Кристаллическая твердая форма соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция, содержащая ее Российский патент 2019 года по МПК C07D487/04 A61K31/5517 A61P29/00 A61P35/00 A61P37/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к соли бензолсульфоновой кислоты (безилат) и производного бензодиазепина, к фармацевтическим композициям, содержащим ее и к ее применению в качестве терапевтического агента для лечения ряда заболеваний или состояний. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллической твердой форме соли бензолсульфоновой кислоты, к способам ее получения и к ее применению в лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.

Предшествующий уровень техники

В опубликованных международных заявках WO 2011/054553 и WO 2011/054845 (обе от имени GlaxoSmithKline LLC) раскрыто соединение 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамид в качестве ингибитора бромодоменов ВЕТ-семейства и описаны его терапевтические применения. Химическая структура этого соединения представлена формулой (I):

Сохраняется потребность в идентификации формы соединения формулы (I), которая обеспечивает подходящие свойства для ее разработки в качестве фармацевтического продукта. В частности, требуется форма соединения формулы (I), которая дает одно или более подходящих свойств, таких как гигроскопичность, стабильность, растворимость и технологические свойства.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, в частности, ее кристаллические формы.

Во втором аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, включая ее кристаллические формы, и промежуточные соединения, используемые в таких способах.

В третьем аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В четвертом аспекте настоящего изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида для применения в терапии, в частности для применения в лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.

В пятом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида.

В шестом аспекте настоящего изобретения предложено применение соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.

Описание графических материалов

На Фиг. 1: показана картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), зарегистрированная для кристаллической твердой формы соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида.

На Фиг. 2: показан ¹³С спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР), зарегистрированный для кристаллической твердой формы соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида. Следует понимать, что соль бензолсульфоновой кислоты также может быть названа безилатной солью или бензолсульфонатной солью.

В одном воплощении настоящего изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, а именно соединение формулы (II)

Соединение формулы (II) обычно содержит от примерно 0,90 до примерно 1,10 молярных эквивалентов бензолсульфоновой кислоты на молярный эквивалент 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида; включая от примерно 0,95 до примерно 1,05 молярных эквивалентов бензолсульфоновой кислоты. В конкретном воплощении соль по данному изобретению содержит примерно 1 молярный эквивалент бензолсульфоновой кислоты на молярный эквивалент 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида. Такое молярное соотношение легко может быть определено различными способами, доступными специалисту в данной области техники, например, посредством ¹Н ЯМР или элементного анализа.

Следует понимать, что соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида может быть в ее любых подходящих безводных, сольватированных (например гидратированных) и/или полиморфных формах.

В настоящем изобретении дополнительно предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме.

В одном воплощении предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической безводной твердой форме.

В одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), по существу как показано на Фиг. 1, где указанная картина XRPD выражена в градусах угла 2-тета и получена с помощью дифрактометра с использованием Кα-излучения меди при использовании описанных здесь способов.

В одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащей по меньшей мере три угла дифракции, выраженных в градусах 20, выбранных из группы, состоящей из примерно 5,5, 7,4, 9,1, 10,0, 10,4, 13,3, 13,6, 14,9, 18,7, 20,4, 20,9, 22,8 и 23,1° (±0,1°).

В еще одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащей по меньшей мере десять углов дифракции, или по меньшей мере девять углов дифракции, или по меньшей мере восемь углов дифракции, или по меньшей мере семь углов дифракции, или по меньшей мере шесть углов дифракции, или по меньшей мере пять углов дифракции, или по меньшей мере четыре угла дифракции, выраженных в градусах 2θ, выбранных из группы, состоящей из примерно 5,5, 7,4, 9,1, 10,0, 10,4, 13,3, 13,6, 14,9, 18,7, 20,4, 20,9, 22,8 и 23,1° (±0,1°).

В еще одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащей углы дифракции, выраженные в градусах 2θ, при примерно 5,5, 10,0, 18,7, 20,4 и 23,1° (±0,1°).

Будет понятно, что картина XRPD содержит угол дифракции (выраженный в градусах 2θ) "примерно" величины, указанной в данном описании изобретения, когда картина XRPD содержит угол дифракции в пределах ±0,1 градуса 2θ от указанной величины. Кроме того, хорошо известно и понятно специалисту в данной области техники, что используемые оборудование, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, связанные с получением картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), могут вызывать некоторую вариабельность в появлении, интенсивности и положениях линий в картине дифракции. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, а именно такая "как по существу показано на Фиг. 1", как предложено здесь, представляет собой картину XRPD, которая может быть рассмотрена специалистом в данной области техники для описания соединения, имеющего такую же кристаллическую форму, как соединение, которое дало картину XRPD на Фиг. 1. То есть, картина XRPD может быть идентичной картине XRPD на Фиг. 1 или, более вероятно, она может быть несколько другой. Такая картина XRPD не обязательно может показывать каждую из линий любой из картин дифракции, представленных в данном описании изобретения, и/или может показывать незначительное изменение в появлении, интенсивности или сдвиге положения указанных линий, являющееся следствием различий условий, связанных с получением данных. Специалист в данной области техники способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения такую же форму, как форма, раскрытая в данном описании изобретения, или имеет форму, отличную от нее, путем сравнения их картин XRPD. Например, специалист в данной области техники может совместить картину XRPD образца соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида с Фиг. 1 и, используя опыт и знания в данной области техники, легко определить, является ли картина XRPD данного образца по существу такой, как показано на Фиг. 1.

В одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся ¹³С спектром ттЯМР, по существу как показано на Фиг. 2.

В одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллическом твердом состоянии, характеризующемся ¹³С спектром ттЯМР, содержащим по меньшей мере десять пиков, выраженных в виде химических сдвигов в млн^-1, выбранных из группы, состоящей из пиков при примерно 169,6, 167,5, 165,6, 160,1, 159,4, 157,1, 155,9, 154,3, 152,4, 146,9, 145,8, 140,0, 137,9, 135,9, 133,4, 132,0, 130,6, 129,9, 128,3, 127,1, 125,6, 123,5, 120,6, 119,1, 114,1, 113,7, 58,0, 53,6, 53,1, 40,7, 37,0, 34,9, 15,8, 14,7 и 12,0 (±0,2 млн^-1).

В одном воплощении изобретения предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллическом твердом состоянии, характеризующемся ¹³С спектром ттЯМР, содержащим по меньшей мере двадцать пиков, или по меньшей мере восемьнадцать пиков, или по меньшей мере шестнадцать пиков, или по меньшей мере четырнадцать пиков или по меньшей мере двенадцать пиков, выраженных в виде химических сдвигов в млн^-1, выбранных из группы, состоящей из пиков при примерно 169,6, 167,5, 165,6, 160,1, 159,4, 157,1, 155,9, 154,3, 152,4, 146,9, 145,8, 140,0, 137,9, 135,9, 133,4, 132,0, 130,6, 129,9, 128,3, 127,1, 125,6, 123,5, 120,6, 119,1, 114,1, 113,7, 58,0, 53,6, 53,1, 40,7, 37,0, 34,9, 15,8, 14,7 и 12,0 (±0,2 млн^-1).

Понятно, что ¹³С спектр ттЯМР содержит пик (выраженный в млн^-1) "примерно" величины, указанной в данном описании изобретения, когда ¹³С спектр ттЯМР содержит пик в пределах ±0,2 млн^-1 от указанной величины. Кроме того, специалисту в данной области техники также хорошо известно и понятно, что используемые оборудование, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, связанные с ¹³С спектром ттЯМР, могут вызывать некоторую вариабельность в появлении, интенсивности и положении пиков в спектре. ¹³С спектр ттЯМР, который является "по существу таким как показано на Фиг. 2", как предложено здесь, представляет собой ¹³С спектр ттЯМР, который рассматривается специалистом в данной области техники для описания соединения, имеющего такую же кристаллическую форму, как соединение, которое дало ¹³С спектр ттЯМР Фиг. 2. То есть, ¹³С спектр ттЯМР может быть идентичным спектру с Фиг. 2 или, более вероятно, он может быть несколько иным. Такой ¹³С спектр ттЯМР не обязательно может показывать каждый из пиков любого из спектров, представленных в данном описании изобретения, и/или может показывать незначительное изменение в появлении, интенсивности или сдвиге положения указанных пиков, являющееся следствием различий условий, связанных с получением данных. Специалист в данной области техники способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения такую же форму, как форма, раскрытая в данном описании изобретения, или имеет форму, отличную от нее, путем сравнения их ¹³С спектров ттЯМР. Например, специалист в данной области техники может совместить ¹³С спектр ттЯМР образца соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида с Фиг. 2 и, используя опыт и знание в данной области техники, легко определить, является ли ¹³С спектр ттЯМР образца таким, как по существу показано на Фиг. 2.

В еще одних воплощениях, как будет понятно специалисту в данной области техники, соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида может быть охарактеризована комбинацией аналитических данных, характеризующих все и каждое из вышеупомянутых воплощений. Например, в одном воплощении соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), по существу такой как показано на Фиг. 1, и ¹³С спектром ТТЯМР, по существу таким как показано на Фиг. 2. В еще одном иллюстративном воплощении соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), содержащей углы дифракции, выраженные в градусах 2θ, при примерно 5,5, 10,0, 18,7, 20,4 и 23,1° (±0,1°), и ¹³С спектром ттЯМР, по существу таким как показано на Фиг. 2.

В изобретения дополнительно предложен способ получения соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, включающий приведение в контакт 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида или его сольвата с бензолсульфоновой кислотой.

Было обнаружено, что соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида с улучшенным профилем распределения примесей может быть получена путем взаимодействия бензолсульфоновой кислоты с ацетонитрильным сольватом 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамид бензола. В одном воплощении предложен способ получения соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, включающий приведение в контакт ацетонитрильного сольвата 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида с бензолсульфоновой кислотой. Обычно данное взаимодействие выполняют в подходящем органическом растворителе, таком как 2-метилтетрагидрофуран, или в смеси растворителей, таких как ацетонитрил и 2-метилтетрагидрофуран.

Промежуточное соединение, ацетонитрильный сольват 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, иначе говоря, соединение формулы (Ia)

составляет еще один аспект изобретения. Это промежуточное соединение может быть получено описанными здесь способами.

Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида также может быть получена согласно описанным здесь методикам и согласно методике, приведенной на Схеме 1.

Схема 1

Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида является ингибитором бромодомена, более конкретно ингибитором бромодомена ВЕТ-семейства, и поэтому считается потенциально полезной в лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.

Таким образом, в настоящем изобретении предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида для применении в терапии.

В настоящем изобретении также предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида для применения в лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена. В конкретном воплощении предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида для применения в лечении острых или хронических аутоиммунных и/или воспалительных состояний. В еще одном воплощении предложена соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфени л)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида для применения в лечении рака.

В настоящем изобретении дополнительно предложено применение соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.

В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида.

Подходящий субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающего, в частности человека.

При использовании в данном описании изобретения термин "эффективное количество" обозначает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы или субъекта (например человека), который стремится получить, например, исследователь или клинический врач. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, в сравнении с соответствующим субъектом, не получившим такое количество, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предупреждению или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению интесивности развития заболевания или расстройства. Термин также включает в своем объеме количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении широкого ряда острых или хронических аутоиммунных и/или воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), астма, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит (включая атопический дерматит), алопеция, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, гиперхолестеринемия, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, синдром Шегрена, сиаладенит, окклюзия центральной вены сетчатки, окклюзия ветви центральной вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после катаракты и послеоперационный), пигментный ретинит, парспланит, ретинохороидопатия «выстрел дробью», эпиретинальная мембрана, кистозный макулярный отек, парафовеальная телеангиэктазия, тракционные макулопатии, витреомакулярные тракционные синдромы, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, ретинит, сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит), весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, увеит (такой как передний увеит, панувеит, задний увеит, ассоциированный с увеитом макулярный отек), склерит, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, возрастная макулярная дистрофия, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа, диабет II типа, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с вовлечением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит, болезнь Бехчета, синдром Кавасаки, артериит Такаясу, гангренозная пиодермия, васкулит с вовлечением органов и острое отторжение трансплантированных органов.

В одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой расстройство липидного метаболизма посредством регуляции АРО-А1, такое как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.

В еще одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой нарушение дыхательных функций, такое как астма или хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей.

В еще одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой системное воспалительное расстройство, такое как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз или воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит). В конкретном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой ревматоидный артрит, в частности трудно поддающийся лечению (терапевтически резистентный) ревматоидный артрит.

В еще одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой рассеянный склероз.

В еще одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой диабет I типа.

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении заболеваний или состояний, в которые вовлечены воспалительные реакции на инфицирование бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, острый сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксемия, синдром системной воспалительной реакции (ССВР), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых), острая почечная недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и ССВР, ассоциированный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий лишай, простой герпес и коронавирус.

В одном воплощении заболевание или состояние, при котором показан ингибитор бромодомена, представляет собой сепсис, септический синдром, септический шок и эндотоксемию. В еще одном воплощении ингибитор бромодомена показан для лечения острого или хронического панкреатита. В еще одном воплощении ингибитор бромодомена показан для лечения ожогов.

В одном воплощении заболевание или состояние, в которое вовлечена воспалительная реакция на инфицирование бактериями, вирусом, грибами, паразитом или их токсинами, представляет собой острый сепсис.

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении состояний, ассоциированных с ишемическим реперфузионным повреждением, таких как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почек, трансплантация органов, шунтирование коронарной артерии, операции коронарно-легочного шунтирования, эмболия легочной, почечной, печеночной, желудочно-кишечной артерии или эмболия периферических артерий конечностей.

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении сердечнососудистых заболеваний, таких как заболевания коронарной артерии (например, стенокардия и инфаркт миокарда), цереброваскулярная ишемия (инсульт), сердечная недостаточность, легочная артериальная гипертензия (РАН), гипертензивная кардиопатия, ревматическое заболевание сердца, кардиомиопатия, предсердная фибрилляция, врожденный порок сердца, эндокардит, аневризмы аорты и заболевание периферических артерий.

В одном воплощении заболевание или состояние, при котором показан ингибитор бромодомена, представляет собой легочную артериальную гипертензию (РАН).

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении фиброзных состояний, таких как идиопатический фиброз легких, фиброз почек, послеоперационные стриктуры, образование келоидных рубцов, склеродермия (включая кольцевидную склеродермию) и фиброз миокарда.

В одном воплощении заболевание или состояние, при котором показан ингибитор бромодомена, представляет собой склеродермию (системный склероз).

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении вирусных инфекций, таких как инфекции и реактивации простого герпеса, герпес на губах, инфекции и реактивации опоясывающего лишая, ветряная оспа, опоясывающий лишай, вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), неоплазия шейки матки, аденовирусные инфекции, включая острое респираторное заболевание, поксвирусные инфекции, такие как вирус коровьей оспы и натуральная оспа, и вирус африканской лихорадки свиней. В одном воплощении вирусная инфекция представляет собой ВПЧ-инфекцию кожи или эпителия шейки матки. В еще одном воплощении вирусная инфекция представляет собой латентную ВИЧ-инфекцию.

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении широкого ряда костных заболеваний, таких как остеопороз и остеопения.

Ингибиторы бромодомена могут быть полезными в лечении раковых заболеваний, включая гематологические (такие как лейкоз, лимфома и множественная миелома), эпителиальные, включая карциномы легких, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальные опухоли, опухоли печени, почек и нейрологические опухоли. Ингибиторы бромодомена также могут быть полезными в лечении одного или более раковых заболеваний, выбранных из рака головного мозга (глиомы), глиобластом, синдрома Баннайана-Зонана, болезни Каудена, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, колоректального рака, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ракового заболевания саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли костей, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лейкоза из клеток мантии, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, лейкоза смешанного происхождения, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака полости рта, ГИСО (гастроинтестинальной стромальной опухоли), срединной карциномы с мутацией гена NUT и рака яичек.

В одном воплощении рак представляет собой лейкоз, например лейкоз, выбранный из острого моноцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза и лейкоза смешанного происхождения (MLL). В конкретном воплощении рак представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML). В другом воплощении рак представляет собой срединную карциному с мутацией гена NUT. В другом воплощении рак представляет собой множественную миелому. В другом воплощении рак представляет собой рак легких, такой как мелкоклеточный рак легких (МКРЛ). В другом воплощении рак представляет собой нейробластому. В другом воплощении рак представляет собой лимфому Беркитта. В другом воплощении рак представляет собой рак шейки матки. В другом воплощении рак представляет собой рак пищевода. В другом воплощении рак представляет собой рак яичника. В другом воплощении рак представляет собой рак молочной железы. В другом воплощении рак представляет собой колоректальный рак.

Термин "заболевания или состояния, при которых показан ингибитор бромодомена", предназначен для включения каждого или всех из указанных выше заболеваний или состояний.

Хотя возможно, что для применения в терапии соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида может быть введена в виде необработанного химического вещества, обычным является предоставление активного ингредиента в виде фармацевтической композиции с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтическую композицию можно применять в лечении любого из описанных здесь состояний.

Таким образом, в настоящем изобретении в еще одном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эксципиент(ы) должен(ны) быть приемлемым(и) в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не являться вредным(и) для его(их) реципиента.

В одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в твердой кристаллической форме, в частности в кристаллической твердой форме, которая конкретно описана здесь. В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где по меньшей мере 10% по массе, или по меньшей мере 20% по массе, или по меньшей мере 30% по массе, или по меньшей мере 40% по массе, или по меньшей мере 50% по массе, или по меньшей мере 60% по массе, или по меньшей мере 70% по массе, или по меньшей мере 80% по массе, или по меньшей мере 90% по массе соли бензолсульфоновой кислоты присутствует в виде кристаллической твердой формы, как описано в данном описании изобретения. В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где по меньшей мере 95% по массе, или по меньшей мере 96% по массе, или по меньшей мере 97% по массе, или по меньшей мере 98% по массе, или по меньшей мере 99% по массе, или по меньшей мере 99,5% по массе, или по меньшей мере 99,8% по массе, или по меньшей мере 99,9% по массе соли бензолсульфоновой кислоты присутствует в виде кристаллической твердой формы, которая конкретно описана здесь.

В другом воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1 -метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где не более 90% по массе соли бензолсульфоновой кислоты является аморфной. В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где не более 80% по массе, или не более 70% по массе, или не более 60% по массе, или не более 50% по массе, или не более 40% по массе, или не более 30% по массе, или не более 20% по массе, или не более 10% по массе соли бензолсульфоновой кислоты является аморфной. В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где не более 5% по массе, или не более 4% по массе, или не более 3% по массе, или не более 2% по массе, или не более 1% по массе, или не более 0,5% по массе, или не более 0,2% по массе, или не более 0,1% по массе соли бензолсульфоновой кислоты является аморфной.

В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где не более 90% по массе соли бензолсульфоновой кислоты присутствует в форме, отличной от кристаллической твердой формы, которая конкретно описана здесь. В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где не более 80% по массе, или не более 70% по массе, или не более 60% по массе, или не более 50% по массе, или не более 40% по массе, или не более 30% по массе, или не более 20% по массе, или не более 10% по массе соли бензолсульфоновой кислоты присутствует в кристаллической твердой форме, отличной от кристаллической твердой формы, которая конкретно описана здесь. В еще одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, где не более 5% по массе, или не более 4% по массе, или не более 3% по массе, или не более 2% по массе, или не более 1% по массе, или не более 0,5% по массе, или не более 0,2% по массе, или не более 0,1% по массе соли бензолсульфоновой кислоты присутствует в кристаллической твердой форме, отличной от кристаллической твердой формы, которая конкретно описана здесь.

Подходящие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например путем приведения активного ингредиента в ассоциацию с эксципиентом(ами). Подходящие способы изготовления соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в виде препарата включают способы, описанные здесь, способы, описанные в международной опубликованной заявке WO 2011/054553 и/или способы, хорошо известные специалисту в данной области техники, которые описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition 2006. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, ингаляционнным, интраназальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный), окулярным (включая местный, внутриглазной, субконъюнктивальный, эписклеральный, в субтеноновое пространство), вагинальным или парентеральным путем (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный путь).

В одном воплощении фармацевтическая композиция может быть адаптирована для парентерального введения, в частности внутривенного введения.

В одном воплощении фармацевтическая композиция может быть адаптирована для местного введения.

В конкретном воплощении фармацевтическая композиция может быть адаптирована для перорального введения.

Хотя соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида не распадается в ходе стандартных исследований стабильности, было обнаружено, что при изготовлении в лекарственной форме в виде таблеток с некоторыми обычно используемыми фармацевтическими эксципиентами (например с разрыхлителем, таким как кроскармеллоза натрия) может иметь место диспропорционирование.

Таким образом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащей соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида и фармацевтически приемлемый эксципиент, который ингибирует диспропорционирование. В одном воплощении фармацевтический эксципиент, который ингибирует диспропорционирование, представляет собой разрыхлитель кросповидон.

Следует понимать, что фармацевтическая композиция по настоящей заявке может дополнительно содержать фармацевтические эксципиенты, такие как разбавители, смазывающие вещества, наполнители, объемообразующий агент и тому подобное.

В еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая:

а) соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида;

б) кросповидон;

в) один или более наполнителей или объемообразующих агентов;

г) один или более разбавителей; и

д) одно или более смазывающих веществ.

В одном воплощении фармацевтическая композиция в форме таблетки имеет пленочное покрытие.

Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида обычно присутствует в фармацевтической композиции в форме таблетки, полученной согласно изобретению, в количестве 0,1-50% масс/масс, чаще 1-20% масс/масс.

Разрыхлитель кросповидон обычно присутствует в композиции в количестве 1-10%, в частности 2-6% масс/масс.

Потенциальные наполнители или объемообразующие агенты для применения в фармацевтической композиции по изобретению хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в Rowe et al (ed) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7 Edition, London: Pharmaceutical Press 2012), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. В одном воплощении наполнитель представляет собой производное целлюлозы, такое как микрокристаллическая целлюлоза (такая как Avicel РН112). Обычно наполнитель или объемообразующий агент присутствует в количестве 10-90% масс/масс, композиции, чаще 25-75% масс/масс, еще более конкретно 35-65% масс/масс, или 35-50% масс/масс.

Потенциальные разбавители для применения в фармацевтической композиции по изобретению хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны in Rowe et al (ed) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7 Edition, London: Pharmaceutical Press 2012), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Обычно разбавитель присутствует в количестве 10-90% масс/масс, композиции, чаще 25-75% масс/масс, еще более конкретно 35-65% масс/масс, или 35-50% масс/масс. В одном воплощении разбавитель представляет собой маннит.

Потенциальные смазывающие вещества для применения в фармацевтической композиции по изобретению хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в Rowe et al (ed) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7 Edition, London: Pharmaceutical Press 2012), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Обычно смазывающее вещество присутствует в количестве 0,1-5% масс/масс, композиции, чаще 0,5-2,5% масс/масс. В одном воплощении смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В еще одном воплощении смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

Кроме того, если желательно или необходимо, в смесь также можно включать подходящие буферные агенты, связывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных дозированных формах, содержащих заранее установленное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Предпочтительные композиции со стандартной дозировкой представляют собой композиции, содержащие суточную дозу, или субдозу, или ее подходящую часть, активного ингредиента. Вследствие этого, такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки. Предпочтительные композиции со стандартной дозировкой представляют собой композиции, содержащие суточную дозу или часть дозы (для введения более одного раза в сутки), как изложено выше в данном описании изобретения, или ее подходящую часть, активного ингредиента.

Терапевтически эффективное количество соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и массу субъекта, точно определенное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача. В фармацевтической композиции каждая единица дозировки для перорального или парентерального введения предпочтительно содержит от 0,01 до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, в расчете на свободное основание. Каждая единица дозировки для назального или ингаляционного введения предпочтительно содержит от 0,001 до 50 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг, соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, в расчете на свободное основание.

Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида можно вводить в суточной дозе (для взрослого пациента), например пероральной или парентеральной дозе от 0,01 мг до 3000 мг в сутки, от 0,5 до 1000 мг в сутки или от 100 мг до 2500 мг в сутки, или назальной или ингаляционной дозе от 0,001 до 50 мг в сутки или от 0,01 до 5 мг в сутки, соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида. Это количество можно давать в разовой дозе в сутки или, чаще всего, в нескольких (как например двух, трех, четырех, пяти или шести) субдозах в сутки, так чтобы суммарная суточная доза была одной и той же.

Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида можно применять саму по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Комбинированные терапии согласно настоящему изобретению включают введение соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида с по меньшей мере одним другим терапевтически активным агентом. Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида и другой(ие) терапевтически активный(е) агент(ы) можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или раздельно и, при введении раздельно, его можно осуществлять одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида и другого(их) терапевтически активного агента(ов) и относительные интервалы введения выбирают с целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Таким образом, в еще одном аспекте предлагается комбинированный фармацевтический продукт, содержащий соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида вместе с одним или более другими терапевтически активными агентами.

Таким образом, в одном воплощении соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида и фармацевтические композиции, содержащие такое соединение согласно изобретению, могут быть использованы в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами или включать один или более других терапевтических агентов, например выбранных из антибиотиков, противовирусных средств, глюкокортикостероидов, мускариновых антагонистов, бета-2-агонистов и аналогов витамина D3. В еще одном воплощении соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида можно применять в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, который является подходящим для лечения рака. Примеры таких дополнительных терапевтических агентов описаны в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист в данной области техники способен определить, какие комбинации агентов могут быть полезными, основываясь на конкретных характеристиках лекарственных средств и имеющем место раковом заболевании. Дополнительные терапевтические агенты, предназначенные для использования в комбинации с соединением, которое представляет собой соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, включают, без ограничения, агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки (такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка); комплексы с координационными связями платины; алкилирующие агенты (такие как хлорметин, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевина и триазены); антибиотики (такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины); ингибиторы топоизомеразы II (такие как эпиподофиллотоксины); антиметаболиты (такие как аналоги пурина и пиримидина и соединения антифолатов); ингибиторы топоизомеразы I (такие как камптотецины; гормоны и аналоги гормонов); ингибиторы путей передачи сигналов (такие как ингибиторы тирозиновых рецепторов); ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптозные агенты; эпигенетические или транскрипционные модуляторы (такие как ингибиторы гистондеацетилазы), ингибиторы сигнальных путей клеточного цикла и ингибиторы ядерных рецепторов гормонов.

Следует понимать, что когда соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, обычно вводимыми посредством ингаляционного, внутривенного, перорального или интраназального пути, то полученную фармацевтическую композицию можно вводить теми же путями. Альтернативно, отдельные компоненты композиции могут быть введены разными путями.

Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агентов.

Специалисту в данной области техники понятно, что при необходимости другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) можно использовать в форме солей, например в виде солей щелочного металла или амина или в виде солей присоединения кислоты, или в виде пролекарств, или в виде сложных эфиров, например сложных эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности и/или физических характеристик терапевтического ингредиента, таких как растворимость. Также будет ясно, что при необходимости терапевтические ингредиенты можно использовать в оптически чистой форме.

Комбинации, указанные выше, могут быть удобным образом представлены для применения в форме фармацевтической композиции и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, представляют еще один аспект изобретения.

Следующие Примеры служат для иллюстрации изобретения и не рассматриваются в качестве ограничения объема изобретения каким-либо образом.

Пример 1

Получение ацетонитрильного сольвата 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида

Аморфный 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамид (полученный, например, как описано в WO 2011/054553, 1% по массе) растворяли в ацетонитриле (20 об.) при нагревании (вплоть до температуры дефлегмации). Затем раствор перегоняли до 10 об., поддерживая температуру 50°С-60°С путем регулировки вакуума. Образование зародышей кристаллов происходило во время конечной стадии дистилляции. Затем суспензию выдерживали при 60°С перед охлаждением до 20°С и фильтровали. Затем осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (2 об.). Осадок на фильтре сушили в вакууме с азотным отводом при приблизительно 60°С с получением указанного в заголовке продукта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆, стандарт по TMS = 0,00 млн^-1, Т=25 С) δ млн^-1 8.22 (1Н, t, J=5 Гц), 7.79 (1Н, d, J=9 Гц), 7.53 (2Н, d, J=9 Гц), 7.49 (2Н, d, J=9 Гц), 7.38 (1Н, dd, J=3 Гц, 9 Гц), 6.87 (1Н, d, J=3 Гц), 4.49 (1Н, т), 3.79 (3Н, s), 3.25 (1Н, m), 3.20-3.06 (3Н, several m), 2.54 (3Н, s), 2.08 (3Н, s), 1.07 (3Н, t, J=7 ГЦ).

Пример 2

Получение соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме

Получение 1

Ацетонитрильный сольват 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида (для получения см. Пример 1, 2,58 г) суспендировали в смеси ацетонитрила (7 мл) и 2-метилтетрагидрофурана (7 мл). Бензолсульфоновую кислоту (1,17 г) растворяли в ацетонитриле (7 мл). Полученный раствор заливали в суспензию ацетонитрильного сольвата 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в смеси ацетонитрила и 2-метилтетрагидрофурана. Дополнительную промывку ацетонитрила (1,4 мл) и 2-метилтетрагидрофурана (0,7 мл) добавляли в эту суспензию. Затем суспензию нагревали до 60°С для растворения. Затем добавляли 2-метилтетрагидрофуран (50 мл) в течение 30 минут. Во время его добавления образовывались кристаллы. Полученную суспензию затем охлаждали до 5°С с контролируемой линейной скоростью 0,5°С/минуту. Суспензию выдерживали в течение 1 часа. Затем кристаллический продукт выделяли путем фильтрации и промывали смесью 5:1 2-метилтетрагидрофурана и ацетонитрила (15 мл). Затем продукт сушили в вакуумной печи при 55°С в течение ночи.

Получение 2

Ацетонитрильный сольват 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида (полученный, например, в ходе процесса, такого как в Примере 1 выше, 1% по массе) растворяли в 9 об. 2-метилтетрагидрофурана при 65°С. После охлаждения до 20°С раствор фильтровали в сосуд для кристаллизации. Сосуд для растворения и встроенный фильтр ополаскивали 1 об. 2-метилтетрагидрофурана. Затем раствор нагревали до 45°С.

1,05 экв. бензолсульфоновой кислоты растворяли в 1 объеме фильтрованного ацетонитрила. 10% этого раствора добавляли в реактор, в который приливали 0,05% по массе суспензии микронизированных затравочных кристаллов соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида (полученной, например, как в Получении 1 выше). Оставшийся раствор бензолсульфоновой кислоты приливали с постоянной скоростью в течение 2 часов, поддерживая реактор при 45°С.

Суспензию охлаждали до 0°С со скоростью не более 0,2°С/минуту. Суспензию фильтровали. В кристаллизатор загружали первую промывную жидкость, 3 об. фильтрованного 2-метилтетрагидрофурана, который охлаждали до температуры ниже 10°С при перемешивании в кристаллизаторе перед использованием для промывки осадка на фильтре. В кристаллизатор загружали вторую промывную жидкость, 3 об. фильтрованного 2-метилтетрагидрофурана, который охлаждали до температуры ниже 10°С при перемешивании в кристаллизаторе перед использованием для промывки осадка на фильтре. В кристаллизатор загружали третью промывную жидкость, 4 об. фильтрованного 2-MeTHF, который охлаждали до температуры ниже 10°С при перемешивании в кристаллизаторе перед использованием для промывки осадка на фильтре. Осадок на фильтре продували до сокращения объема удаляемого растворителя в виде его вытекания по каплям. Затем указанное в заголовке соединение сушили в вакуумной печи при 50°С до тех пор, пока потеря массы при сушке (LOD) не показала менее 0,2% по массе потерь (LOD способ: 10 мин при 120°С). Затем продукт протирали для устранения комков, используя конусную мельницу.

Пример 3

Получение характеристик соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме

XRPD

Данные о дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) получали на порошковом дифрактометре PANalytical X'Pert Pro, модель PW3050/60, используя детектор X'Celerator. Условия получения данных: излучение: Cu Кα, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, размер шага: 0,017° 2θ, время на шаг: 500 секунд, тип щели расходимости: фиксированная, размер щели расходимости: 0,4354°, температура измерения: 20-25°С, радиус гониометра: 240 мм. Образец готовили путем размещения образца в капилляре 0,9 мм. Положения пиков получали, используя программу PANalytical X'Pert Highscore Plus. Допустимая погрешность равна приблизительно ±0,1° 2θ для каждого из заданий величины пика.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) показана на Фиг. 1 и показывает характеристические пики, выраженные в градусах 2θ при 5,5, 7,4, 9,1, 10,0, 10,4, 13,3, 13,6, 14,9, 18,7, 20,4, 20,9, 22,8 и 23,1° (±0,1°).

¹³С ЯМР твердого тела (ттЯМР)

¹³С спектр ттЯМР получали при 273К (0°С) на спектрометре, действующем при частоте 100,56 МГц для наблюдения ¹³С, используя импульсную последовательность для кросс-поляризации с Bruker 4-мм, тройной резонанс с вращением образца под магическим углом, зонд с частотой вращения ротора 8 кГц. Допустимая погрешность равна приблизительно ±0,2 млн^-1 для для каждого из заданий величины пика.

¹³С спектр ттЯМР показан на Фиг. 2 и содержит химические сдвиги (млн^-1) при 169,6, 167,5 165,6, 160,1, 159,4, 157,1, 155,9, 154,3, 152,4, 146,9, 145,8, 140,0, 137,9, 135,9, 133,4, 132,0, 130,6, 129,9, 128,3, 127,1, 125,6, 123,5, 120,6, 119,1, 114,1, 113,7, 58,0, 53,6, 53,1, 40,7, 37,0, 34,9, 15,8, 14,7 и 12,0 (±0,2 млн^-1).

Пример 4

Фармацевтические композиции, содержащие соль

бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, подходящую для перорального введения

Получали композиции, которые описаны в Таблице 1. Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме (активное вещество), маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон перемешивали в бункерном смесителе. Затем добавляли стеарат магния при дополнительном перемешивании. Полученную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе. Таблетки покрывали тонким слоем Opaday^®.

Также получали композиции, которые описаны в Таблице 2, содержащие в качестве активного компонента соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме. Композиции формовали в таблетки и наносили покрытие Opaday^®.

Пример 5

Исследования стабильности, выполненные на соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме

Партию соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме упаковывали в двухслойные полиэтиленовые пакеты, герметично закрывали с помощью пластиковых скоб и помещали в бутыли из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) с влагопоглотителем и без него. Образцы помещали на хранение при 25°С/60% RH, 30°С/65% RH, 40°С/75% RH, 50°C/AmbH и подвергали в этих условиях испытанию на фотостабильность (открытыми и защищенными) в соответствии с требованиями ICH Q1B. Тесты на описание, содержание, содержание примесей, родственных лекарственному средству, хиральную чистоту, содержание воды и твердой формы посредством XRPD выполняют через равные промежутки времени.

Результаты демонстрируют как химическую, так и физическую стабильность после хранения в течение 12 месяцев при 25°С/60% RH (относительная влажность) в условиях без обезвоживания, 12 месяцев при 30°С/65% RH в условиях с обезвоживанием и без обезвоживания, 6 месяцев при 40°С/75% RH в условиях с обезвоживанием и без обезвоживания и 3 месяцев при 50°C/AmbH в условиях с обезвоживанием и без обезвоживания. Не наблюдали значительных изменений в описании, содержании, содержании примесей, родственных лекарственному средству, и хиральной чистоты. Кроме того, не наблюдали никакого изменения твердой формы. Повышенное содержание воды измеримо только при 50°C/AmbH (влажность окружающей среды) без влагопоглотителя (0,15%), при 25°С/60% RH после 12 месяцев без влагопоглотителя (0,12%) и при 30°С/65% RH после 12 месяцев в присутствии и в отсутствие влагопоглотителя (0,10%). Не наблюдали никакого другого изменения формы или профиля примесей. Открытый для испытания на фотостабильность образец показывал изменение цвета с "белого до почти белого твердого вещества" в начале до "белого и слегка желтого твердого вещества" после светового стрессового воздействия. Измеримое увеличение уровней примесей (суммарный профиль примесей 0,44%) имело место только в образце, открытом для испытания на фотостабильность.

Изобретение относится к соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), содержащей по меньшей мере три угла дифракции, выраженных в градусах 2θ, выбранных из группы, состоящей из примерно 5,5, 7,4, 9,1, 10,0, 10,4, 13,3, 13,6, 14,9, 18,7, 20,4, 20,9, 22,8 и 23,1° (±0,1°); и/или ¹³C спектром ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР), содержащим по меньшей мере десять пиков, выраженных в виде химических сдвигов в млн^-1, выбранных из группы, состоящей из пиков при примерно 169,6, 167,5, 165,6, 160,1, 159,4, 157,1, 155,9, 154,3, 152,4, 146,9, 145,8, 140,0, 137,9, 135,9, 133,4, 132,0, 130,6, 129,9, 128,3, 127,1, 125,6, 123,5, 120,6, 119,1, 114,1, 113,7, 58,0, 53,6, 53,1, 40,7, 37,0, 34,9, 15,8, 14,7 и 12,0 (±0,2 млн^-1). Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к способу получения соли. Технический результат: получена новая стабильная кристаллическая твердая форма соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, которая обеспечивает подходящие свойства для разработки фармацевтического продукта. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 5 пр.

1. Соль бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующаяся:

картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), содержащей по меньшей мере три угла дифракции, выраженных в градусах 2θ, выбранных из группы, состоящей из примерно 5,5, 7,4, 9,1, 10,0, 10,4, 13,3, 13,6, 14,9, 18,7, 20,4, 20,9, 22,8 и 23,1° (±0,1°); и/или

¹³C спектром ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР), содержащим по меньшей мере десять пиков, выраженных в виде химических сдвигов в млн^-1, выбранных из группы, состоящей из пиков при примерно 169,6, 167,5, 165,6, 160,1, 159,4, 157,1, 155,9, 154,3, 152,4, 146,9, 145,8, 140,0, 137,9, 135,9, 133,4, 132,0, 130,6, 129,9, 128,3, 127,1, 125,6, 123,5, 120,6, 119,1, 114,1, 113,7, 58,0, 53,6, 53,1, 40,7, 37,0, 34,9, 15,8, 14,7 и 12,0 (±0,2 млн^-1).

2. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора бромодомена, содержащая эффективное количество соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме по п.1, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, адаптированная для перорального введения.

4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, содержащей фармацевтически приемлемый эксципиент, ингибирующий диспропорционирование.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент, ингибирующий диспропорционирование, представляет собой кросповидон.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая:

1) разбавитель, представляющий собой маннит;

2) наполнитель, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу; и

3) смазывающее вещество, представляющее собой стеарат магния.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где:

1) разбавитель присутствует в количестве 25-75% масс./масс. композиции;

2) наполнитель присутствует в количестве 35-50% масс./масс. композиции;

3) кросповидон присутствует в количестве 2-6% масс./масс. композиции; и

3) смазывающее вещество присутствует в количестве 0,5-2,5% масс./масс. композиции.

8. Способ получения соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида по п. 1, включающий

1) приведение ацетонитрильного сольвата 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в контакт с бензолсульфоновой кислотой в смеси ацетонитрила и 2-метилтетрагидрофурана при нагревании;

2) образование кристаллов путем охлаждения раствора, полученного на стадии (1) с контролируемой скоростью; и

3) выделение кристаллического продукта.