СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА ПРИ РЕТИНОВАСКУЛИТЕ Российский патент 2015 года по МПК A61F9/07 A61F9/08 A61K39/395 A61P27/02 

Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается способов лечения макулярного отека при ретиноваскулите неинфекционной этиологии.

Макулярный отек является наиболее частым осложнением воспалительных поражений заднего отрезка глаза неинфекционной этиологии и главной причиной снижения зрения и слепоты у этих пациентов [Okhravi N, Lightman S. Cystoid macular edema in uveitis. // Ocul Immunol Inflamm. - 2003. - Vol.11 - P. 29-38]. Макулярный отек развивается в результате увеличения проницаемости сосудистой стенки как следствие нарушения гемато-ретинального барьера на фоне длительного выраженного внутриглазного воспаления и ишемии. Клиническими признаками макулярного отека при ретиноваскулите являются скопление жидкости в наружном плексиформном слое сетчатки макулярной области с формированием множественных тонкостенных кист и псевдоразрывов на фоне воспалительных изменений сетчатки (геморрагии, паравазальных муфт и обкладок, мягких экссудатов, измененного калибра и хода сосудов и паравазального отека сетчатки). Отек ретинальной ткани очень быстро вызывает гибель нейросенсорного эпителия сетчатки, особенно в макулярной области, следствием чего является резкое значительное прогрессирующее снижение остроты зрения вплоть до полной функциональной гибели глаза. Известны различные способы лечения макулярного отека при ретиноваскулите. В настоящее время общепризнанным методом лечения макулярного отека при ретиноваскулитах неинфекционной этиологии считается системное и местное применение противовоспалительных препаратов стероидного (глюкокортикоиды), и нестероидного ряда (Rothova A. Medical treatment of cystoid macular edema. // Ocul Immunol Inflamm. - 2002. - Vol.10 - P. 239-246). Однако хотя данное лечение и позволяет купировать явления воспаления, но оно вызывает большое количество системных побочных эффектов, при этом мало влияя на величину макулярного отека. Известен способ лечения, заключающийся в интравитреальном введении триамцинолона ацетонида (Kok H., Maycock N., et al. Outcome of intravitreal triamcinolone in uveitis // Ophthalmology. - 2005. - Vol.112 - 1916.e 1-1921.e7). Недостатками данного метода являются невысокий функциональный результат (только у половины пролеченных пациентов повышается острота зрения) и высокий уровень местных побочных эффектов, включая развитие катаракты и вторичной стероидной глаукомы. Также известен способ лазеркоагуляции сетчатки в центральной зоне в виде так называемой «решетки» («Greed lazer photocoagulation))), при котором с помощью желтого лазера (длина волны 577 нм) на сетчатку в зонах макулярного отека наносили 20-40 коагулятов с параметрами: диаметр пятна 100-200 мкм, экспозиция от 0,07 до 0,15 с, мощность коагуляции подбирали начиная от низкой, постепенно увеличивая до появления видимых коагулятов (Lardenoye CW, van Schooneveld MJ, Treffers WF, et al. Greed lazer photocoagulation for Macular Edema in uveitis or the Irvine-Gass syndrome // Br.J. Ophthalmol. - 1998. - Vol.82. - P. 1013-1016). Однако при выраженном отеке ретинальной ткани (значительно увеличенной толщине сетчатки) лазеркоагуляция сетчатки в центральной зоне либо совсем не может быть выполнена, либо может быть выполнена в недостаточном объеме, что может привести к рецидиву заболевания. Для достижения же максимального результата лазеркоагуляции требуется увеличение ее мощности, что неизбежно приводит к повреждению нейросенсорного эпителия с последующим развитием атрофии сетчатки и снижением функций.

Наиболее близким к предложенному является способ интравитреального введения ингибитора VEGF ранибизумаба, при котором последовательно, с интервалом в 1 месяц, транссклерально в проекции плоской части цилиарного тела в стекловидное тело вводят 0,5 мг ранибизумаба. При этом первоначальное количество инъекций составляет 3, затем при необходимости, в случае увеличения отека, проводятся дополнительные инъекции (Acharya NR., Hong К С., Lee SM. Ranibizumab for Refractory Uveitis-related Macular Edema // Am.J. Ophthalmol. - 2009. - Vol.148. - №2. - P. 303-309). Однако главным недостатком данного метода является короткий период действия ингибитора VEGF ранибизумаба - 1-1,5 месяца, что требует для достижения стойкого эффекта повторных многократных инъекций (от 3 до 6 и более). Это увеличивает риск возникновения местных и системных побочных эффектов и приводит к значительному повышению стоимости лечения.

Техническим результатом предлагаемого способа является достижение стойкого эффекта за счет клинического уменьшения или полного исчезновения макулярного отека с повышением зрительных функций и окончательным подавлением экстравазации и блокированием зон ишемии при одновременном снижении воспалительной и геморрагической реакции в послеоперационном периоде, а также сокращение продолжительности лечения заболевания.

Новым в достижении поставленного технического результата является то, что ранибизумаб вводят через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело в 3,5-4,0 мм от лимба с помощью инъекционной иглы 30G.

Новым является также то, что через 2-3 недели выполняют контрольную оптическую когерентную томографию и флюоресцентную ангиографию сетчатки и проводят паравазальную лазерную коагуляцию сетчатки в зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации.

Новым является также и то, что транспупиллярно с помощью диодного лазера с длиной волны 659 нм и мощностью 0,13-0,15 мВт на сетчатку вдоль сосудов височных аркад наносят от 100 до 250 коагулятов с экспозицией 0.1-0.15 с и диаметром пятна 200 мкм.

Выполнение лазеркоагуляции сетчатки и интравитреального введения ингибиторов VEGF патогенетически обосновано, т.к. ингибиторы VEGF временно снижают проницаемость сосудистой стенки и уменьшают отек ретинальной ткани, а также воспалительную и геморрагическую реакцию, а лазеркоагуляция сетчатки пролонгирует эти эффекты за счет окончательной и прицельной блокировки зон экстравазации и ишемии. Кроме того, уменьшение отека сетчатки на фоне терапии ранибизумабом способствует проведению лазеркоагуляции сетчатки в необходимом объеме, но с максимально щадящими параметрами.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявляемый способ отличается от прототипа тем, что ранибизумаб вводят через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело в 3,5-4,0 мм от лимба с помощью инъекционной иглы 30 G, затем через 2-3 недели выполняют контрольную оптическую когерентную томографию сетчатки и флюоресцентную ангиографию сетчатки и проводят в зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации паравазальную лазерную коагуляцию сетчатки, для этого транспупиллярно с помощью диодного лазера с длиной волны 659 нм и мощностью 0,13-0,15 мВт на сетчатку вдоль сосудов височных аркад наносят от 100 до 250 коагулятов с экспозицией 0,1-0,15 с и диаметром пятна 200 мкм, что соответствует критерию «новизна».

Совокупность предложенных признаков позволяет уменьшить количество оперативных вмешательств и добиться стойкого уменьшения либо полного исчезновения макулярного отека с повышением зрительных функций и стабилизацией воспалительного процесса без осложнений, что соответствует критерию «промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом.

На фоне системного лечения ретиноваскулита препаратами глюкокортикоидного ряда проводят интравитреальное введение ингибитора VEGF (Ranibizumab) в условиях операционной по следующей методике. После обработки операционного поля под местной инсталляционной анестезией инъекционной иглой 30 G в проекции плоской части цилиарного тела в 3,5-4,0 мм от лимба через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело вводят 0,5 мг (0,05 мл) ранибизумаба. Через 2-3 недели пациенту проводят контрольную оптическую когерентную томографию сетчатки (ОСТ) и флюоресцентную ангиографию сетчатки (ФАГ) для определения наличия и локализации зон ишемии и экстравазации. Затем проводят паравазальную лазеркоагуляцию сетчатки через 2-3 недели. Для этого под местной инсталляционной анестезией через контактную панфундус линзу транспупиллярно с помощью диодного лазера с длиной волны 659 нм, мощностью 0,13-0,15 мВт на сетчатку вдоль сосудов височных аркад в зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации наносят от 100 до 250 коагулятов с экспозицией 0,1-0,15 с и диаметром пятна 200 мкм.

В послеоперационном периоде продолжают системное противовоспалительное лечение и назначают местное противовоспалительное лечение препаратами нестероидного и стероидного ряда. Для оценки эффективности предложенного способа учитывают степень выраженности отека в макулярной зоне сетчатки по данным оптической когерентной томографии и динамику экстравазации (просачивания) красителя из сосудов сетчатки и зон ишемии сетчатки по данным флюоресцентной ангиографии, оценивают зрительные функции до и после лечения. По предлагаемому способу было пролечено 5 человек (5 глаз). Во всех случаях достигнут стойкий клинический эффект, полное исчезновение или значительное уменьшение макулярного отека сетчатки в течение периода наблюдения более 6 месяцев. Осложнений как в ходе лечения, так и в послеоперационном периоде выявлено не было.

Предлагаемый способ поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка Л., 35 лет, обратилась в ИФ ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» с диагнозом: Ретиноваскулит на фоне системного заболевания соединительной ткани обоих глаз, осложненный макулярным отеком левого глаза. Неполная осложненная (стероидная) катаракта обоих глаз. При обращении жалобы: на резкое снижение зрения левого глаза. Из анамнеза: зрение снизилось с 10.2010 г., лечилась по месту жительства с диагнозом: Тромбоз ЦВС, макулярный отек левого глаза, были назначены капли диклофенак 5 раз в сутки и дорзоламид 2 раза в сутки. Также из анамнеза выяснено, что в течение года до обращения пациентка страдает идиопатическим дерматомиозитом, полимиозитом, в подтвержденной серопозитивной форме, постоянно лечится у ревматолога. Принимала длительную схему глюкокортикостероидных препаратов (преднизолон), периодически проводила курсы лимфосорбции. К моменту обращения находилась на поддерживающей дозе - 30 мг преднизолона в сутки.

При обследовании: Острота зрения левого глаза 0,03 с -1,5Д=0,1.

При биомикроскопии обнаружены задние субкапсулярные помутнения хрусталиков обоих глаз. Офтальмоскопическая картина глазного дна левого глаза: диск зрительного нерва (ДЗН) - резко гиперемирован, границы нечеткие с носовой стороны, размеры экскавации ДЗН не определяются за счет отека, в макулярной зоне - выраженный кистовидный отек. По сосудистым аркадам - паравазальные муфты и геморрагии. Вены резко расширены, извиты. По средней периферии глазного дна - преретинальные кровоизлияния.

По данным ОСТ, на левом глазу в макулярной зоне сетчатки выявлено интраретинальное скопление жидкости в виде кист, выраженный отек. Толщина сетчатки в центре левого глаза - 929 мкм. Для уточнения диагноза была проведена ФАГ. На ангиограмме левого глаза по ходу сосудистых аркад отмечался извитый рисунок сосудов, локальные зоны сниженной перфузии сетчатки (ишемии), выраженное патологическое просачивание (экстравазация) красителя из вен, накопление красителя в стенке сосудов, шунтов не выявлено. Не прослеживалась связь измененных участков с артериовенозными перекрестами. В поздней фазе было выявлено парафовеолярное скопление красителя (что соответствует ангиографическим признакам макулярного отека). После обследования пациентке была проведена интравитреальная инъекция ранибизумаба в количестве 0,5 мг в левый глаз. Через 1 месяц после операции острота зрения левого глаза повысилась до 0,35 с коррекцией, толщина сетчатки в центре уменьшилась до 266 мкм. Через 2 месяца у больной произошел рецидив отека сетчатки с повышением толщины сетчатки в центре до 900 мкм и со снижением зрения до 0,15 с коррекцией.

Учитывая кратковременный эффект монотерапии ранибизумабом, после консилиума пациентке было проведено лечение по предлагаемому способу.

1этап: - интравитреальное введение инибитора VEGF ранибизумаба по описанной выше методике на фоне продолжающегося системного и местного лечения ретиноваскулита (преднизолон 30 мг в сутки per os, капли индоколлир 0,1% 5 р/сутки в левый глаз).

2 этап: через 18 дней проведена контрольная ОСТ и ФАГ, затем пациентке была проведена паравазальная лазеркоагуляция сетчатки в зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации по данным ФАГ. Локализация нанесения коагулятов: по верхневисочной сосудистой аркаде. Параметры воздействия: длина волны 659 нм, количество коагулятов - 239, энергия - 0,13 мВт, экспозиция - 0,1 с, диаметр пятна - 200 мкм.

При осмотре через 8 месяцев динамика положительная: Острота зрения левого глаза 0,3 с -1,5Д=0,55. Офтальмоскопическая картина глазного дна левого глаза: ДЗН - гиперемии нет, экскавация физиологическая, э/д 0,3, границы четкие, в макулярной зоне - отека сетчатки нет. Паравазальные муфты и геморрагии по сосудистым аркадам и по сетчатке не визуализируются. Извитость венозного русла значительно уменьшилась. Признаков воспаления сетчатки не обнаружено. По данным ОСТ, толщина сетчатки в центре (ТСЦ) левого глаза - 210 мкм, макулярного отека нет. По данным ФАГ, отмечается положительная динамика: экстравазации красителя из сосудов, зон неперфузии (ишемии) нет, патологическое парафовеолярное накопление красителя, соответствующее макулярному отеку, не выявлено.

Пример 2. Пациент А., 24 года, обратился в ИФ ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» с диагнозом: Ретиноваскулит на фоне системного заболевания соединительной ткани обоих глаз (болезни Бехчета), осложненный макулярным отеком левого глаза. Неполная осложненная катаракта обоих глаз. При обращении жалобы: на резкое снижение зрения левого глаза. Из анамнеза: зрение снизилось с 01.2011 г., по месту жительства выставлен диагноз: Тромбоз ЦВС, ретиноваскулит левого глаза, по поводу чего лечился консервативно в условиях стационара. Также из анамнеза выяснено, что с 2006 года у пациента диагностирована болезнь Бехчета, по поводу чего он постоянно наблюдается ревматологом. Принимает таблетки метипред - 8 мг в сутки, а также циклоспорин - 200 мг в сутки.

При обследовании: острота зрения левого глаза 0,02 с - 5,0 Д=0,04.

Биомикроскопически выявлены задние субкапсулярные помутнения хрусталиков обоих глаз. При офтальмоскопии глазного дна левого глаза: ДЗН - гиперемирован, границы стушеваны, сетчатка вокруг ДЗН отечная, размеры экскавации э/д=0,3, в макулярной зоне - выраженный кистовидный отек. По сетчатке - множественные геморрагии и паравазальные муфты. Сосуды резко извитые, расширенные.

По данным ОСТ, на левом глазу в макулярной зоне сетчатки выраженный кистовидный отек. Толщина сетчатки в центре (ТСЦ) левого глаза - 848 мкм. По данным ФАГ, на ангиограмме левого глаза обнаружены локальные зоны сниженной перфузии (ишемии) сетчатки, выраженная экстравазация красителя из вен, накопление красителя в стенке сосудов, шунтов не выявлено. Связь измененных участков с артериовенозными перекрестами не прослежена. В поздней фазе выявлено парафовеолярное скопление красителя.

Пациенту проведено лечение по предлагаемому способу.

1этап: - интравитреальное введение ингибитора VEGF ранибизумаба по описанной выше методике на фоне продолжающегося системного и местного лечения ретиноваскулита (метипред - 8 мг в сутки, циклоспорин - 200 мг в сутки per os, капли индоколлир 0,1% 5 р/сутки в левый глаз).

2 этап: через 2 недели пациенту была проведена паравазальная лазеркоагуляция сетчатки в зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации по данным ФАГ. Коагуляты нанесены по нижневисочной сосудистой аркаде. Параметры воздействия: Длина волны 659 нм, количество коагулятов - 200, энергия - 0,14 мВт, экспозиция - ОД с, диаметр пятна - 200 мкм.

При осмотре через 6 месяцев динамика положительная: Острота зрения левого глаза 0,06 с -5,5Д=0,3. Невысокая острота зрения обусловлена выраженными прогрессирующими помутнениями хрусталика.

Офтальмоскопическая картина глазного дна левого глаза: ДЗН - гиперемии нет, сохраняется легкая стушеванность носовых границ с тенденцией к уменьшению, экскавация э/д 0,3, в макулярной зоне - отека сетчатки нет.

Паравазальные муфты не визуализируются, по сосудистым аркадам и по сетчатке - единичные старые геморрагии с тенденцией к рассасыванию.

Извитость венозного русла значительно уменьшилась. Признаков воспаления сетчатки не обнаружено. По данным ОСТ, толщина сетчатки в центре (ТСЦ) левого глаза - 235 мкм, макулярного отека нет. По данным ФАГ, отмечается положительная динамика: патологическое парафовеолярное накопление красителя, соответствующее макулярному отеку, не обнаружено, экстравазации красителя из сосудов, а также зон неперфузии (ишемии) нет. В дальнейшем пациенту с целью улучшения зрительных функций планируется оперативное лечение катаракты с заменой хрусталика.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры с помощью инъекционной иглы 30G в стекловидное тело в 3,5-4,0 мм от лимба вводят ранибизумаб. Через 2-3 недели выполняют контрольную оптическую когерентную томографию сетчатки и флюоресцентную ангиографию сетчатки. В зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации проводят паравазальную транспупиллярную лазерную коагуляцию сетчатки. Параметры воздействия: длина волны 659 нм, мощность 0,13-0,15 мВт, 100-250 коагулятов, экспозиция 0.1-0.15 с, диаметр пятна 200 мкм. Воздействие на сетчатку проводят вдоль сосудов височных аркад. Способ позволяет получить стойкий эффект от лечения за счет уменьшения или исчезновения макулярного отека с повышением зрительных функций за счет подавления экстравазации и блокирования зон ишемии при одновременном снижении воспалительной и геморрагической реакции. 2 пр.

Способ лечения макулярного отека при ретиноваскулите, включающий введение ингибитора VEGF ранибизумаба, отличающийся тем, что ранибизумаб вводят через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело в 3,5-4,0 мм от лимба с помощью инъекционной иглы 30 G, затем через 2-3 недели выполняют контрольную оптическую когерентную томографию сетчатки и флюоресцентную ангиографию сетчатки и проводят в зонах сохраняющейся ишемии и экстравазации паравазальную лазерную коагуляцию сетчатки, для этого транспупиллярно с помощью диодного лазера с длиной волны 659 нм и мощностью 0,13-0,15 мВт на сетчатку вдоль сосудов височных аркад наносят от 100 до 250 коагулятов с экспозицией 0,1-0,15 с и диаметром пятна 200 мкм.