Способ получения остеопластического керамического материала на основе фосфата кальция Российский патент 2019 года по МПК C04B35/447 A61L27/12 A61L27/32 A61L27/54 

Изобретение относится к области неорганической химии, а именно к получению материалов на основе стронций замещенного β-трикальцийфосфата, которые могут быть использованы в качестве тканеинженерных остеопластических материалов для аугментации дефектов трабекулярной костной ткани.

Синтетические кальций фосфатные аугменты на основе биоактивной керамики, в частности на основе β-трикальцийфосфата, обладающие остеокондуктивными свойствами и полностью заменяемые костной тканью реципиента, получили широкое применение в медицинской практике [1]. Подобные аугменты являются постепенно резорбируемой матрицей, на границе которой происходит рост новообразованной костной ткани. Основная трудность, возникающая при остеоаугментации кальций фосфатных керамических материалов, состоит в том, что скорость биорезорбции может не совпадать со скоростью синтеза новообразованной кости, вследствие чего любые нагрузки будут противопоказаны до факта полноценной остеоинтеграции.

Известно, что допирование стронцием остеотропных материалов на основе фосфата кальция оптимизирует остеорегенерацию за счет влияния на основные процессы репаративного остеогенеза и ингибирует остеокластическую резорбцию [2, 3]. Импланты с покрытиями на основе гидроксиапатита (гидроксильный аналог трикальций фосфата), содержащие 10% Sr₁₀(PO₄)₆(OH)₂, показывающие улучшенную остеоинтеграцию по сравнению с гидроксиапатитом без стронция [4, 5], получают, в основном, твердофазным или «золь-гель» способами.

Известно, что процесс репаративной остеорегенерации начинается с интенсификации пролиферативной активности остеобластов, синтезирующих фибриллы коллагена I типа, на нитях которого происходят процессы минерализации органического матрикса [6]. На начальных этапах индукции процесса остеогенеза баланс между остеопластическим синтезом и остеокластической резорбцией должен быть сдвинут в сторону синтеза новообразованной кости; в результате чего стронций-содержащие аугменты будут оптимизировать начальные этапы остеорегенерации за счет ингибирования вектора перилакунарной остеокластической резорбции [7]. Напротив, при созревании трабекулярной кости, важная роль отводится механоцитарному ремоделированию, вследствие чего аугменты с градиентно уменьшающейся концентрацией стронция и увеличивающимся содержанием катионов кальция по мере аппозиционного остеогенеза будут способствовать оптимизации данного процесса и укреплению прочностных характеристик кости de novo [8].

К недостаткам существующих способов получения однофазных Sr-замещенных материалов на основе β-трикальцийфосфата следует отнести отсутствие возможности варьирования состава по соотношению катионов Ca/Sr, эквивалентных фазам костной регенерации [9].

Задачей изобретения является получение керамики β-трикальцийфосфата с заданным градиентным содержанием стронция в объеме, обеспечивающего оптимизацию процессов остеоинтеграции за счет эквивалентности фазам костной регенерации и последующего ремоделирования костной ткани.

Для этого предложен способ получения остеопластического керамического материала на основе фосфата кальция, в котором на основу из β-трикальцийфосфата β-Сa₃(PO₄)₂ наносят не менее 3-х слоев толщиной от 50 до 500 мкм прекурсора материала β-трикальцийфосфата, в котором ионы кальция частично замещены на ионы стронция (Са_1-хSr_х)₃(PO₄)₂, при этом слои прекурсоров материала стронций-замещенного β-трикальцийфосфата наносят с постепенным увеличением в нем концентрации ионов стронция, от х=0.01 в первом слое до х=0.1 – в последнем, основу со слоями прекурсора материала β-трикальцийфосфата, в котором ионы кальция частично замещены на ионы стронция, подвергают термообработке не менее 2 часов при температуре не менее 900°С.

При получении остеопластического керамического материала заявленным способом в нем создается градиент по содержанию стронция в объеме материала, от минимального содержания Sr₃(PO₄)₂ к максимальному. В итоге, верхние нанесенные слои содержат наибольшее количество ионов стронция, что оптимизирует остеоинтеграционные и антирезорбтивные параметры биоматериала, а внутренние слои содержат градиентно увеличивающееся содержание ионов кальция, что эквивалентно фазам костного ремоделирования. Предполагаемая толщина каждого слоя с определенным содержанием ионов стронция зависит от функционального назначения аугмента и находится в диапазоне величин от 50 до 500 мкм.

Новый технический результат, достигаемый заявленным изобретением, заключается в оптимизации процессов остеоинтеграции за счет эквивалентности фазам костной регенерации и последующего ремоделирования костной ткани.

Способ иллюстрируется рисунками, где на фиг.1 представлена рентгенограмма заготовки образца β-трикальцийфосфата со слоем β-трикальцийфосфата, замещенного 5 ат.% СаO; на фиг.2 - микрофотография поперечного шлифа керамических образцов β-трикальцийфосфата с градиентным содержанием добавок оксида стронция; на фиг.3 - микрофотография поперечного шлифа керамических образцов β-трикальцийфосфата с картированием на элементы P; на фиг.4 - микрофотография поперечного шлифа керамических образцов β-трикальцийфосфата с картированием на ионы Ca; на фиг.5 - микрофотография поперечного шлифа керамических образцов β-трикальцийфосфата с картированием на ионы Sr.

Нанесение градиентных по содержанию стронция слоев осуществляли методом окунания (dip-coating) заготовки керамического аугмента на основе β-трикальцийфосфата в прекурсорные суспензии с заданным содержанием ионов соответственно формуле (Са_1-хSr_х)₃(PO₄)₂.

Пример. Порошок β-трикальцийфосфата синтезировали твердофазным способом при смешивании карбоната кальция CaCO₃ и фософорнокислого 2-замещенного кальция CaHPO₄*2H₂O (квалификацией х.ч.), когда ионы Ca²⁺/P³⁺ были взяты в расчетном соотношении 3/2. Из полученного порошка прессовали образцы для получения экспериментальных аугментов без содержания добавки Sr²⁺, которые спекали при температуре 1000^оС в течение 5 часов. Порошки β-трикальцийфосфата с различным содержанием стронция, готовили при смешивании карбонатов кальция и стронция с фософорнокислым 2-замещенным кальцием, взятых в расчетном соотношении (Ca²⁺+Sr²⁺)/P³⁺ = 3/2. Полученные порошки (Са1_-хSr_х)₃(PO₄)₂ где х от 0 до 0.1 ат.% кальция, где х= 0.01, 0.03, 0.05, 0.07 и 0.1 мол.% использовали для приготовления суспензий в планетарной мельнице Retsch PM100. Режим помола один час при 300 об/мин. Суспензионные слои с разным содержанием катионов стронция наносили на изготовленные образцы трикальцийфосфата последовательно, по мере увеличения концентрации стронция, с использованием устройства Bungard RDC 15. Нужную толщину слоя задавали вязкостью и концентрацией приготовленной суспензии. Температурную обработку изделия из трикальцийфосфата с последовательно нанесенными слоями с увеличивающимся содержанием катионов стронция в (Са_1-хSr_х)₃(PO₄)₂ вели в силитовой печи с терморегулятором Варта ТП 403 при температуре 1000^°С в течение 5 часов. На фигурах 2-4 показаны микрофотографии поперечного шлифа керамического образца на основе β-трикальцийфосфата с картированием на ионы, видно равномерное распределение ионов Ca и P в объеме материала. На фигуре 5 приведена микрофотография поперечного шлифа керамического образца с картированием на ионы Sr, показано градиентное распределение катионов стронция в объеме материала.

Таким образом, заявленный способ позволяет оптимизировать процессы остеоинтеграции.

Источники информации

1. Баринов С.М. Керамические и композиционные материалы на основе фосфатов кальция в медицине. Успехи химии. 79 (1) 2010.

2. Schumacher M, Wagner AS, Kokesch-Himmelreich J, Bernhardt A, Rohnke M, Wenisch S, Gelinsky M. Strontium substitution in apatitic CaP cements effectively attenuates osteoclastic resorption but does not inhibit osteoclastogenesis. Acta Biomater. 2016 Jun; 37: 184-94. doi:10.1016 / j.actbio.2016.04.016. Epub 2016 Apr 12.

3. Park JW, Kang DG, Hanawa T. New bone formation induced by surface strontium-modified ceramic bone graft substitute. Oral Dis. 2016 Jan; 22(1):53-61. doi: 10.1111/odi.12381. Epub 2015 Nov 23.

4. Matsunaga K., Murata Н. Strontium Substitution in bioactive calcium phosphates: A first-principles study. // J Phys. Chem. B. 2009. V. 113. №11. P. 3584- 3589

5. Сoating comprising strontium for body mplants. US 2015.0050618A1

6. Moore SR, Saidel GM, Knothe U, Knothe Tate ML. Mechanistic, mathematical model to predict the dynamics of tissue genesis in bone defects via mechanical feedback and mediation of biochemical factors. PLoS Comput Biol. 2014 Jun 26; 10(6):e1003604. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003604. eCollection 2014 Jun.

7. Tan S, Zhang B, Zhu X, Ao P, Guo H, Yi W, Zhou GQ. Deregulation of bone forming cells in bone diseases and anabolic effects of strontium-containing agents and biomaterials. Biomed Res Int. 2014; 2014:814057. doi: 10.1155/2014/814057. Epub 2014 Mar 31. Review.

8. Saidak Z, Marie PJ. Strontium signaling: molecular mechanisms and therapeutic implications in osteoporosis. Pharmacol Ther. 2012 Nov; 136(2):216-26. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.07.009. Epub 2012 Jul 20. Review.

9. Marie PJ. Strontium ranelate in osteoporosis and beyond: identifying molecular targets in bone cell biology. Mol Interv. 2010 Oct;10(5):305-12. doi: 10.1124/mi.10.5.7. Review.

Изобретение относится к области неорганической химии, а именно к получению материалов на основе стронций-замещенного β-трикальцийфосфата, которые могут быть использованы в качестве тканеинженерных остеопластических материалов для аугментации дефектов трабекулярной костной ткани. На основу из β-трикальцийфосфата β-Сa₃(PO₄)₂ наносят не менее 3 слоев толщиной от 50 до 500 мкм прекурсора материала β-трикальцийфосфата, в котором ионы кальция частично замещены на ионы стронция (Са_1-хSr_х)₃(PO₄)₂. Слои прекурсоров материала стронций-замещенного β-трикальцийфосфата наносят с постепенным увеличением в нем концентрации ионов стронция, от х=0,01 в первом слое до х=0,1 в последнем. Основу со слоями прекурсора материала β-трикальцийфосфата, в котором ионы кальция частично замещены на ионы стронция, подвергают термообработке не менее 2 часов при  температуре не менее 900°С. Материал, изготовленный заявленным способом, позволяет оптимизировать процессы остеоинтеграции. 5 ил., 1 пр.

Способ получения остеопластического керамического материала на основе фосфата кальция, отличающийся тем, что на основу из β-трикальцийфосфата β-Сa₃(PO₄)₂ наносят не менее 3 слоев толщиной от 50 до 500 мкм прекурсора материала β-трикальцийфосфата, в котором ионы кальция частично замещены на ионы стронция (Са_1-хSr_х)₃(PO₄)₂, при этом слои прекурсоров материала стронций-замещенного β-трикальцийфосфата наносят с постепенным увеличением в нем концентрации ионов стронция, от х=0,01 в первом слое до х=0,1 в последнем, основу со слоями прекурсора материала β-трикальцийфосфата, в котором ионы кальция частично замещены на ионы стронция, подвергают термообработке не менее 2 часов при температуре не менее 900°С.