ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ УСТРОЙСТВО, ВКЛЮЧАЮЩЕЕ ПОРИСТЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/70 A61K31/465 A61F13/02 A61P25/26 

Данное изобретение относится к пористым полимерным микрочастицам и их применению в сочетании с никотином в системах для трансдермальной доставки. Данное изобретение также относится к трансдермальному устройству, содержащему указанные пористые микрочастицы, и его применению в качестве лекарственного препарата.

Несколько групп твердых полимеров (полиамиды, полиакрилонитрилы, полиакриловая кислота, поливинилиденхлорид, сшитые сополимеры, винилхлорид и т.д.) известны своим применением в косметических средствах в качестве структурирующих агентов, текстурирующих агентов, абсорбирующих кожное сало и матирующих агентов. В каждом из этих случаев вопрос касается разработки состава косметического продукта для облегчения его нанесения, придания ему определенных органолептических свойств или обеспечения местной доставки активного ингредиента.

Технология, описанная в патентах компании Advanced Polymer Systems Inc., позволяет получить твердые пористые частицы (или микрочастицы) путем полимеризации (например, см. патенты US 5145675 и US 5156843).

Полимеры согласно данным патентам Advanced Polymer Systems Inc. в частности состоят из мономерных звеньев, например, стирола, дивинилбензола, метилметакрилата, этиленгликоль-диметакрилата, 4-винилпиридина, лаурилметакрилата, аллилметакрилата, гликоль-диметакрилата. В частности, полимер на основе сшитых сополимеров метилметакрилата/этиленгликоль-диметакрилата в форме микрочастиц известен на рынке под названием Microsponge^®.

У данных пористых микрочастиц размер варьирует от 10 до 400 мкм и таким образом обеспечивает физический захват большого количества активного ингредиента и затем его высвобождение с течением времени по существу контролируемым образом. Например, обычные сферы Microsponge^® размером 25 мкм могут иметь до 250000 пор, благодаря чему общий объем пор составляет почти 1 мл/г. Чаще эта емкость характеризуется таким показателем, как удельная поверхность, и выражается в м²/г продукта. Ввиду своего размера данные частицы не способны проникать через роговой слой. Активные агенты высвобождаются путем простой диффузии или в ответ на некоторые известные стимулы (механическое трение, гидратация, рН, температура).

Данная технология особенно подходит для изготовления лекарственных форм для наружного применения (кремов, гелей, лосьонов, порошков, мыл и т.д.) или косметических продуктов. И в том, и в другом случае продукты Microsponge^® улучшают переносимость кожей. Например, несколько дермокосметических средств поставляются на рынок в форме гелей или кремов на основе пероксида бензоила (NeoBenz^®), третиноина (Retin-A^® Micro), фторурацила (Сагас^® 0,5%) или ретинола и гидрохинона (EpiQuin^® Micro). Дополнительным преимуществом каждого из этих препаратов является увеличение времени нахождения активного ингредиента на поверхности кожи или в эпидермисе при минимизации его проникновения в дерму.

Известны композиции, использующие технологию Microsponge^®, среди которых можно упомянуть описанные в US 5145675 и ЕР 0306236, обеспечивающие способ пролонгированной и контролируемой местной доставки на кожу таких субстанций, как солнцезащитные средства, репелленты, стероиды, наносимые на кожный покров, такие как флуоцинонид или пероксид бензоила, снимающие раздражение, предупреждающие выпадение волос продукты, такие как миноксидил или витамины. Применяют пористые носители, описанные, например, в WO 88/01164, представляющие собой сополимер стирола и дивинилбензола или сополимер метилметакрилата и этиленгликоль-диметакрилата или сополимер 4-винилпиридина и этиленгликоль-диметакрилата. Эти микрочастицы получают путем полимеризации в суспензии в присутствии порообразующего агента на первом этапе, с последующим этапом экстракции данного порообразователя перед включением активного вещества на заключительном этапе.

Технологию Microsponge^® не применяют при изготовлении трансдермальных устройств.

Системы для трансдермальной доставки, или трансдермальные устройства, или пластыри позволяют вводить активный ингредиент через кожу непосредственно в кровеносную систему, без прохождения через пищеварительную систему, как в случае таблеток или сиропов.

Система для трансдермальной доставки представляет собой адгезивное устройство, позволяющее вводить активное вещество через кожу в медицинских целях.

Данная система, помимо удобства в применении, обладает многими преимуществами.

Во-первых, она устраняет риск деградации лекарства под действием желудочного сока, метаболизма в печени или кишечнике. Наибольший интерес представляет введение с помощью пластыря молекул, имеющих тенденцию накапливаться в печени. Действительно, если при оральном введении они накапливаются или подвергаются элиминации при прохождении через печень, это препятствует реализации их терапевтического назначения и приводит к потере эффективности. Вместе с тем, пластырь позволяет избежать риска нарушений пищеварения, связанных с приемом вещества внутрь. Наконец, в отличие от других систем, приводящих к скачкам концентрации в кровотоке, пластырь высвобождает содержащееся в нем активное вещество регулярно час за часом. Благодаря этому поддерживается относительно постоянная концентрация лекарственного средства в организме.

Таким образом, максимально сокращаются как побочные эффекты (например, раздражение пищеварительного тракта), метаболизм в печени (эффект первого прохождения), так и разрушение лекарств в кишечнике. На сегодняшний день существует большое число пластырей, предназначенных для разных видов терапии. В частности, при отказе от курения осуществляют введение никотина при помощи пластырей.

Существует несколько видов никотиновых пластырей, которые можно подразделить на категории (см. Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration, VP. Shah and H.I. Maibach, изд-во Springer, 1993, с. 53) в зависимости от механизма высвобождения активного ингредиента и дизайна пластыря. Среди шести указанных категорий пластыри на основе никотина относятся к категориям II, IVa и IVc, в отдельности или в комбинации. При непосредственном включении никотина в адгезив, как в пластырях типа IVa, к которым относится пластырь согласно данному изобретению, преимуществом является малая толщина и возможность отрезать кусок нужного размера, поскольку активный ингредиент гомогенно распределен по всей поверхности, например, в отличие от пластырей типа II, имеющих резервуар.

Чрескожная (транскутанная) абсорбция вещества протекает в соответствии со строгими правилами, что обеспечивает возможность контролировать дозирование на всем протяжении использования пластырей. Данный феномен представляет собой миграцию вещества, начиная от поверхности кожи до первого капиллярного слоя. Однако молекулы, способные проникать через эпидермис, немногочисленны. В настоящее время известно всего с десяток молекул, которые можно вводить с применением пластырей.

Более того, они должны обладать такими физико-химическими свойствами, чтобы кожа не представляла для них непреодолимое препятствие; кроме того, их молекулярная масса не должна превышать 500 дальтон, а их точка плавления должна быть ниже 100°С. Вместе с тем, вещества, являющиеся кандидатами на включение в состав пластыря, обязательно должны быть хорошо переносимыми кожей, во избежание каких-либо аллергических реакций.

Физико-химические свойства никотина делают его транскутанное введение проблематичным; действительно, никотин в форме основания представляет собой маслянистое вещество, которое очень быстро проникает через кожную поверхность и достигает первого капиллярного слоя. Кроме того, он является высокотоксичным веществом. Таким образом, при фиксации пластыря весь содержащийся в нем никотин не должен проникнуть в организм за несколько минут: его концентрация в крови должна оставаться постоянной, поддерживаться в терапевтическом диапазоне в течение 12 часов или около того. Для этого никотин вводят в состав пластыря, композиция которого регулирует поступление никотина. Кроме того, для расчета скорости введения никотина, выраженной в микрограммах в час на квадратный сантиметр пластыря, можно использовать закон диффузии Фика, в зависимости от композиции пластыря, содержащего никотин. Таким образом, можно точно контролировать как дозу, так и стабильность введения с течением времени. Как правило, после латентного периода, соответствующего времени, необходимому для того, чтобы активный ингредиент прошел через эпидермис и достиг циркулирующей крови, его концентрация быстро нарастает по экспоненте до достижения равновесного состояния, соответствующего значению, заданному для пластыря. Данная концентрация поддерживается до тех пор, пока пластырь не удалят или пока резерв активного вещества не будет исчерпан.

Кроме того, при применении пластыря лечение можно легко прекратить в случае развития непереносимости у пациента. Достаточно снять его, чтобы прекратить введение лекарства или паллиативного средства, как в случае никотина. Основным преимуществом пластырей остается их удобство применения и регулярная доставка активного ингредиента с течением времени.

Ввиду затруднений, связанных с осуществлением контроля за кинетикой высвобождения никотина, было предложено несколько систем, содержащих мембраны или твердые микрочастицы, контролирующие высвобождение. Среди них можно упомянуть, например, патент ЕР 708627, в котором описан никотиновый пластырь, содержащий несущий слой (основу) и слой матрикса, состоящего из смеси никотина и полимера, при этом указанный пластырь отличается тем, что средняя скорость доставки никотина превышает 50 мкг/см²/ч. Композиция, предложенная в патенте ЕР 708627, отличается тем, что в ней применяют силиконовый адгезив и твердые частицы силикагеля.

Известны также и другие композиции никотиновых пластырей, например, никотиновый пластырь с матриксом акрилового типа, содержащим глину для улучшения когезионных свойств, описанный в US 5725876. В этих двух примерах твердые микрочастицы не являются пористыми полимерами, предложенными в данном изобретении.

Заявитель стремился разработать самоклеящееся трансдермальное устройство как замену существующим устройствам. Заявитель стремился разработать трансдермальное устройство, регулирующее высвобождение никотина при сохранении всех тех атрибутов матричного пластыря типа "лекарство в адгезиве", как малая толщина и небольшой размер, а также предложить более простой и дешевый способ изготовления по сравнению с известными на уровне техники.

Заявитель стремился решить ряд технических проблем, которые не позволяют решить существующие самоклеящиеся трансдермальные устройства:

- создать пластырь, отличающийся гомогенным распределением никотина в адгезивном матриксе, что обеспечит исключительную возможность отрезать пластырь нужного размера;

- контролировать пластификацию, вызванную присутствием никотина, т.е. сохранять когезионные свойства адгезивного матрикса;

- достичь большего удобства в применении благодаря меньшей толщине и большей подвижности пластыря.

Кроме того, при создании трансдермальных устройств желательно соблюсти ряд требований:

- контроль за высвобождением никотина (как минимум, избежать слишком быстрого высвобождения, сопряженного с побочными эффектами, в частности привыканием, возможно побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы и кожи) с новым матричным носителем;

- хорошие адгезивные свойства и переносимость кожей;

- создание пластырей, старение которых не скажется на физико-химических свойствах продукта;

- выбор совместимых с никотином компонентов;

- создание прозрачных пластырей (позволяющих заметить возможное раздражение или местную сенсибилизацию).

Неожиданно заявителем было обнаружено, что применение пористых микрочастиц твердых полимеров, заполненных никотином, в системе трансдермальной доставки дает много преимуществ, в частности в том, что касается контролируемого высвобождения никотина и гомогенного распределения активного ингредиента в адгезивном матриксе. Кроме того, применение этих микрочастиц абсолютно неожиданно улучшает когезионные свойства пластыря (в частности, снижает риск протекания и уменьшает количество матрикса, остающееся на коже после удаления пластыря) и уменьшает агрессивное воздействие адгезива пластыря.

Объектом данного изобретения также является способ изготовления трансдермального устройства согласно изобретению.

Применение микропористых твердых полимеров, в частности состоящих из таких мономерных звеньев, как стирол, дивинилбензол, метилметакрилат, этиленгликоль-диметакрилат, 4-винилпиридин, лаурилметакрилат, аллилметакрилат и/или гликоль-диметакрилат, продемонстрировало их хорошую диспергируемость в адгезиве и лучшую совместимость с никотином (отсутствие деградации активного ингредиента, отсутствие окраски).

Кроме того, способ получения композиции согласно данному изобретению является более простым по сравнению с получением некоторых существующих самоклеящихся трансдермальных систем, таких как пластырь Никотинелл^®, в частности описанный в Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration (V.P. Shah and H.I. Maibach, изд-во Springer, 1993, с. 53), поскольку в отличие от последнего, никотиновый пластырь по данному изобретению представляет собой однослойный пластырь, который должен только один раз пройти через этап нанесения покрытия/высушивания.

Кроме того, объект данного изобретения отличается от некоторых устройств для трансдермального высвобождения никотина, существовавших до настоящего момента. Действительно, последние нельзя разрезать и, кроме того, с течением времени распределение никотина в пластыре становится гетерогенным. При старении у некоторых пластырей предыдущего уровня техники наблюдается концентрическое перераспределение никотина с понижением концентрации от центра к периферии.

В трансдермальном пластыре согласно данному изобретению распределение никотина во всем матриксе гомогенное. Данное свойство обеспечивает возможность лучшего использования системы пациентами, в частности благодаря меньшей толщине пластыря, а также благодаря возможности отрезать пластырь нужного размера для снижения абсорбируемой дозы без изменения его функциональных показателей.

Свойства и преимущества композиций по данному изобретению будут очевидны в свете следующего ниже описания.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 и 2: кинетика проницаемости in vitro, демонстрирующая влияние микропористого твердого полимера (Microsponge^®), присутствующего в составе композиции по изобретению.

Фиг. 3: композиции адгезивного монослоя и проницаемость в зависимости от использованного адгезива.

Фиг. 4: кинетика проницаемости in vitro, демонстрирующая равноценное влияние твердых микропористых полимеров Microsponge^® и Polytrap^®, присутствующих в составе композиции по изобретению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Таким образом, данное изобретение относится к самоклеящемуся трансдермальному устройству, отличающемуся тем, что оно включает несущий слой (основу), соединенный со слоем самоклеящегося матрикса, а также отделяемую защитную пленку, при этом указанный слой самоклеящегося матрикса включает:

a) по меньшей мере один самоклеящийся полимер, выбранный из группы, состоящей из полимеров акрилового или акрилатного типа, полимеров силиконового типа, полимеров винилацетатного типа, естественных и синтетических смол, их сополимеров и их смесей, составляющий от 65 до 93 мас.%;

b) по меньшей мере один микропористый твердый полимер, способный нести активный ингредиент, указанный полимер состоит из мономерных звеньев, выбранных из группы мономеров, включающих стирол, дивинилбензол, метилметакрилат, этиленгликоль-диметакрилат, 4-винилпиридин, лаурилметакрилат, аллилметакрилат, гликоль-диметакрилат и их смеси, составляющий от 2 до 15 мас.%; и

c) активный ингредиент, составляющий от 5 до 20 мас.% от общей массы слоя самоклеящегося матрикса.

"Соединенный" означает, что слои устройства по изобретению находятся в непосредственном контакте друг с другом и, будучи объединенными, они составляют единое целое и не могут легко разъединиться и, в частности, не могут разъединиться без желания и вмешательства человека.

Предпочтительно, пластырь по изобретению является однослойным.

Под "несущим слоем согласно изобретению" понимают любую основу, обычно используемую в пластырях. Предпочтительно, несущий слой представляет собой многослойную пленку, в которой по меньшей мере один слой представляет собой полиэфирный слой и по меньшей мере один отличный от него слой представляет собой слой на основе полиэтилена или винилацетата и этилена. Предпочтительно, несущий слой является прозрачным.

Под "отделяемой защитной пленкой" понимают все отделяемые защитные пленки, способные защищать матрикс устройства до применения устройства. Эти пленки, обычно используемые для трансдермальных устройств, хорошо известны специалистам в данной области. Предпочтительно, данная пленка сделана из силиконизированного полиэфира.

Слой матрикса по изобретению является самоклеящимся. Под "самоклеящимся" понимают, что слой матрикса обеспечивает стабильную фиксацию устройства по изобретению на поверхности, например, на коже, без необходимости применения других фиксирующих средств. Предпочтительно, под "самоклеящимся" понимают, что слой матрикса позволяет системе удерживаться на коже по меньшей мере на протяжении 12 ч, предпочтительно от 12 до 48 ч, более предпочтительно на протяжении приблизительно 24 ч.

Слой матрикса по изобретению содержит по меньшей мере один самоклеящийся полимер, выбранный из группы, включающей полимеры акрилового или акрилатного типа, полимеры силиконового типа, полимеры винилацетатного типа, естественные и синтетические смолы, их сополимеры и их смеси, указанный полимер составляет от 65 до 93 мас.%, предпочтительно от 75 до 85 мас.%.

Под "синтетической смолой" в контексте данного изобретения, в частности, понимают смолы, выбранные из семейства эластомеров, например, такие как стирол, стирол-изопрен-стирол (СИС), полистирол-бутадиен-стирол (СБС) или стирол-этилен/бутилен-стирол (СЭБС). Под "естественной смолой" понимают все виды естественных смол, например, такие как каррагенан или гуаровая смола.

Предпочтительно, слой матрикса включает по меньшей мере один полимер акрилового или акрилатного типа.

Полимер акрилового или акрилатного типа по изобретению предпочтительно будет состоять из мономеров, выбранных из группы, включающей или состоящей из винилацетата, 2-этилгексилакрилата, бутилакрилата, акриловой кислоты, метилметакрилата, метилакрилата, трет-октилакриламида, 2-гидроксиэтилакрилата, глицидилметакрилата или их смесей, более предпочтительно из группы, включающей или состоящей из акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата, винилацетата и их смесей.

В одном воплощении самоклеящийся полимер по изобретению представляет собой сополимер акрилата и винилацетата.

Слой матрикса по изобретению также содержит по меньшей мере один микропористый твердый полимер, способный содержать активный ингредиент, указанный полимер составляет от 2 до 15 мас.%, предпочтительно от 5 до 12 мас.% от общей массы слоя самоклеящегося матрикса.

"Способный содержать активный ингредиент" согласно изобретению означает, что микропористый твердый полимер можно нагрузить активным ингредиентом путем адсорбции, таким образом активный ингредиент соединяется с полимером. Предпочтительно, микропористый твердый полимер по изобретению можно нагрузить активным ингредиентом, который будет составлять от 15 до более чем 400 мас.%, предпочтительно более 50 мас.%, например, от 50 до 150 мас.%, например приблизительно 100 мас.% или приблизительно 140 мас.% от массы свободного микропористого твердого полимера. Микропористые твердые полимеры по изобретению предпочтительно нагружают путем простого приведения в контакт с активным ингредиентом (адсорбции) при перемешивании.

Микропористый твердый полимер, способный содержать активный ингредиент по изобретению предпочтительно будет представлять собой пористые микрочастицы полимера или сшитого сополимера (микропористый твердый полимер).

Предпочтительно, указанный микропористый твердый полимер состоит из мономерных звеньев, выбранных из группы мономеров, содержащих или включающих стирол, дивинилбензол, метилметакрилат, этиленгликоль-диметакрилат, 4-винилпиридин, лаурилметакрилат, аллилметакрилат, гликоль-диметакрилат и их смеси.

Предпочтительно, микропористый твердый полимер состоит из мономерных звеньев метилметакрилата и этиленгликоль-диметакрилата. Один из таких полимеров, в частности, может быть приобретен под фирменным названием Microsponge^®. В альтернативном случае, микропористый твердый полимер состоит из мономерных звеньев лаурилметакрилата и гликоль-диметилметакрилата. Один из таких полимеров, в частности, может быть приобретен под фирменным названием Polytrap^®. Предпочтительно, самоклеящаяся трансдермальная система по изобретению не содержит иного микропористого твердого полимера помимо микропористого твердого полимера, состоящего из мономерных звеньев метилметакрилата и этиленгликоль-диметакрилата, или микропористого твердого полимера, состоящего из мономерных звеньев лаурилметакрилата и гликоль-диметилметакрилата.

Предпочтительно, микропористый твердый полимер по изобретению находится в форме микрочастиц, средний размер которых составляет от 1 и 100 мкм, предпочтительно от 5 до 50 мкм, более предпочтительно от 15 до 30 мкм. В частности, средний размер можно определить с помощью прибора типа лазерного анализатора размера частиц, такого как Malvern Mastersizer 2000, который, в частности, позволяет определять размер частиц в диапазоне от 0,2 до 2000 мкм в сухих образцах.

В воплощении изобретения общий объем пор микропористого твердого полимера по изобретению составляет от 0,5 до 3 мл/г, предпочтительно от 1 до 2 мл/г.

В другом воплощении указанный микропористый полимер имеет объем гранулярных пор, составляющий от 0,2 до 3 мл/г, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мл/г, более предпочтительно от 0,7 до 1,0 мл/г.

Общий объем пор и объем гранулярных пор в частности можно определить при помощи ртутного порозиметра, такого как Autopore IV (Micromeritics). Данные порозиметры позволяют, в частности, нагнетать ртуть при постоянном давлении и таким образом позволяют определять общий объем пор и объем гранулярных пор микропористых твердых полимеров. При низком давлении (например, от 3,45 и 186 кПа), полученный объем внедренной ртути характеризует общую пористость уплотненного порошка (межгранулярную и гранулярную). При высоком давлении (например, от 186 до 20,7 МПа), показатели объема внедренной ртути характеризуют гранулярную пористость.

Предпочтительным признаком данного изобретения является гомогенное распределение микропористого твердого полимера, предпочтительно находящегося в форме микрочастиц, в массе самоклеящегося полимера. Другим признаком изобретения является гомогенная адсорбция активного ингредиента в массе микропористого твердого полимера. Результатом является равномерное распределение в слое самоклеящегося матрикса системы по изобретению и, следовательно, равномерное высвобождение активного ингредиента.

Предпочтительно, система по изобретению отличается тем, что масса 1 м² слоя самоклеящегося матрикса составляет от 50 до 300 г/м², предпочтительно от 100 до 200 г/м².

Под "активным ингредиентом" по изобретению понимают любой активный ингредиент или любую смесь активных ингредиентов, которые можно вводить при помощи устройства по изобретению. В воплощении активный ингредиент может быть в жидкой форме, предпочтительно в форме маслянистой жидкости. Например, активный ингредиент по изобретению может быть выбран из группы, включающей или состоящей из никотина, агонистов никотина, в частности, таких как варениклин или цитизин, нитроглицерин, толбутерол, пропанолол, бупранолол, гормоны, в частности, такие как эстрогены и тестостерон, фентанил, селегилин или лидокаин. В воплощении активный ингредиент выбран из группы, включающей или состоящей из никотина, селегилина, нитроглицерина, толбутерола, пропанолола и бупранолола. Активный ингредиент по изобретению предпочтительно представляет собой активный ингредиент, высвобождение которого необходимо замедлять или контролировать, например, никотин или селегилин. Предпочтительно, активный ингредиент по изобретению представляет собой никотин, более предпочтительно система по изобретению не содержит иного активного ингредиента помимо никотина.

Микропористый твердый полимер можно загружать активным ингредиентом в жидкой форме. Предпочтительно, активный ингредиент, в частности, никотин, загружают в виде основания или в виде раствора его соли, более предпочтительно в виде основания. Количество активного ингредиента, загруженного в частицы, в частности будет зависеть от желаемого количества активного ингредиента, высвобождаемого трансдермальным устройством по изобретению, и от желаемого времени высвобождения. Например, устройство по изобретению, содержащее никотин, может содержать от 10 до 100 мг никотина, предпочтительно от 15 до 90 мг никотина, например 15, 30, 45 или 90 мг никотина.

Авторы изобретения отметили, что высвобождение никотина особенно хорошо поддавалось контролю, если микропористый твердый полимер представлял собой полимер согласно данному описанию, предпочтительно сополимер метилметакрилата и этиленгликоль-диметакрилата, и если масса 1 м² адгезивного матрикса составляла от 50 до 300 г/м², предпочтительно от 100 до 200 г/м².

Скорость высвобождения никотина микропористыми твердыми полимерами будет зависеть, в частности, от природы полимера и от размера пор. Предпочтительно, системы по изобретению обеспечивают высвобождение никотина из слоя матрикса со средней скоростью, составляющей от 5 до 100 мкг/см²/ч, в воплощении от 10 до 50 мкг/см²/ч, в течение интервала времени от 1 до 24 ч. Скорость высвобождения можно определить с помощью любого метода исследования проницаемости, известного специалисту в данной области, в частности, исследования кинетики проницаемости, например, с использованием кожи брюшной поверхности голых мышей, помещенной на поверхность стеклянной ячейки (Франца), например, как описано в Примере 3.

Слой матрикса по изобретению может также содержать другие эксципиенты или компоненты, например, антиоксиданты. В воплощении слой самоклеящегося матрикса содержит по меньшей мере один антиоксидант, в частности, выбранный из группы, включающей или состоящей из бутилгидрокситолуола (БГТ), бутилгидроксианизола (БГА), аскорбилпальмитата, альфа-токоферола и их эфиров, лимонной кислоты, пропилгаллата и их смеси, предпочтительно БГТ. Антиоксидант предпочтительно находится в указанном слое самоклеящегося матрикса в пропорции, составляющей от 0,01 до 1 мас.% по отношению к общей массе указанного слоя самоклеящегося матрикса.

В другом воплощении самоклеящееся трансдермальное устройство по изобретению отличается тем, что содержит несущий слой (основу), соединенный со слоем самоклеящегося матрикса, и накладную защитную пленку, указанный слой самоклеящегося матрикса содержит:

a) по меньшей мере один самоклеящийся полимер, выбранный из группы, включающей полимеры акрилового типа, полимеры силиконового типа, полимеры винилацетатного типа, естественные или искусственные смолы, их сополимеры и их смеси, составляющий от 65 до 93 мас.%;

b) по меньшей мере один микропористый твердый полимер, способный содержать активный ингредиент, указанный полимер состоит из мономерных звеньев, выбранных из группы мономеров, включающей стирол, дивинилбензол, метилметакрилат, этиленгликоль-диметакрилат, 4-винилпиридин, лаурилметакрилат, аллилметакрилат, гликоль-диметакрилат и их смеси, составляющий от 2 до 15 мас.%;

c) никотин в качестве активного ингредиента, составляющий от 5 до 20 мас.%;

d) возможно, антиоксидант, составляющий от 0,1 до 1 мас.% от общей массы слоя самоклеящегося матрикса,

и предпочтительно, пластырь по изобретению является прозрачным.

"Прозрачный" означает, что через пластырь можно достаточно хорошо видеть кожу, чтобы быстро заметить любые возможные кожные проявления.

Данное изобретение также относится к способу изготовления трансдермального устройства по изобретению, отличающемуся тем, что он включает или состоит из следующих этапов:

a) смешивание самоклеящегося полимера, микропористого твердого полимера, активного ингредиента, предпочтительно, никотина и, возможно, окисляющего агента до получения гомогенной смеси;

b) нанесение гомогенной смеси, полученной на этапе а), на отделяемую защитную пленку;

c) постепенное высушивание нанесенной смеси;

d) совмещение продукта, полученного на этапе с), и несущего слоя (основы); и

e) возможно, отрезание продукта, полученного на этапе d), для получения трансдермальных устройств или пластырей нужного размера.

Смешивание самоклеящегося полимера и микропористого твердого полимера по изобретению "до получения гомогенной смеси согласно настоящему изобретению" означает, что микропористый твердый полимер должен быть равномерно распределен в самоклеящемся полимере. Такое распределение, в частности, можно оценить визуально (отсутствие агрегатов).

Никотин может быть смешан или не смешан с микропористым носителем по изобретению перед этапом а). В предпочтительном воплощении никотин не смешивают с микропористым носителем перед этапом а), таким образом, никотин, микропористый носитель и самоклеящийся полимер приводят в контакт независимо и одновременно на этапе а).

Предпочтительно, нанесение на этапе b) осуществляют при температуре, составляющей от 30 до 50°С.

"Постепенное высушивание" означает создание температурного градиента. Предпочтительно, чтобы высушивание происходило постепенно, во избежание образования корки. Например, температурный градиент может представлять собой градиент от 5 до 20°С в диапазоне температур от 30 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С.

После нанесения покрытия и высушивания продукт, полученный на этапе с), совмещают с несущим слоем (основой) по изобретению. Операцию совмещения можно выполнять посредством любого из известных специалистам в данной области техники способов.

Покрытый несущий слой (основу), полученный на этапе d) способа по изобретению, затем можно нарезать на куски желаемого размера. Например, несущий слой (основу) можно отрезать таким образом, чтобы размер трансдермальных систем или пластырей (или единиц продукции) составлял от 5 до 80 см², например, 10 см², 20 см², 30 см² или 60 см².

Трансдермальное устройство по изобретению может быть упаковано в защитной (инертной) атмосфере, предпочтительно в азоте, в частности, когда пластырь по изобретению не содержит антиоксиданта. Создание инертной упаковки для пластырей хорошо известно специалистам в данной области техники и может осуществляться любым известным способом.

Данное изобретение также относится к применению самоклеющихся трансдермальных устройств по изобретению в качестве лекарственного препарата.

В частности, данное изобретение относится к самоклеящимся трансдермальным устройствам по изобретению, предпочтительно, к трансдермальным устройствам по изобретению, содержащим никотин, для применения в лечении табачной зависимости, в частности для облегчения отказа от курения.

В другом воплощении данное изобретение относится к самоклеящимся трансдермальным устройствам по изобретению, предпочтительно, к трансдермальным устройствам по изобретению, содержащим никотин, для применения в лечении нейродегенеративных заболеваний, в частности, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.

Приведенные далее примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают объема изобретения.

Описание примеров осуществления изобретения

Пример 1. Характеристика адсорбирующих носителей

Пример 1А. Определение адсорбционной емкости (Таблица 1).

Проводили сравнительное исследование способности различных микропористых твердых частиц адсорбировать никотин. Испытания заключались в определении максимального количества никотина, которое могло быть адсорбировано микропористым носителем, согласно следующей процедуре:

- приготовление навески микропористого носителя, от 0,3 до 2,0 г, в зависимости от его плотности, для достижения одинакового объема,

- добавление навески никотина приблизительно 0,1 г итерационным методом,

- импрегнация носителя никотином с использованием шпателя после каждого добавления никотина; отметка о внешнем виде смеси.

Затем определяли максимальную адсорбционную емкость: она представляла собой количество никотина, адсорбированного микропористым носителем, выраженное в граммах никотина на грамм носителя, при котором не наблюдалось высачивания никотина.

Получили следующие результаты.

Как можно заметить, у большинства протестированных носителей при комбинации с никотином проявляются многочисленные недостатки, делающие их непригодными: невозможность нанести тонкий слой; сочение; образование агрегатов, кластеров или комков.

Сшитые полимеры MMA/GDMA (сшитый полимер метилметакрилата и этиленгликоль-диметакрилата) обеспечивают хорошую адсорбцию никотина и после адсорбции имеют удовлетворительный внешний вид.

Пример 1 В. Исследование способности к высвобождению у адсорбирующих носителей (Таблица 2).

Адсорбирующие носители загружали никотином до 50 или 80% от их максимальной адсорбционной емкости, определенной заранее (см. предыдущую Таблицу 1). Затем проводили испытание на устойчивость к вымыванию и определяли их способность к высвобождению, которую выражали как количество высвобождаемого никотина в % от количества добавленного никотина.

Получили следующие результаты.

Для испытания на устойчивость к вымыванию брали 200 мг загруженных микрочастиц, промывали в 1 мл воды в течение 10 с при встряхивании и затем фильтровали.

Данные результаты показывают, что сшитые полимеры MMA/GDMA и кремнийорганическая смола DC9506^® сохраняют больше никотина по сравнению с другими носителями благодаря лучшей адсорбции.

Пример 1С. Исследование диспергируемости адсорбирующих носителей

Исследовали диспергируемость микропористых носителей в растворителях, составляющих основную фазу адгезионных смесей перед нанесением покрытия. Данные исследования диспергируемости позволяют провести техническую оценку пригодности адгезионных смесей.

Процедура выполнения данных исследований была следующей:

- в стеклянный флакон объемом 9 мл помещали навеску микропористого носителя от 0,2 до 1,25 г в зависимости от его плотности,

- добавляли растворитель (этилацетат или гептан), чтобы отношение массы растворителя к массе микропористого носителя составляло приблизительно 3,

- смешивали при помощи шпателя и немедленно проводили визуальный осмотр смеси; повторный визуальный осмотр проводили через 48 ч.

Результаты представлены в Таблице 3.

Наибольший интерес после исследования диспергируемости в растворителе представляли носители, остававшиеся в суспензии в жидкой или пастообразной форме: сшитые полимеры MMA/GDMA (Microsponge^®), BPD800 или Polyplasdone XL10.

Неожиданно оказалось, что только сшитый микропористый носитель MMA/GDMA демонстрировал предпочтительные характеристики во всех 3 испытаниях. Таким образом, сшитый микропористый полимер MMA/GDMA представляет собой носитель, наиболее подходящий для никотина (загрузка, высвобождение, совместимость).

Пример 2. Способ получения монослойной трансдермальной композиции, содержащей никотин и микропористый полимер типа Microsponge^®.

Препарат по изобретению готовили следующим образом:

В смесительную емкость добавляли адгезив, затем никотин, микропористый полимер и, возможно, БГТ. Параметры перемешивания (время и скорость) устанавливали в зависимости от размера емкости таким образом, чтобы избежать образования комков и получить гомогенную смесь. После того, как смесь оставляли на 24 ч, клейкую массу наносили на силиконизированную пленку в пропорции 150±5 г/м², после чего высушивали при 45°С для выпаривания растворителей из адгезива, а затем переносили матрикс на основу из прозрачного полиэфира. Полученный продукт нарезали на куски нужного размера.

Пример 3. Определение проницаемости (Фиг. 1 и 2).

Композиции А и В получали согласно способу, описанному в Примере 2.

Исследование кинетики проникновения in vitro проводили с использованием кожи брюшной поверхности голых мышей, помещенной на поверхность стеклянной ячейки (Франца). Полученные результаты позволяли сравнить суммарное количество (СК) препарата, не содержащего микропористый полимер (формула А), и референтного продукта (Никотинелл^®), выраженное в мкг/см², накапливающееся за время от 0 до 48 ч (Фиг. 1).

Затем готовили такой же препарат, который при этом содержал определенное количество микропористого полимера типа сшитого полимера MMA/GDMA (Microsponge^®) по изобретению (формула В). Затем исследовали кинетику проницаемости in vitro с использованием кожи брюшной поверхности голых мышей, помещенной на поверхность стеклянной ячейки (Франца). Полученные результаты позволяли сравнить суммарное количество (СК) препарата по изобретению (формула В) и референтного продукта (Никотинелл ^® содержащего гелевое депо никотина на адгезивном слое), выраженное в мкг/см², накапливающееся за время от 0 до 48 ч (Фиг. 2).

Данные результаты показывают, как присутствие микропористого носителя типа сшитого полимера MMA/GDMA (Microsponge^®) позволяет контролировать кинетику проникновения никотина из матрикса пластыря по изобретению. В частности, наличие микросфер позволяет снизить количество никотина, высвобождаемого в первые 12 ч: "взрывной" эффект, наблюдающийся на Фиг. 1 для композиции KG209, (кривая, пересекающая кривую Никотинелл^®), не наблюдается у композиции по изобретению на Фиг. 2. Уменьшение "взрывного" эффекта очень важно в случае никотина, чтобы избежать слишком быстрого высвобождения слишком большого количества никотина, способного вызывать раздражение или оказаться токсичным.

Эксперимент повторили с композицией формулы С, отличающейся от композиции формулы В тем, что сшитый полимер MMA/GDMA (Microsponge^®) в концентрации 8,1% заменили на кроссполимер лаурилметакрилата/гликоль-диметилметакрилата (Polytrap^®) в концентрации 8,1%. Данные по кинетике проникновения, полученные для композиции формулы С, сравнили с данными, полученными в том же эксперименте для формулы В и препарата Никотинелл, что позволяло непосредственно сравнивать полученные результаты между собой.

Как следует из приведенной ниже Таблицы и Фиг. 4, при использовании Microsponge^® или Polytrap^® получали сравнимые результаты.

Следующие примеры иллюстрируют влияние микропористого носителя на адгезионные и когезионные свойства адгезивного матрикса, содержащего никотин.

Согласно протоколу, приведенному в Примере 2, получили следующие однослойные адгезионные композиции С, D и Е.

Затем оценивали адгезионные свойства данных композиций, соответственно определяя прочность при сдвиге и сопротивление отслаиванию. Определение прочности при сдвиге представляет собой определение способности адгезионной или самоклеящейся композиции пластыря выдерживать статическую силу, приложенную в той же плоскости. Определяемый показатель представляет собой время, необходимое для отделения исследуемого материала от стандартной поверхности, такой как стальная пластина, путем сдвига. Чем больше это время, тем сильнее адгезионные свойства. Испытание на сопротивление отслаиванию заключается в определении силы, необходимой для отклеивания при заданной скорости адгезионного или самоклеящегося состава, такого как пластырь, от стандартной поверхности, с которой он был приведен в контакт при низком давлении (с формированием петли в области контакта с щупом). Измеряемый показатель представляет собой силу, выраженную в Ньютонах. Чем больше данная сила, тем больше липкость.

Получили следующие результаты (Таблица 4).

Таким образом, показали, что добавление никотина в состав адгезива снижает адгезионные свойства системы (время сдвига уменьшается) и повышает ее липкость (сравнение композиций С и Е) за счет пластифицирующего действия. Добавление пористых микрочастиц типа сшитого полимера MMA/GDMA (Microsponge^®) улучшает адгезионные свойства системы и снижает величину усилия отслаивания (сравнение композиций D и Е). Таким образом, добавление пористых микрочастиц типа сшитого полимера MMA/GDMA (Microsponge^®) неожиданно снижает пластифицирующее действие никотина.

Пример 5. Влияние адгезива на высвобождение никотина

Следующие примеры иллюстрируют влияние адгезива на высвобождение никотина препаратами композиций по изобретению.

Согласно протоколу, приведенному в Примере 2, получили следующие однослойные адгезионные композиции.

Исследование проницаемости in vitro выполняли согласно описанию, приведенному в предыдущем Примере 3, а полученные результаты приведены на Фиг. 3.

Применение пористых микрочастиц типа сшитого полимера MMA/GDMA (Microsponge^®) позволяет получить пластыри со схожим кинетическим профилем in vitro, независимо от использованного адгезива.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к трансдермальному устройству, включающему пористые микрочастицы, которые способны содержать в качестве активного ингредиента никотин. Устройство применяют в качестве лекарственного препарата, в частности, при отказе от табакокурения. Изобретение также относится к способу изготовления трансдермального устройства, включающего пористые микрочастицы, несущие активный ингредиент. Устройство проявляет улучшенные когезионные свойства, в частности снижает риск протекания, и уменьшает количество матрикса, остающееся на коже после удаления пластыря. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 5 пр.

1. Самоклеящееся трансдермальное устройство, отличающееся тем, оно содержит несущий слой (основу), соединенный со слоем самоклеящегося матрикса, и отделяемую защитную пленку, где указанный слой самоклеящегося матрикса содержит относительно общей массы слоя самоклеящегося матрикса:

a) по меньшей мере один самоклеящийся полимер, выбранный из группы, включающей полимеры акрилового или акрилатного типа, полимеры силиконового типа, полимеры, винилацетатного типа, естественные или синтетические смолы, их сополимеры и их смеси, где указанный полимер составляет от 65 до 93 мас.%;

b) по меньшей мере один микропористый твердый полимер, способный содержать активный ингредиент, указанный полимер состоит из мономерных звеньев, выбранных из группы мономеров, включающей метилметакрилат, этиленгликоль-диметакрилат, лаурилметакрилат, гликоль-диметакрилат и их смеси, где указанный полимер составляет от 2 до 15 мас.%; и

c) активный ингредиент, представляющий собой никотин, составляющий от 5 до 20 мас.%,

где указанный микропористый твердый полимер находится в форме микрочастиц, средний размер которых составляет от 1 и 100 мкм.

2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что самоклеящийся полимер представляет собой полимер акрилового или акрилатного типа и состоит из мономеров, выбранных из группы, включающей винилацетат, 2-этилгексилакрилат, бутилакрилат, акриловую кислоту, метилметакрилат, метилакрилат, трет-октилакриламид, 2-гидроксиэтилакрилат, глицидилметакрилат или их смеси.

3. Устройство по п. 2, отличающееся тем, что мономеры выбраны из группы, включающей акриловую кислоту, бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, винилацетат или их смеси.

4. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что микропористый твердый полимер состоит из мономерных звеньев этиленгликоль-диметакрилата и метилметакрилата.

5. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что микропористый твердый полимер состоит из мономерных звеньев лаурилметакрилата и гликоль-диметакрилата.

6. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный микропористый твердый полимер находится в форме микрочастиц, средний размер которых составляет от 5 до 50 мкм, предпочтительно от 15 до 30 мкм.

7. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что общий объем пор указанного микропористого твердого полимера составляет от 0,5 до 3,0 мл/г, предпочтительно от 1 до 2 мл/г.

8. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что объем гранулярных пор указанного микропористого твердого полимера составляет от 0,2 до 3,0 мл/г, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мл/г.

9. Устройство по п. 1, отличающееся гомогенным распределением микропористого твердого полимера в массе самоклеящегося полимера.

10. Устройство по п. 1, отличающееся гомогенной адсорбцией активного ингредиента в массе микропористого твердого полимера.

11. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что масса 1 м² слоя самоклеящегося матрикса составляет от 50 до 300 г/м², предпочтительно от 100 до 200 г/м².

12. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что микропористый твердый полимер представляет собой полимер, описанный в п. 5, а масса 1 м² составляет от 100 до 200 г/м².

13. Устройство по п. 1, отличающееся средней скоростью поступления никотина из слоя матрикса, составляющей от 10 до 50 мкг/см²/ч, в интервале времени от 1 до 24 ч.

14. Способ изготовления трансдермального устройства по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что он включает следующие этапы:

a) смешивание самоклеящегося полимера, микропористого твердого полимера, никотина и, возможно, окисляющего агента до получения гомогенной смеси;

b) нанесение гомогенной смеси, полученной на этапе а), на отделяемую защитную пленку;

c) постепенное высушивание нанесенной смеси;

d) совмещение продукта, полученного на этапе с), и несущего слоя (основы); и

e) возможно, отрезание продукта, полученного на этапе d), таким образом, чтобы получить трансдермальные устройства или пластыри нужного размера.

15. Устройство по любому из пп. 1-13 для применения в качестве лекарственного препарата.

16. Устройство по любому из пп. 1-13 для применения в лечении никотиновой зависимости.

17. Устройство по любому из пп. 1-13 для применения в лечении нейродегенеративных заболеваний.