Способ лечения болезни Илза Российский патент 2019 года по МПК A61F9/08 A61K31/573 A61K47/69 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения болезни Илза.

Болезнь Илза (БИ) - первичное идиопатическое воспалительное поражение сосудов сетчатки, чаще возникающее у молодых лиц мужского пола и в 80-90% случаев имеющее двусторонний характер (Gieser A.S., Murphy R.P., 1994). Патогенез БИ по настоящее время остается не до конца изученным.

Согласно современным представлениям, первой стадией патологического процесса (Saxena S. et al., A new staging system for idiopathic retinal periphlebitis, Eur J Ophthalmol., 2004 May-Jun, 14(3), p. 236-239) является развитие перифлебита периферических сосудов сетчатки (воспалительная стадия). В настоящее время активно исследуются лежащие в его основе иммунные механизмы. Так, выявлено влияние на патологический процесс уровня VEGF и PEDF (Angayarkanni N. et al., Ratio of the vitreous vascular endothelial growth factor and pigment epithelial-derived factor in Eales disease, J Ocul Biol Dis Infor, 2009 Mar 6, 2(1), p. 20-28) и доказана связь с повышением таких цитокинов, как интерлейкины (IL-6 и IL-10) и фактор некроза опухоли (TNF-α) (Saxena S. et al., Tumor necrosis factor-α-mediated severity of idiopathic retinal periphlebitis in young adults (Eales' disease): implication for anti-TNF-α therapy, J Ocul Biol Dis Infor, 2010 Jul 16, 3(1), p. 35-38). Все это приводит к нарушению микроциркуляции, инфильтрации эндотелия сосудов лейкоцитами и усилению оксидативного стресса, что непременно влечет за собой окклюзию сосудов с образованием зон неперфузии (ишемическая стадия). В ответ развивается неоваскуляризация, с последующими кровоизлияниями в стекловидное тело и развитием отслойки сетчатки (пролиферативная стадия).

Из самых инновационных первым был предложен способ лазерного лечения (Ishaq М et al., Usefulness of laser photocoagulation in managing asymptomatic eyes of Eales disease, J Ayub Med Coll Abbottabad, 2002 Oct-Dec, 14(4), p. 22-25), однако в стадии перифлебита (т.е. при манифестации, когда можно добиться самых лучших результатов лечения) лазеркоагуляцию проводить противопоказано, поскольку нанесение лазерных аппликатов само по себе вызывает выраженное воспаление.

Следующей инновацией при лечении болезни Илза стал способ, включающий в себя введение такого глюкокортикостероидного препарата, как Кеналог (триамцинолона ацетат). Поначалу препарат вводили только парабульбарно или субтеноново, пока не начали вводить его интравитреально (Agrawal S et al., Intravitreal triamcinolone acetonide in Eales disease, Retina. 2006 Feb, 26(2), p. 227-229). Эффективность лечения резко возросла, однако общепринятой методики лечения так и не было выработано из-за большого числа побочных эффектов жидких пролонгатов ГКС - развития катаракты и глаукомы.

Не решенные задачи консервативного лечения стали предметом дискуссии сторонников хирургического лечения, широко дискутировались вопросы проведения ранней витрэктомии (сразу после постановки диагноза) либо отсроченной витрэктомии в зависимости от классификационных стадий (Shukla D et al., Surgical outcomes for vitrectomy in Eales' disease, Eye (Lond)., 2008 Jul, 22(7), p. 900-904). Хирургическое лечение также не стало панацеей из-за не предсказуемого результата, крайне высокой стоимости хирургии и отсутствия опытных хирургов.

Анти-VEGF позиция не обошла стороной и такую проблему, как болезнь Илза. Первыми предложили такую методику в Индии с использованием бевацизумаба (Raju B et al., Spontaneous relief of vitreomacular traction and regression of neovascularization in Eales disease after intravitreal injection of bevacizumab, Retin Cases Brief Rep, 2009 Spring, 3(2), p. 128-129). Бевацизумаб не разрешен к применению в офтальмологии ведущих мировых стран, в том числе и России. К слову сказать, эффективным препарат оказался только в пролиферативную стадию, т.е. уже практически терминальную, когда повышения остроты зрения добиться очень тяжело.

Подводя итоги, способ традиционного лечения болезни Илза включает: местное и общее применение глюкокортикостероидов (ГКС), лазеркоагуляцию сетчатки (Чупров А.Д. и др., Заболевания сетчатки и зрительного нерва, Киров, 2007 г., с. 36-37), данный способ принят нами за прототип. В случае неудачного исхода лечения развивается пролиферация сетчатки и стекловидного тела с кровоизлияниями и отслойкой сетчатки, что приводит к хирургическому (микроинвазивная витрэктомия) лечению с пессимистическими прогнозами. Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к развитию неоваскулярной глаукомы и гибели глаза.

Таким образом, существует потребность в способе лечения болезни Илза, лишенном вышеуказанных недостатков.

В соответствии с этим, техническим результатом является повышение эффективности лечения болезни Илза за счет своевременного начала местной терапии ГКС и выбора малотравматичного и высокоэффективного воздействия при лазерной коагуляции сетчатки.

Для достижения указанного технического результата в способе лечения болезни Илза, включающем в себя местное применение глюкокортикостероидного препарата и лазерную коагуляцию сетчатки, предлагается начинать лечение на воспалительной стадии заболевания, ориентируясь на наличие отека макулы, при этом в качестве глюкокортикостероидного препарата используют Озурдекс®, а лазерную коагуляцию сетчатки осуществляют через 7-14 суток, при этом сначала наносят лазерные тестовые аппликаты Nd:YAG лазером на сетчатку в тестируемой зоне, идентичной по толщине и распределению пигмента зоне запланированного проведения лазерной коагуляции, а именно, предварительно наносят серию офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов, используя длину волны 659 нм, длительность импульса 100 мс, скважность 100 мс, мощность от 70 до 200 мВт, затем наносят две серии офтальмоскопически невизуализируемых лазерных аппликатов, уменьшая при этом длительность импульса сначала на 25%, потом на 50%, после чего сразу проводят оптическую когерентную томографию тестируемой зоны, и по полученным сканам определяют тестовые лазерные аппликаты с минимальными параметрами, дающие терапевтический эффект, после чего проводят лазерную коагуляцию сетчатки с выбранными параметрами.

На фиг. 1-5 проиллюстрирован приведенный клинический пример.

Способ осуществляют следующим образом.

Лечение начинают на воспалительной стадии заболевания, ориентируясь офтальмоскопически на наличие отека макулы. Уменьшение воспаления с помощью интравитреальной формы ГКС на данном этапе заболевания позволяет достаточно быстро и эффективно осуществить последующее проведение ЛКС без осложнений. В качестве глюкокортикостероидного препарата используют Озурдекс®. Под контролем микроскопа в витреальную полость вводят имплантат Озурдекс®, что позволяет достаточно быстро достичь терапевтической концентрации дексаметазона в тканях глаза, и, соответственно, противовоспалительного эффекта.

Через 2 недели после интравитреальной имплантации проводят тестовое воздействие на сетчатке в зоне, идентичной зоне повреждения (по толщине, кровоснабжению и распределению пигмента). Наносят серию лазерных аппликатов, воздействуя сфокусированным лучом Nd:YAG лазера с помощью лазерной установки (нами использовалась VISULAS TRION Карл Цейсе Иена (Германия)). Сначала наносят серию офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов (длина волны 659 нм, длительность импульса 200 мс, скважность 100 мс, мощность от 70 до 200 мВт), начиная с визуализируемого нанесенного аппликата II степени по L'Esperance. Затем уменьшают время аппликации на 25%, нанося уже офтальмоскопически невизуализируемое воздействие на ткань, затем данное время уменьшают на 50%.

По сканам ОКТ, полученным сразу после серии данных вмешательств, определяли тестовые коагуляционные аппликации, которые не визуализировались во время и после процедуры ЛКС. Учитывая, что ОКТ является высокоинформативным диагностическим методом, позволяющим формировать изображение поперечных сечений в реальном времени с разрешением от 1 до 10 мкм, возможно получать высокоточные поперечные срезы изучаемых тканей за счет визуализации отраженных от препятствия лучей и измерения интенсивности рассеянного или отраженного света от внутритканевых микроструктур, и обрабатывать изображение хориокапилляров и ретинального пигментного эпителия с возможностью проведения анализа рефлективности (выявление зон гипо- и гиперрефлективности). Из полученных параметров излучения выбирались минимальные, дающие терапевтический эффект, которые и использовались в ходе дальнейших операций. Соотношение терапевтического и повреждающего эффектов оценивают по ширине отображаемого лазерного аппликата на сканах ОКТ: офтальмологически не визуализируемые аппликаты с минимальными параметрами, дающими терапевтический эффект, по толщине не менее одной трети и не более половины толщины офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов.

После данного тестового вмешательства проводят лазерную коагуляцию сетчатки с индивидуально подобранными минимальными, терапевтически эффективными параметрами лазерной энергии. Методика индивидуально подобранного селективного воздействия позволяет провести лазерную коагуляцию области отека, минимизировав повреждения, наносимые лазерным излучением, и тем самым уменьшить вероятные отсроченные осложнения и деструктивность лазерного вмешательства. Выбор мощности импульса внутри указанного диапазона зависит от интенсивности пигментации сетчатки и толщины отека сетчатки. Количество коагулятов зависит от площади поражения и составляет 50-2000.

Выбор красного спектра лазерного излучения (длина волны 659 нм) был обусловлен как наиболее целесообразный при перивазальных воспалительных процессах с учетом отсутствия поглощения излучения гемоглобином и максимально щадящий для фоторецепторов сетчатки. Выбранная длина волны позволяет проводить лазеркоагуляцию при наличии воспалительного экссудата в стекловидном теле без потери мощности.

Пример 1. Пациент Т., 1965 года рождения. В декабре 2014 г. заметил снижение остроты зрения левого глаза. Самостоятельно прошел диагностическое обследование в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца», где был поставлен диагноз: Болезнь Илза (экссудативная форма), диффузно-кистозный макулярный отек левого глаза, и направлен по месту жительства в «Красногорскую городскую больницу №1» для проведения лазерной и консервативной терапии. Через 2 недели после выписки возникло ухудшение остроты зрения, пациент был направлен в КДО ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского для дифференциальной диагностики и лечения.

Проведены лабораторные методы исследования: уровень глюкозы в крови для исключения сахарного диабета, полный анализ крови - исключение гемоглобинопатии, анализ крови на серповидноклеточную анемию, определение уровней ангиотензин-превращающего фермента и лизоцима - исключение саркоидоза, вирусной инфекции (ВИЧ, RW, HBs Ag, HCV, опоясывающий лишай, токсоплазмоз).

Инструментальные методы исследования: МРТ - головного мозга для исключения мультифокальных аномалий белого вещества и аневризм головного мозга; скрытой туберкулезной инфекции - флюрография и диаскинтест - без патологии; воспалительные процессы пазух и верхней челюсти - рентгенограмма придаточных пазух носа - прозрачность верхнечелюстных, лобных, основной пазух не изменена. Ортопантомограмма: имеются признаки частичной адентии. Костно-травматические, дегенеративные, деструктивные изменения не выявлены. Патологические образования не выявлены.

DS: болезнь Илза, экссудативно-пролиферативная форма, диффузно-кистозный макулярный отек левого глаза.

При поступлении 13.03.15 г:

Vis OS=0,2 н/к (не корригирует). ВГД 18 мм рт.ст.

Офтальмоскопически: на глазном дне левого глаза диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, границы четкие, экскавация 0,2, макулярный рефлекс не определяется. Извитость мелких венул на средней периферии сетчатки, неравномерно расширенные вены, нежные помутнения сетчатки вдоль вен, венозные анастомозы в виде сосудистых веточек и кисточек, телеангиоэктазии, единичные точечные кровоизлияния, периваскулярные муфты. На средней периферии новообразованные сосуды в виде «веера» (Фиг. 1).

Флуоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): наличие зон неперфузии, артериовенозных шунтов, экстравазальный выход красителя из новообразованных сосудов, задержка контрастирования сосудистого русла, дилатации и извитость сосудов, их окклюзия, наличие микро и макроаневризм, (Фиг. 2а-в.)

На оптической когерентной томографии сетчатки левого глаза (ОКТ): дифферцируется диффузный отек сетчатки с единичной кистозной полостью, толщина сетчатки в центральной зоне- 394 мкм, макулярный объем 9.50 мкм3 (Фиг. 3а).

Периметрия. OS - относительная скотома в нижневисочном секторе 30-22° от точки фиксации.

На оптической когерентной томографии сетчатки левого глаза (ОКТ): дифференцируется диффузный отек сетчатки с единичной кистозной полостью, толщина сетчатки в центральной зоне - 394 мкм, макулярный объем 9.50 мкм³ (Фиг. 3а).

Проведено лечение по предлагаемому способу: интравитреальное введение имплантата Озурдекс® OS с последующей через 2 недели лазерной коагуляцией по предлагаемой методике с подбором индивидуальных доз лазерного воздействия.

По данным ОКТ: толщина сетчатки в центральной зоне уменьшилась на 50 мкм и составила - 345 мкм (Фиг. 3б).

Пациенту была проведена лазерная коагуляция Nd:YAG лазером с длиной волны 659 нм неперфузируемых зон и сосудистых аномалий, выявленных по ФАГ по стандартной методике с подбором энергетических параметров и проявлением на глазном дне коагулята II степени интенсивности по L'Esperance (были выбраны параметры коагулятов тестовой серии с длительностью импульса, уменьшенной на 25%). Параметры оптимальных тестовых коагулятов составили: длительность импульса 75 мс, скважность 100 мс, мощность 150 мВт, диаметр пятна 200-300 мкм. На зоны телеангиоэктазий нанесли лазерные аппликации диаметром 200 мкм, с расстоянием между ними 100-300 мкм, Nd:YAG лазером с длиной волны 659 нм, длительностью импульса 75 мс, мощностью 150 мВт. Проведено 3 курса ЖС.

Послеоперационный период без осложнений. Жалоб нет.

При выписке: Vis OS=0,5. ВГД 20 мм рт.ст.

При наблюдении за пациентом в течении 7 месяцев показатели остроты зрения улучшились до 0,9, поле зрения, данные ОКТ и ФАГ оставались стабильными. По данным ОКТ: резорбировалась кистозная полость, толщина сетчатки в центральной зоне составила - 297 мкм, макулярный объем - 9,01 мкм³ (Фиг. 3в).

После перенесенной аденовирусной инфекции возникло снижение остроты зрения левого, был госпитализирован в офтальмологическое отделение ГБУЗ МО МОНИКИ.

При поступлении: Vis OS=0,3. ВГД 19 мм рт.ст.

ОКТ: отслойка нейроэпителия, диффузно-кистозный отек сетчатки с максимальной высотой до 594 мкм, макулярный объем 10.51 мкм³ (Фиг. 3г).

По данным ФАГ выявлена новая зона с отсутствием капиллярной перфузии, извилистость капиллярной сети и просачивание из аномальных сосудов (Фиг. 4).

Проведено лечение: интравитреальное введение имплантата Озурдекс® OS с последующей лазерной коагуляцией по предлагаемой методике с подбором индивидуальных доз лазерного воздействия.

Через 2 недели после, по данным ОКТ определяется уменьшение площади и объема отека, исчезновение кистозных полостей и увеличение остроты зрения Vis OS=0,8. ВГД 20 мм рт.ст. (Фиг. 5).

Критериями положительного эффекта лечения считались регресс неоваскуляризации, отсутствие повторных кровоизлияний и отека. Стабильный анатомический эффект сохранен до 1 года наблюдений.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения болезни Илза. Лечение начинают на воспалительной стадии заболевания, ориентируясь на наличие отёка макулы. Вводят интравитреально глюкокортикостероидный препарат Озурдекс® в форме импланта. Через 7-14 суток после этого осуществляют лазерную коагуляцию сетчатки. При этом сначала наносят лазерные тестовые аппликаты Nd:YAG лазером на сетчатку в тестируемой зоне, идентичной по толщине и распределению пигмента зоне запланированного проведения лазерной коагуляции. Предварительно наносят серию офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов, используя длину волны 659 нм, длительность импульса 100 мс, скважность 100 мс, мощность от 70 до 200 мВт, диаметр аппликата 200-300 мкм. Затем наносят две серии офтальмоскопически невизуализируемых лазерных аппликатов, уменьшая при этом длительность импульса сначала на 25%, потом на 50%. Сразу после этого проводят оптическую когерентную томографию тестируемой зоны. По полученным сканам определяют тестовые лазерные аппликаты с минимальными параметрами, дающие терапевтический эффект. Далее проводят лазерную коагуляцию сетчатки с выбранными параметрами. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и уменьшение вероятных отсроченных осложнений за счёт своевременного начала местной терапии глюкокортикостероидным препаратом и индивидуально выбранного селективного малотравматичного высокоэффективного воздействия при лазерной коагуляции сетчатки в области отёка, позволяющего минимизировать повреждения, наносимые лазерным излучением и деструктивность лазерного вмешательства. 8 ил., 1 пр.

Способ лечения болезни Илза, включающий в себя местное применение глюкокортикостероидного препарата и лазерную коагуляцию сетчатки, отличающийся тем, что лечение начинают на воспалительной стадии заболевания, ориентируясь на наличие отека макулы, при этом в качестве глюкокортикостероидного препарата используют интравитреальное введение препарата Озурдекс® в форме импланта, а лазерную коагуляцию сетчатки осуществляют через 7-14 суток, при этом сначала наносят лазерные тестовые аппликаты Nd:YAG лазером на сетчатку в тестируемой зоне, идентичной по толщине и распределению пигмента зоне запланированного проведения лазерной коагуляции, а именно: предварительно наносят серию офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов, используя длину волны 659 нм, длительность импульса 100 мс, скважность 100 мс, мощность от 70 до 200 мВт, диаметр аппликата 200-300 мкм, затем наносят две серии офтальмоскопически невизуализируемых лазерных аппликатов, уменьшая при этом длительность импульса сначала на 25%, потом на 50%, после чего сразу проводят оптическую когерентную томографию тестируемой зоны и по полученным сканам определяют тестовые лазерные аппликаты с минимальными параметрами, дающие терапевтический эффект, после чего проводят лазерную коагуляцию сетчатки с выбранными параметрами.