствами.

Изобретение относится к медицине, а именно к ангиологии, и может применяться в лечении хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) атеросклеротического генеза при окклюзии аорто-бедренного сегмента. Проводят консервативное лечение ХИНК и дополнительное введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты паравазально. Препарат плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты в дозировке 2,4 мг растворяют в 30 мл воды для инъекций и вводят в ягодичные мышцы и мышцы пораженной конечности, введение препарата производят дробно по 1 мл раствора. 7 инъекций производят в зону грушевидной мышцы в проекции нижней ягодичной артерии, верхней ягодичной артерии, запирательной артерии. По 2 инъекции вводят в проекции медиальной артерии, огибающей бедренную кость над большим вертелом бедренной кости и в зону латеральной артерии, огибающей бедренную кость под большим вертелом бедренной кости. 6 инъекций выполняют в проекции ветвей глубокой артерии бедра по передней и боковой поверхности в верхней и средней трети бедра. Затем выполняют 5 инъекций по ходу магистральных артерий в мышцы средней и нижней трети бедра по передней и боковой поверхности в проекции ветвей глубокой артерии. Затем 6 инъекций выполняют в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, по ходу каждой артерии. Через две недели введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты по предлагаемой схеме повторяют. Способ повышает эффективность лечения ХИНК, малотравматичен, позволяет контролировать попадание препарата непосредственно в необходимую зону лечения, позволяет сформировать большое количество мелких межсосудистых сообщений, что приводит к значительному улучшению кровоснабжения конечности, введение препарата в мышцы осуществляют в зависимости от уровня артериальной окклюзии, т.е. используют индивидуальный подход к больному. 1 пр.

Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) II и III степени атеросклеротического генеза при окклюзирующих поражениях аорто-бедренного сегмента, включающий проведение консервативного лечения ХИНК и дополнительное двукратное введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты, при этом введение препарата производят паравазально, под контролем ультразвуковой допплерографии, отличающийся тем, что препарат плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты в дозировке 2,4 мг растворяют в 30 мл воды для инъекций и вводят в ягодичные мышцы и мышцы пораженной конечности, введение препарата производят дробно, по 1 мл раствора в мышцы ягодичной области, 7 инъекций производят в зону грушевидной мышцы в проекции нижней ягодичной артерии, верхней ягодичной артерии, запирательной артерии на глубину 5 см, на расстоянии 5 см друг от друга, под углом 90 градусов к коже, по 2 инъекции вводят в проекции медиальной артерии, огибающей бедренную кость над большим вертелом бедренной кости, и в зону латеральной артерии, огибающей бедренную кость под большим вертелом бедренной кости, на глубину 4 см, 6 инъекций выполняют в проекции ветвей глубокой артерии бедра по передней и боковой поверхности в верхней и средней трети бедра на расстоянии 5 см друг от друга на глубину до 4 см, затем выполняют 5 инъекций по ходу магистральных артерий в мышцы средней и нижней трети бедра по передней и боковой поверхности в проекции ветвей глубокой артерии бедра на расстоянии 4-5 см друг от друга, на глубину 3 см под углом 90 градусов к коже, затем 6 инъекций выполняют в мышцы голени в проекции задней и передней большеберцовой артерии, по ходу каждой артерии, на расстоянии 4-5 см друг от друга на глубину 2 см под углом 90 градусов к коже, через две недели введение препарата плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты по предлагаемой схеме повторяют.