СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПЛАСТЫРЯ НА ОСНОВЕ ПОЛИИЗОБУТИЛЕНА Российский патент 2015 года по МПК C09J123/22 A61K9/70 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет по дате подачи предварительной патентной заявки США № 61/271398, поданной 21 июля 2009 г., описание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

[0002] Настоящее изобретение относится к способам получения чувствительных к давлению клейких (адгезивных) матричных слоев для трансдермальной доставки лекарственных средств.

[0003] Доставка лекарственных средств через кожу предоставляет много преимуществ. Прежде всего, она является комфортабельным, удобным и неинвазивным путем введения лекарственных средств. Кроме того, такое средство доставки предоставляет непрерывную терапию и более высокую степень контроля над концентрациями лекарственного средства в крови.

[0004] Трансдермальная доставка разнообразных активных фармацевтических ингредиентов ("API") и чувствительных к давлению адгезивных матричных пластырей для трансдермальной доставки таких API является хорошо известной в области доставки лекарственных средств. Эти матричные пластыри включают чувствительный к давлению адгезивный слой для прикрепления пластыря к коже и для внесения API и любых эксципиентов, которые непосредственно введены в этот адгезивный слой, в организм. Эти адгезивные матричные пластыри также обычно включают инертный защитный слой для обеспечения поддержки и высвобождающую прокладку, которая покрывает и защищает адгезив. Высвобождающую прокладку отрывают и выбрасывают перед нанесением пластыря на кожу. Эти пластыри отличаются от резервуарных пластырей тем, что API в резервуарном пластыре введен в слой или отделение, с различной композицией материала, отдельно от чувствительного к давлению адгезивного слоя. Один тип адгезива, обычно используемый в адгезивном слое, представляет собой полиизобутилен ("PIB").

[0005] Когда такие адгезивы используют в устройствах для трансдермальной доставки, необходимо, чтобы они проявляли приемлемую проницаемость для доставляемого API, и, когда их используют в комбинации с регулирующей скорость мембраной, адгезивный слой предпочтительно проявлял более высокую проницаемость для API, чем регулирующая скорость мембрана.

[0006] Смеси PIB с высокой и низкой молекулярной массой известны в данной области в качестве адгезивов, однако они являются относительно непроницаемыми для многих API. В результате, PIB адгезивы предшествующего уровня техники обычно содержат пластификатор, такой как минеральное масло ("MO") или полибутен для достижения достаточной проницаемости, чтобы обеспечить миграцию API через адгезив при скоростях, которые являются терапевтически применимыми из систем с контролем по размеру.

[0007] Например, патент США 4559222 направлен на композиции, содержащие PIB в сочетании с обильными количествами минерального масла для доставки активного агента клонидина. В частности, в описанных системах используют отношение минерального масла к PIB, равное по меньшей мере 1,0, и, предпочтительно, более высокие количества в матрице доставки API. В данном случае, минеральное масло действует для пластификации адгезива и для увеличения проницаемости адгезивной композиции для API.

[0008] Патент США 5508038 направлен на адгезив, который используется в качестве адгезива в устройствах для трансдермальной доставки. Адгезив содержит смеси PIB с высокой молекулярной массой ("ВММ") и с низкой молекулярной массой ("НММ") при массовых соотношениях, равных приблизительно 5-40 ВММ PIB: 95-60 НММ PIB, которые по существу не содержат пластификаторов и усилителей клейкости. Систему обрабатывают растворителем, покрывая смесь PIB и API на высвобождающей прокладке и затем испаряя растворитель из адгезивной матрицы API/PIB. Способ ограничен загрузкой растворенных PIB и API, а также ограничен потребностью и стоимостью испаряемого растворителя из адгезивной матрицы. Более того, в случае высоколетучих API, трудно испарить растворитель без испарения также по меньшей мере части API.

[0009] Патент США 6365178 направлен на способ получения чувствительного к давлению матричного пластыря для трансдермальной доставки API. Способ включает стадии растворения гидрофильной солевой формы API в водной фазе водной дисперсии гидрофобного чувствительного к давлению адгезива, отливка полученной в результате смеси в виде тонкой пленки и испарения воды. Аналогично патенту США 5508038, описанному выше, PIB в растворителе используют для покрытия высвобождающей прокладки.

[0010] В патенте США 6555130 описано применение двухшнекового экструдера для получения непрерывной пленки адгезива/API. В патенте, однако, раскрыто только применение гранулированного PIB, для которого необходим наполнитель или материал покрытия, такой как тальк, для предотвращения агломерации гранулированного PIB. Стадия гранулирования и введения наполнительных материалов не только увеличивает количество затратных стадий обработки, она также усложняет окончательное составление и может оказывать отрицательное воздействие на химическую стабильность или физические свойства.

[0011] Описанный уровень техники, таким образом, включает либо покрытие растворителем PIB и API, либо использование эксципиентов, таких как минеральное масло, для изменения скорости высвобождения API. Желательно, однако, по существу исключить использование растворителей или использование таких эксципиентов.

[0012] Преимущество приведенного выше использования растворителей основано по существу на упрощении процесса покрытия. Отмена огнеопасных растворителей устраняет потребность в блоках осушки, с их высоким потреблением энергии, для испарения и извлечения растворителей, и с необходимостью использовать взрывозащитные блоки. Блоки термоплавкого покрытия являются компактными и обеспечивают гораздо более высокие скорости покрытия. Технология является благоприятной для окружающей среды, без каких-либо выделений растворителя. Кроме того, в самоклеющейся композиции не остается каких-либо нежелательных остатков растворителя.

Краткое изложение сущности изобретения

[0013] В соответствии с настоящим изобретением, авторы раскрыли способ получения адгезивного слоя или адгезивной композиции без растворителя, где адгезивный слой состоит из PIB и API. Адгезивный слой или адгезивная композиция, образованные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть включены в устройство для трансдермальной доставки или пластырь.

[0014] В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, ВММ PIB подается в экструдирующее устройство, где его смешивают с НММ PIB; API затем добавляют к смеси PIB для получения расплава API/PIB; расплав API/PIB затем пропускают через головку для образования тонкого адгезивного листа. В предпочтительных вариантах осуществления не добавляют каких-либо дополнительных растворителей и, таким образом, способ считают способом "без использования растворителя", как этот термин определен в данном описании. Способ не требует гранулирования с наполнителями или пластификаторами, но эти компоненты могут присутствовать в исходных веществах в приемлемых количествах. Например, наполнители или пластификаторы могут присутствовать в количествах, составляющих приблизительно 5% масс. каждого исходного вещества.

[0015] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, ВММ PIB предварительно обрабатывают в одношнековом экструдере перед подачей во второе экструдирующее устройство. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, одношнековый экструдер нагревают до температуры приблизительно от температуры стеклования ВММ PIB до приблизительно 500°F, чтобы нагревать ВММ PIB. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, одношнековый экструдер нагревают до температуры приблизительно от 150°F до приблизительно 350°F.

[0016] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, ВММ PIB имеет среднечисловую молекулярную массу (M_n) в интервале приблизительно от 100000 г/моль до приблизительно 800000 г/моль. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, ВММ PIB имеет среднечисловую молекулярную массу (M_n) в интервале приблизительно от 200000 г/моль до приблизительно 425000 г/моль. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, ВММ PIB не содержит наполнителей. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, ВММ PIB не содержит тальк.

[0017] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, экструдер, используемый для смешивания ВММ PIB и НММ PIB, представляет собой двухшнековый экструдер. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, в двухшнековом экструдере использованы шнеки, вращающиеся в одном направлении.

[0018] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, НММ PIB имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 35000 г/моль до приблизительно 100000 г/моль. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, НММ PIB имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 36000 г/моль до приблизительно 75000 г/моль.

[0019] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, НММ PIB нагревают до температуры приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 500°F перед смешиванием с ВММ PIB. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, НММ PIB нагревают до температуры приблизительно от 150°F до приблизительно 350°F перед смешиванием с ВММ PIB.

[0020] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, отношение ВММ PIB к НММ PIB в расплаве PIB находится в интервале приблизительно от 20:80 до приблизительно 85:15.

[0021] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, API выбирают из группы, состоящей из лидокаина, тестостерона, тулобутерола, бупренорфина, декстроамфетамина, флурбипрофена, ротиготина, рисперидона, декскетопрофена, кетопрофена, гидрокортизона, кортизона, дексаметазона, преднизолона, преднизона, галцинонида, метилпреднизолона, флудрокортизона, кортикостерона, параметазона, фентанила, суфентанила, ибупрофена, напроксена, фенопрофена, фенбуфена, индопрофена, салициловой кислоты, метилсалицилата, сулиндака, мефенаминовой кислоты, пироксикама, индонисилона, толметина, пропранолола, изосорбида динитрата, изосорбида мононитратов, дилтиазема, нифедипина, процинамида, метилтестостерона, флуоксместерона, 1-B эстрадиола валерата, эквилина, местранола эстрона, эстриола, диэтилстильбэстрола, прогестерона, 19-норпрогестерона, норэтиндрона, меленгетрола хлорадинона, этистерона, медроксипрогестерона ацетата, гидроксипрогестерона капроата, ноэтинодрела, диметистерона, этинилэстренола, норгестрела, мегэстролацетата, этинодиола диацетата, хлоральгидрата, бенздиазепинов, налоксона, галоперидола, пентобарбитола, фенобарбитола, секобарбитола, кодеина, дибукаина, бензокаина, аналогов фентанила, дифенгидрамина, трипролидина, хлорциклизина, прометазина, циклизина, хлорпреналина, терренадина, фенилпропаноламина, хлорфенирамина, пилокарпина, атропина, метантелина, папаверина, циннмедрина, метоскополамина, налтрексона, изокарбоксазида, фенелзина, имипрамина, амитриптилина, тримепрамина, дозепина, дезипрамина, нортриптилина, протриптилина, амоксапина, мапротилина, тамоксифена, тетрациклина, хлорамфеникола, сульфацетамида, сульфадиазина, сульфамеразина, сульфоксазола, идоксуридина, эритромицина, антазолина, метапириена, пириламина, аспирина, салициламида, дигидроэрготамина, пизотилина, резерпина, хлорпромазина, бензодиазепинов против тревоги, гелперидола локсапина, молиндона, тиотиксена, пимозида, кветиапина фумарата, оланзапина и производных фенотиазина.

[0022] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, количество API в адгезивной композиции находится в интервале приблизительно от 0,01% до приблизительно 40% масс. расплава API/PIB. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, способ дополнительно включает добавление одной или более добавок к расплаву API/PIB.

[0023] В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, изобретение дополнительно включает ламинирование образованного тонкого листа адгезива между защитным слоем и высвобождающей прокладкой для получения устройства для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки является монолитным. В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения, устройство для трансдермальной доставки может дополнительно содержать мембранный слой и контактирующий с кожей слой.

[0024] В соответствии с настоящим изобретением, авторы раскрыли адгезивную композицию, содержащую API и PIB, где композиция по существу не содержит наполнителей и получена в соответствии со способами, описанными в данном описании. В одном варианте осуществления API представляет собой лидокаин. В еще одном другом варианте осуществления API представляет собой пироксикам. В еще одном другом варианте осуществления API представляет собой фентанил. В еще одном другом варианте осуществления API представляет собой суфентанил. В еще одном другом варианте осуществления адгезивная композиция включена в устройство для трансдермальной доставки.

[0025] Авторы неожиданно обнаружили, что возможно непрерывно создавать адгезивный слой без растворителя для включения в устройство для трансдермальной доставки без необходимости гранулировать адгезив и/или API с наполнителями или другими материалами. Более того, авторы обнаружили, что такой способ является достаточно пригодным для термически лабильных и высоколетучих API, поскольку не требуется стадии испарения.

Краткое описание фигур

[0026] ФИГ.1 представляет собой общую схему способа получения устройства для трансдермальной доставки на основе полиизобутилена.

[0027] ФИГ.2 представляет собой общую схему способа наслоения материала в соответствии с настоящим изобретением на материал подложки.

[0028] ФИГ.3 представляет собой схематическое изображение 3-слойного устройства для трансдермальной доставки, сделанного в соответствии с настоящим изобретением.

[0029] ФИГ. 4 представляет собой схематическое изображение 5-слойного устройства для трансдермальной доставки, сделанного в соответствии с настоящим изобретением.

Подробное описание изобретения

[0030] В целом, настоящее изобретение направлено на способ получения устройства для трансдермальной доставки или пластыря, содержащего защитный слой, высвобождающую прокладку и адгезивный слой между защитным слоем и высвобождающей прокладкой, без использования растворителя.

[0031] Более конкретно, изобретение направлено на способ получения адгезивного слоя без использования растворителя, где адгезивный слой состоит из полиизобутилена и активного фармацевтического ингредиента.

[0032] Как используют в данном описании, термин "активный фармацевтический ингредиент" или "API" применяют для описания основного активного ингредиента устройства для трансдермальной доставки, который представляет собой биологически активное соединение или смесь соединений, которые оказывают терапевтический, профилактический и/или физиологический эффект на носителя устройства.

[0033] Как используют в данном описании, термин "без использования растворителя" означает, что в способе получения не используют растворителей, или используют растворители (либо добавленные или присутствующие в исходных веществах) в количестве, меньшем, чем приблизительно 85% от количеств, обычно используемых при получении устройства для трансдермальной доставки или пластыря.

[0034] Как используют в данном описании, "трансдермальная" означает доставку API посредством прохождения в и через кожу или слизистую ткань.

[0035] Со ссылкой на сопроводительные фигуры, ВММ PIB подают в объемной форме в экструдер, предпочтительно одношнековый экструдер 1, где лезвие шнека вращается и сдавливает объемный материал ВММ PIB в непрерывное сырье для дальнейшей обработки. В некоторых вариантах осуществления материал ВММ PIB, выходящий из одношнекового экструдера 1, находится, как правило, в форме непрерывного блока или цилиндра материала. Конечно, на этой стадии, материал может иметь любой вид, включая форму, подобную жгуту. Полагают, что это обеспечивает постоянную дозированную подачу материала ВММ PIB для пропускания в зону гомогенизации двухшнекового экструдера 5. Конечно, вид материала может представлять собой любую форму или размер, при условии, что они не оказывают влияния или затрудняют последующую обработку.

[0036] Может быть использован любой одношнековый экструдер 1, при условии, что он может соответствующим образом обработать ВММ PIB в соответствии с целями настоящего изобретения. Например, один шнек должен быть в состоянии обеспечить однородный выход продукта для дальнейшей обработки, т.е. должна быть соблюдена однородность по размеру, форме и количеству материала, подвергаемого смешиванию и последующему выходу. Соответственно, можно использовать любой размер шнека, при условии, что он обеспечивает достаточную пропускаемость материала без перегрузки любых дальнейших процессов последующей переработки. Только в качестве примера, можно использовать двухдюймовый шнек для обеспечения пропускной способности, равной приблизительно 10 кг/час, для образования тонкой пленки. В данном примере, полагают, что такая пропускная способность не сможет перегрузить процессы последующей обработки, включая сравнительно подобранный двухшнековый экструдер.

[0037] Примеры пригодных одношнековых или с одной линией подачи экструдеров включают экструдеры, доступные от Bonnot Company (1520 Corporate Woods Parkway, Uniontown, Ohio 44685), Diamond America, Coperion, Troester/ESI и Davis-Standard.

[0038] В некоторых вариантах осуществления для шнека или одношнекового экструдера, как правило, применяют температуру в интервале от температуры стеклования ВММ PIB (приблизительно -85°F) до приблизительно 500°F. В других вариантах осуществления шнек или одношнековый экструдер нагревают до температуры в интервале приблизительно от 150°F до приблизительно 350°F. В еще других вариантах осуществления шнек или одношнековый экструдер нагревают до температуры приблизительно от 200°F до приблизительно 300°F. Конечно, можно применять любую температуру или давление таким образом, чтобы экструдер оставался заполненным материалом и обеспечивал однородный выпуск продукта.

[0039] Могут быть использованы ВММ PIB с любой молекулярной массой, при условии, что молекулярная масса не оказывает воздействия на способ или получаемое в результате устройство для трансдермальной доставки, например, не воздействует на детали машины, включая шнек и/или механическую часть экструдера, не вызывает трудностей при сдвиговом усилии или сжатии, не приводит к деградации под действием высоких температур или пластической деформации на холоде и т.д. Обычно, используют ВММ PIB, имеющий массу в интервале приблизительно от 800000 г/моль и свыше приблизительно 100000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления интервал ВММ составляет приблизительно от 200000 г/моль до 425000 г/моль. В других вариантах осуществления ВММ PIB имеет среднечисловую молекулярную массу, равную приблизительно 250000 г/моль. Полагают, что ВММ PIB свыше приблизительно 800000 г/моль не может быть обработан надлежащим образом, т.е. полагают, что материал претерпевает механическую деструкцию при сдвиговых напряжениях в экструдере (экструдерах). Более того, полагают, что при молекулярных массах при или ниже 100000 г/моль, ВММ PIB будет претерпевать пластическую деформацию на холоде. Таким образом, молекулярная масса должна быть выбрана таким образом, что окончательная система a) не будет вызывать деформацию на холоде или только вызывать минимальную деформацию и b) предоставляет достаточно мягкую адгезию таким образом, чтобы полученный в результате пластырь являлся гибким и легко носимым.

[0040] "Пластическая деформация на холоде" адгезива понимают как продолжающееся изменение размеров, обычно вызываемое воздействием силы тяжести на адгезивную матрицу на внешних границах системы перед применением, в окружающих условиях хранения. Это является особенно неблагоприятным для адгезивных слоев, которые содержат API в системах трансдермальной терапии, поскольку поглощение активного вещества организмом подвергается воздействию неконтролируемым образом. Это также вызывает трудности при удалении системы из конверта для хранения и ухудшения товарного вида.

[0041] Специалистам в данной области будет очевидно, что PIB может быть смешан с любым подходящим модификатором, таким как тальк, высокодисперсный диоксид кремния, карбонат кальция, бентонит, сульфат бария, воск, глина, сажа и крахмал.

[0042] ВММ PIB является доступным от нескольких производителей, включая BASF, где его поставляют под торговым названием Oppanol® (BASF Corporation, 100 Campus Drive, Florham Park, New Jersey 07932 USA). Другие производители включают Exxon и Rit-Chem.

[0043] Материал из 1 затем дополнительно обрабатывают в более мелких отсеках в зоне гомогенизации двухшнекового экструдера 5. Это осуществляют посредством дополнительного сдвига материала ВММ PIB и затем его гомогенизации на двухшнековом экструдере.

[0044] Можно использовать любой двухшнековый экструдер, при условии, что он может соответствующим образом обрабатывать PIB и API в соответствии с целями настоящего изобретения. Например, двухшнековый экструдер должен обеспечить адекватное смешивание PIB и API, и должен быть способен обеспечить однородный выпуск продукта для дальнейшей обработки. Пригодные двухшнековые экструдеры должны также иметь одну или более зон гомогенизации, где могут вводиться дополнительные ингредиенты (например, PIB, API или добавки). В некоторых вариантах осуществления экструдер имеет от 1 до 10 зон гомогенизации. Примеры пригодных двухшнековых экструдеров включают экструдеры, доступные от American Leistritz (169 Meister Ave., Somerville, NJ 08876-3464), Prism, Farrel, Coperion, Berstorff и Buhler. В некоторых вариантах осуществления двухшнековый экструдер содержит шнеки с противоположным вращением. В других вариантах осуществления двухшнековый экструдер содержит шнеки с вращением в одном направлении. В некоторых вариантах осуществления полагают, что шнеки с вращением в одном направлении обеспечивают более однородную смесь и подачу материала, чем шнеки с противоположным вращением.

[0045] Материал, обработанный в двухшнековом экструдере, может необязательно храниться в инертной атмосфере, например, атмосфере, содержащей азот и/или аргон. Применение инертной атмосферы может потребоваться, когда, например, выбранный API является нестабильным в окружении, содержащем кислород, или когда применяют высокие температуры.

[0046] Двухшнековый экструдер должен иметь один или, предпочтительно, множество раздельных контролей температуры или контуров охлаждения, чтобы обеспечить температурный режим, который позволяет осуществлять использование термочувствительных PIB или активных фармацевтических ингредиентов. В случаях, где это не является необходимым, контуры температурного контроля также могут быть комбинированы друг с другом, чтобы минимизировать количество устройств температурного контроля.

[0047] Материал ВММ PIB из 5 затем смешивают с низкомолекулярным PIB ("НММ PIB") в отдельной зоне гомогенизации 6 двухшнекового экструдера. НММ PIB добавляют через ввод на двухшнековом экструдере, таком как стандартный жидкостной инжектор.

[0048] НММ PIB должен быть сначала получен перед тем, как его инжектируют в двухшнековый экструдер. НММ PIB, который имеет состояние холодного сиропа при комнатной температуре (например, при температуре приблизительно от 65°F до приблизительно 75°F и интервале вязкости приблизительно от 10⁶ до приблизительно 10⁸ сантипуаз), нагревают посредством барабанного разгрузчика с камерой повышенного давления до температуры в интервале приблизительно от комнатной температуры (65-75°F) до приблизительно 500°F, предпочтительно приблизительно от 150°F до приблизительно 350°F.

[0049] Насос на барабанном разгрузчике обеспечивает постоянное давление за НММ PIB, которое облегчает перенос в шестеренный насос 3. Обычно, применяют давление приблизительно от 30 фунт/кв. дюйм до приблизительно 150 фунт/кв. дюйм, предпочтительно приблизительно от 65 фунт/кв. дюйм до приблизительно 100 фунт/кв. дюйм.

[0050] Шестеренный насос 3 используют для однородного дозирования НММ PIB к вводу в двухшнековый экструдер 6, где его смешивают с ВММ PIB. Шестеренный насос также нагревают до температуры приблизительно от комнатной температуры, т.е. приблизительно 65°F-75°F, до приблизительно 500°F, предпочтительно приблизительно от 200°F до приблизительно 300°F.

[0051] Можно использовать НММ PIB с любой молекулярной массой, при условии, что масса не оказывает воздействия на способ, например не влияет на двухшнековый экструдер или любой из его компонентов, не вызывает трудностей при сдвиговом усилии или сжатии, не претерпевает деградации под действием высоких температур и т.д. Обычно, используют НММ PIB, имеющий массу в интервале приблизительно от 100000 г/моль до приблизительно 35000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления НММ, имеющий массу в интервале приблизительно от 75000 г/моль до приблизительно 36000 г/моль. В других вариантах осуществления НММ PIB имеет среднечисловую молекулярную массу, равную приблизительно 51000 г/моль. Не имея желания быть связанными с какой-любой конкретной теорией, полагают, что НММ PIB при или выше приблизительно 100000 г/моль не сможет придавать достаточную клейкость к адгезивной матрице для надлежащего прилипания к коже. Более того, полагают, что при молекулярных массах ниже 35000 г/моль, НММ PIB будет подвергаться пластической деформации на холоде и деформироваться, как определено в данном описании.

[0052] НММ PIB доступен от некоторых производителей, включая BASF, под торговым названием Oppanol®. Другие производители включают Exxon и Rit-Chem.

[0053] Может быть использовано любое отношение ВММ PIB к НММ PIB, при условии, что: (a) полученное в результате устройство для трансдермальной доставки не является слишком жестким, чтобы нужным образом прилипать к коже пациента (что, как полагают, может быть результатом слишком большого количества ВММ PIB); (b) полученное в результате устройство трудно удалить с кожи (что, как полагают, может быть результатом слишком большого количества НММ PIB); или (c) адгезивный слой подвергается пластической деформации на холоде (что, как полагают, может быть результатом слишком большого количества НММ PIB).

[0054] В некоторых вариантах осуществления отношение ВММ PIB к НММ PIB в смеси PIB или конечном устройстве находится в интервале приблизительно от 20:80 до приблизительно 85:15. В других вариантах осуществления отношение ВММ PIB к НММ PIB находится в интервале приблизительно от 35:65 до приблизительно 85:15. В еще других вариантах осуществления отношение ВММ PIB к НММ PIB находится в интервале приблизительно от 50:50 до приблизительно 70:30. В еще дополнительных вариантах осуществления отношение ВММ PIB к НММ PIB составляет приблизительно 65:35. Отношение ВММ PIB к НММ PIB зависит, конечно, от типа и количества используемого API и желаемой скорости доставки API.

[0055] Общее количество PIB (т.е. объединенные количества ВММ PIB и НММ PIB) в адгезивном слое находится в интервале приблизительно от 60% до приблизительно 99,99% масс. адгезивного слоя, предпочтительно в интервале приблизительно от 85% до приблизительно 99% масс. адгезивного слоя, более предпочтительно в интервале приблизительно от 93% до приблизительно 97% масс. адгезивного слоя. Вновь, оно варьирует в соответствии с типом и количеством используемого API.

[0056] Смесь ВММ PIB и НММ PIB затем пропускают через зону сдвигового смешивания 7 двухшнекового экструдера, которая используется для создания расплава. Расплавленное уплотнение обеспечивает индукцию API в PIB адгезив.

[0057] API может представлять собой любое терапевтическое средство, которое может быть включено в устройство для трансдермальной доставки. Неограничивающие примеры активных фармацевтических ингредиентов включают противовоспалительные вещества, антагонисты опиоидного рецептора, опиаты, μ-опиоидные агонисты, антихолинергические средства, коронарные дилататоры, церебральные дилататоры, периферические сосудорасширяющие средства, альфа-адренергические блокаторы, противоинфекционные средства, психотропные средства, противоманиакальные средства, стимуляторы, антигистаминные средства, противоотечные средства, желудочно-кишечные седативные средства, лекарственные средства против стенокардии, сосудорасширяющие средства, средства против аритмии, противогипертензивные лекарственные средства, сосудосуживающие средства, лечебные средства против мигрени, антикоагулянты и антитромботические лекарственные средства, анальгетики, анестезирующие средства, местные анестезирующие средства, жаропонижающие средства, снотворные средства, седативные средства, средства против тошноты, противорвотные средства, антиконвульсанты, лекарственные средства нервномышечного действия, гипер- и гипогликемические агенты, тиреотропные и антитиреотропные препараты, диуретические средства, противоспазматические средства, противорвотные средства, маточные релаксанты, лекарственные средства против ожирения, анаболические лекарственные средства, эритропоэтические лекарственные средства, седативные средства, противоастматические средства, бронхолитические средства, отхаркивающие средства, муколитические средства, лекарственные средства против урикемии, контрацептивные средства и т.п.

[0058] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент выбирают из соединений, включающих тестостерон, тулобутерол, бупренорфин, декстроамфетамин, флурбипрофен, ротиготин, респиридон, декскетопрофен, кетопрофен, диклофенак, ривастигмин, гранисетрон, никотин, метилфенидат, лидокаин, тетракаин, прилокаин и бупивикаин, гидрокортизон, кортизон, дексаметазон, преднизолон, преднизон, галцинонид, метилпреднизолон, флурокортизон, кортикостерон, параметазон, ибупрофен, напоксена фенопрофен, фенбуфен, индопрофен, салициловую кислоту, метилсалицилат, сулиндак, мефенаминовую кислоту, пироксикам, индонисилон, толметин, пропранолол, изосорбида динитрат, изосорбида мононитраты, дилтиазем, нифедипин, процинамид, метилтестостерон, флуоксместерон, 1-B эстрадиола валерат, эквилин, местранола эстрон, эстриол, диэтилстильбэстрол, прогестерон, 19-норпрогестерон, норэтиндрон, меленгетрола хлорадинон, этистерон, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, ноэтинодрел, диметистерон, этинилэстренол, норгестрел, мегэстролацетат, этинодиола диацетат, хлоральгидрат, бенздиазепины, налоксон, галоперидол, пентобарбитол, фенобарбитол, секобарбитол, кодеин, дибукаин, бензокаин, аналоги фентанила, дифенгидрамин, трипролидин, хлорциклизин, прометазин, циклизин, хлорпренлин, террендин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, пилокарпин, атропин, метантелин, папаверин, циннмедрин, метоскополамин, налтрексон, изокарбоксазид, фенелзин, имипрамин, амитриптилин, тримепрамин, дозепин, дезипрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, мапротилин, тамоксифен, тетрациклин, хлорамфеникол, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфоксазол, идоксуридин, эритромицин, антазолин, метапириен, пириламин, аспирин, салициламид, дигидроэрготамин, пизотилин, резерпин, хлорпромазин, бензодиазепины против тревоги, гелперидола локсапин, молиндон, тиотиксен, пимозид, кветиапина фумарат, оланзапин, лоратидин, деслоратидин, дексметилфенидат и производные фенотиазина. В еще других вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент выбирают из соединений, включающих фентанил, скополамин, нитроглицерин, клонидин, 17-β эстрадиол, этинил эстрадиола, норелгестромин (и другие гормоны для контроля рождаемости), селегилин, метилфенидат, оксибутинин, никотин, диклофенак или ривастигмин. Конечно, любые из этих активных фармацевтических ингредиентов могут находиться в форме соли, сольвата или гидрата или их смесей. Также предусмотрены производные или аналоги этих соединений. В некоторых вариантах осуществления два или более API (в любой форме) могут быть комбинированы.

[0059] В других вариантах осуществления настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой лидокаин. Как используют в данном описании, термин "лидокаин" применяют для обозначения лидокаина, солей, сольватов и гидратов лидокаина или их смесей и родственных им соединений. В еще других вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент выбирают из пироксикама, фентанила и суфентанила (суфентанила) или их солей, сольватов, гидратов или смесей.

[0060] API может быть растворен в смеси ВММ/НММ PIB; частично растворен и частично нерастворен и диспергирован в смеси PIB; диспергирован в кристаллической форме в смеси PIB; диспергирован в аморфной форме в смеси PIB; может находиться в аморфной форме частично растворенным и частично нерастворенным, но диспергированным в смеси PIB; или может представлять собой смесь любой одной или более из указанных форм (например, смесь аморфной и кристаллической форм). Не желая быть связанными с какой-либо конкретной теорией, полагают, что кристаллизация инициируется более быстро и однородно, при использовании экструзионного способа настоящего изобретения, в сравнении с традиционными способами литья с растворителем.

[0061] Растворимость, конечно, зависит от конкретной используемой системы, т.е. растворимости API в адгезивной матрице. Как правило, однако, растворимость API в адгезивном слое находится в интервале приблизительно от 0,1% до приблизительно 20% масс. при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления система содержит больше лекарственного средства, чем составляет предел растворимости. В одном конкретном примере растворимость лидокаина в смеси ВММ и НММ PIB находится в интервале приблизительно от 0,1% до приблизительно 10% масс. при комнатной температуре, предпочтительно приблизительно от 2% до приблизительно 4% масс. при комнатной температуре.

[0062] Количество API в адгезивном слое находится в интервале приблизительно от 0,01% до приблизительно 40% масс. адгезивного слоя, предпочтительно в интервале приблизительно от 0,1% до приблизительно 15% масс. адгезивного слоя, более предпочтительно в интервале приблизительно от 3% до приблизительно 7% масс. адгезивного слоя. Конечно, количество включенного API зависит от эффективности действия API, его массы и растворимости в PIB.

[0063] Дозатор, предпочтительно боковой дозатор, дозирует API из гравиметрического дозатора 4 в двухшнековый экструдер 8. В некоторых вариантах осуществления температуру бокового дозатора поддерживают при температуре ниже температуры плавления API. В некоторых вариантах осуществления, где двухшнековый экструдер нагревают, необходимо охлаждать боковой дозатор, поскольку тепло от экструдера может потенциально проходить через боковой дозатор вследствие контакта металла с металлом. API может быть введен в экструзионное устройство на любой стадии, и специалисту в данной области будет понятно, что это может зависеть от растворимости API, подвижности, летучести, температуры плавления и температуры деградации. Также, тип механизма дозатора для лекарственного средства может быть продиктован на основании формы API, например, в интервале от жидкости до крупного порошка.

[0064] API может быть смешан с одной или более добавок, включая модификаторы pH, связующие, наполнители, формирователи сдвига, разбавители, абсорбенты, окрашивающие вещества, красители, пигменты, дезинтегранты, диспергаторы, средства, способствующие текучести, усилители проницаемости, пластификаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, поглотители кислорода, осушители и противозакрепляющие средства. Примеры каждого из них хорошо известны специалистам в данной области. Предпочтительно, добавку смешивают с API в боковом дозаторе и перед введением в двухшнековый экструдер. Может быть использовано любое количество добавки, однако, как правило, добавка может составлять вплоть 70% масс. от адгезивного слоя.

[0065] В некоторых вариантах осуществления открытые лопасти скребков используются в этой зоне экструдера 8 для обеспечения простой индукции API. Зона экструдера, где вводят API, может быть необязательно нагрета, чтобы расплавить API. Как правило, эта температура находится приблизительно от 175°F до приблизительно 250°F, но, в конечном счете, будет зависеть от свойств API, таких как подробно указано выше.

[0066] API и PIB затем смешивают 9, предпочтительно с разнообразными элементами смешивания с высокой скоростью сдвига, для создания гомогенной смеси API и PIB ("расплав API/PIB").

[0067] Расплав API/PIB затем сдавливают 10 для обеспечения устойчивого потока материала для последовательной последующей обработки. Как правило, давление, приложенное со стороны экструдера, составляет менее чем приблизительно 1500 фунт/кв. дюйм, предпочтительно приблизительно от 200 фунт/кв. дюйм до приблизительно 500 фунт/кв. дюйм. Действительное приложенное давление является функцией процентного содержания API, также отношения ВММ PIB к НММ PIB, а также их соответствующих молекулярных масс.

[0068] В соединении с концом двухшнекового экструдера находится шестеренный насос 11. Шестеренный насос 11 используют для смягчения последствий вариаций в восходящем потоке сырья, и, таким образом, используют для обеспечения однородного выпуска материала для дальнейшей обработки. Как правило, шестеренный насос может быть нагрет до температуры выше приблизительно температуры плавления API, но предпочтительно в пределах приблизительно +/-50°F от температуры плавления API. Конечно, специалист в данной области будет избегать температур, которые смогут привести к деградации API или избыточной потере летучего API. Давление, генерируемое шестеренным насосом, является функцией температуры головки и отношения ВММ PIB к НММ PIB. По мере того, как количество ВММ PIB возрастает, более высокое эффективное давление увеличивается. Аналогично, по мере того, как температура шестеренного насоса снижается, эффективное давление возрастает.

[0069] После того как расплав API/PIB выходит из экструдера, головку, например, "выносную с угловым подводящим каналом" головку 12, используют для формования расплава (такого как из с "трубкообразным" поперечным сечением в более традиционный плоский лист). Эффективность действия выносной с угловым подводящим каналом головки характеризуется однородностью потока на выходе из нее. Конструкция головки, с точки зрения толщины шлица, ширины головки, профиля гребенки и угла, могут быть оптимизированы для приемлемой эффективности действия в диапазоне свойств расплава. Может быть использована любая подходящая головка, включая такие, как описано в патенте США 4285655, включенном в данное описание посредством ссылки.

[0070] После дозирования в головку 20, плоский лист 21 укладывается слоем между защитным слоем 30 и высвобождающей прокладкой 32 посредством валка, предпочтительно охлаждаемого валка 22, который находится при температуре приблизительно от 30°F до приблизительно 100°F. Высвобождающую прокладку 32 прикрепляют к адгезивному слою 31, против защитного слоя 30. Использование охлаждающего валка является предпочтительным, чтобы остановить или предотвратить любую деградацию PIB и/или API.

[0071] Защитный слой 30 является гибким субстратом, который обеспечивает поддержку для адгезива во время хранения, манипуляций и ношения. Любой хорошо известный защитный слой, который удовлетворяет требованиям для данной цели, может быть использован в настоящем изобретении.

[0072] Примеры материалов, из которых может быть составлен защитный слой, включают полиэтилентерефталат, разнообразные найлоны, полипропилены, сложные полиэфиры, сложный полиэфир/этиленвинилацетаты, металлизированные сложнополиэфирные пленки, поливинилиденхлорид, металлические пленки, такие как алюминиевая фольга, поливинилиденфторидные пленки или их смеси или сополимеры.

[0073] Другие неограничивающие материалы для защитного слоя включают этиленвинилацетатные пленки, ламинированные в сложном полиэфире, этиленвинилацетатные пленки, ламинированные в металлизированном сложном полиэфире, Mediflex® 1200, доступные от Mylan Technologies Inc., Mediflex® 1501 от Mylan Technologies Inc., Mediflex® 1505 от Mylan Technologies Inc., Mediflex® 1201, доступные от Mylan Technologies Inc., Mediflex® 1502, доступные от Mylan Technologies Inc., сложный полиэфир Dupont тип S, доступный от Dupont, Dow BLF® 2050, доступные от Dow Chemical Company, 3M™ Scotchpak® 1109, доступные от 3M, 3M™ Scotchpak® 9723, доступные от 3M, 3M™ Scotchpak® 9733, доступные от 3M, 3M™ Scotchpak® 9735, доступные от 3M, и 3M™ Scotchpak® 9730, доступные от 3M.

[0074] Еще другие подходящие материалы для защитного слоя включают полиэтиленовые или полиолефиновые подложки, такие как Mediflex® 1000, 3M™ Cotran® 9722 и 3M™ Cotran™ 9720.

[0075] В предпочтительных вариантах осуществления защитный слой состоит из этиленвинилацетатных пленок, ламинированных в сложном полиэфире, такие как Mediflex® 1501 от Mylan Technologies, Inc.

[0076] В некоторых вариантах осуществления защитный слой может иметь такой же размер, как адгезивный слой. В других вариантах осуществления защитный слой может иметь избыточный размер, по сравнению с адгезивным слоем, т.е. защитный слой может быть больше, чем адгезивный слой. В еще других вариантах осуществления размер защитного слоя может находиться в интервале приблизительно от 0,01 мм до по меньшей мере 10 мм больше, чем слой адгезивной матрицы, предпочтительно в интервале приблизительно от 0,05 мм до приблизительно 5 мм больше, чем слой адгезивной матрицы, и, наиболее предпочтительно, в интервале приблизительно от 0,1 мм до приблизительно 3 мм больше, чем слой адгезивной матрицы. Не желая быть связанными с какой-либо конкретной теорией, полагают, что применение защитного слоя с завышенными размерами помогает предотвратить адгезивную матрицу от деформации или ослабления во время процессов манипуляции и/или поставки.

[0077] Высвобождающие прокладки, хорошо известные в данной области, могут быть использованы в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры материалов, из которых может быть составлена высвобождающая прокладка, включают полиэтилентерефталат/силикон (т.е. полидиметилсилоксан) ("PET/SI"), полиэтилентерефталат/алюминизированный сложный полиэфир, покрытый силиконом (т.е. полидиметилсилоксан) ("PET/MET/SI"), сложнополиэфирные или полиуретановые прокладки с силиконовым покрытием, сложнополиэфирные или полиуретановые прокладки с фторуглеродным или фторсиликоновым покрытием или сложнополиэфирные или полиуретановые прокладки с силиконовым покрытием.

[0078] Конкретные высвобождающие прокладки включают Medirelease® 2249, Medirelease® 2226, Medirelease® 2500, 3M™ Scotchpak® 1020, 3M™ Scotchpack® 1022, 3M™ Scotchpak® 9741, 3M™ Scotchpak® 9742, 3M™ Scotchpak® 9744, CPFilms Inc. Clearsil® UV5A и CPFilms Inc., Clearsil® UV510, CPFilms Inc. Sil® UV5A и CPFilms Inc. Sil® UV510.

[0079] В некоторых вариантах осуществления высвобождающая прокладка может иметь такой же размер, как и слой адгезивной матрицы, и/или может иметь такой же размер, как защитный слой. В других вариантах осуществления высвобождающая прокладка может быть больше, чем слой адгезивной матрицы и/или может быть больше, чем защитный слой. В еще других вариантах осуществления размер высвобождающей прокладки может находиться в интервале приблизительно от 0,1 мм до по меньшей мере приблизительно 20 мм больше, чем поле защитного слоя или слоя адгезивной матрицы, предпочтительно в интервале приблизительно от 0,5 мм до приблизительно 10 мм больше, чем защитный слой или слой адгезивной матрицы, и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от l мм до приблизительно 5 мм больше, чем защитный слой или слой адгезивной матрицы. Полагают, что использование высвобождающей прокладки с завышенным размером облегчает ее удаление пользователем перед нанесением на кожу и может также помочь предотвращению адгезивной матрицы от деформации или ослабления во время процессов манипуляции и/или поставки.

[0080] Устройства для трансдермальной доставки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут дополнительно содержать мембранный слой. Обычно, мембранный слой 42, если он включен, расположен между контактирующим с кожей слоем 41 и адгезивным слоем 43 (контактирующий с кожей слой примыкает к высвобождающей прокладке 40, и адгезивный слой примыкает к защитному слою 44). Специалистам в данной области будет очевидно, что контактирующий с кожей слой и мембранный слой изготовлены, по меньшей мере частично, из адгезива, и их не должны смущать адгезивный слой 31 или 43.

[0081] Мембранный слой 42 может служить для достижения разнообразных целей, таких как контролирование диффузии и обеспечение контролируемого высвобождения API. Мембранный слой выбирают таким образом, чтобы он являлся контролирующим скорость, т.е., присутствие мембранного слоя в устройстве может изменить профиль проницаемости кожи устройства по сравнению с аналогичным устройством, не имеющим мембраны.

[0082] Подходящие мембраны включают мембраны с непрерывной пленкой и микропористые мембраны. Мембрану предпочтительно изготавливают из гибкого, полимерного материала, используемого традиционно специалистами в данной области. Полимерные пленки, которые могут быть использованы для получения мембранного слоя, включают, но без ограничения, пленки, содержащие полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, этиленвинилацетатные сополимеры, полипропилен и другие подходящие полимеры.

[0083] Толщина мембраны может обычно находиться в интервале приблизительно от 0,25 мил (1 мил=0,1 дюйма) до приблизительно 4 мил, предпочтительно, толщина может находиться в интервале приблизительно от 0,7 мил до приблизительно 1,3 мил.

[0084] Специалист в данной области сможет выбрать соответствующий мембранный слой посредством изменения его размера, формы, толщины, положения относительно кожи, материала, пористости и т.д., для обеспечения оптимальных скоростей доставки API к коже.

[0085] Контактирующий с кожей слой, примыкающий к мембранному слою, содержит адгезив. Адгезив может быть выбран из силиконов, природных и синтетических каучуков, полиизобутилена ("PIB") (ВММ PIB, НММ PIB или смесей ВММ и НММ PIB), неопренов, полибутадиенов, полиизопренов, полисилоксанов, акриловых адгезивов, включающих сшитые и несшитые акриловые сополимеры, винилацетатных адгезивов, полиакрилатов, этиленвинилацетатных сополимеров, стирол-изопреновых сополимеров, полиуретанов, пластифицированных полиэфирамидных блок-сополимеров, пластифицированных стирол-каучуковых блоксополимеров и их смесей.

[0086] В некоторых вариантах осуществления контактирующий с кожей слой содержит смесь ВММ PIB и НММ PIB. В других вариантах осуществления контактирующий с кожей слой содержит API, где концентрация API в этом слое является, предпочтительно, такой же, как концентрация, применяемая в адгезивном слое. В еще других вариантах осуществления контактирующий с кожей слой содержит одну или более добавок, как определено выше.

[0087] При получении пятислойного устройства, как на ФИГ.4, высвобождающая прокладка, контактирующий с кожей слой и мембранный слой подаются вместе, как одна группа. Адгезивный слой затем наносится на эту группировку, с последующим добавлением соответствующего защитного слоя. Конечно, пластыри, имеющие 4 слоя или более чем 5 слоев, могут быть получены посредством данного способа.

[0088] Несмотря на то что способ может применяться для пластыря с любыми размерами, способ настоящего изобретения является особенно пригодным для применения в пластырях, имеющих площадь поверхности, большую чем приблизительно 50 см², и, предпочтительно, в интервале приблизительно от от 75 см² до приблизительно 300 см².

[0089] Не желая быть связанными с какой-либо конкретной теорией, полагают, что литьевые с растворителями способы покрытия PIB обычно ограничены толщиной покрытия, равной 80 или 100 г/м², в то время как способ в соответствии с настоящим изобретением способен предоставить покрытия, превышающие 1000 г/м².

[0090] Более того, пластыри являются пригодными для пластырей, имеющих любую толщину, например, пластыри, имеющие адгезивные покрытия, которые составляют приблизительно 1 мил или больше по толщине, предпочтительно в интервале приблизительно от 5 мил до приблизительно 50 мил по толщине. В некоторых вариантах осуществления пластыри имеют толщину, равную 10 мил.

[0091] Более того, настоящее изобретение дает возможность проводить обработку адгезивных слоев с высокой вязкостью или слоев, содержащих термически лабильные и/или высоколетучие API.

[0092] Способ также позволяет проводить тонкую настройку или регулировку скоростей доставки API посредством изменения механики способа, применяемого для получения адгезивного слоя, или свойств/расположений слоев в полученном в результате устройстве. Например, специалист в данной области сможет варьировать загрузку лекарственного средства в адгезивном слое, толщину адгезивного слоя, включение дополнительных слоев, таких как мембранные слои, таким образом, чтобы обеспечить оптимальные скорости доставки API. Более того, специалист в данной области сможет манипулировать параметрами экструзионного способа, включающими размер и форму используемых лопастей/шнеков, скорости экструзии и температур, используемых во время обработки для получения адгезивных слоев, имеющих различные свойства.

[0093] Пример

[0094] В данном примере использовали 27 мм двухшнековый экструдер с торговой маркой Лейстриц ("TSE") (блок с десятью зонами с отношением длины шнека к его диаметру (L/D), равным 40). Десять зон имели конфигурацию с вводами для верхней подачи в зоне 1 и зоне 3 и боковой загрузки в зоне 6. Температурный профиль в машине был установлен для зоны 1 при 330°F и зоны 10 при 160°F, причем для других зон следовали этой же тенденции. Головку нагревали при 250°F, причем другие температуры последующей обработки (адаптер из экструдера в шестеренный насос, шестеренный насос, и адаптер из шестеренного насоса в головку) позволяли следовать температуре расплава, с минимумом, равным 160°F.

[0095] В зону 1 подавали Oppanol® B-100 (среднечисловая молекулярная масса равна приблизительно 250000) из горизонтального одношнекового экструдера Bonnot 2", используя лезвие избыточного размера для сжатия B-100 в одношнековом экструдере. Bonnot нагревали горячей водой при 250°F и устанавливали скорость его шнека, чтобы обеспечить выход продукта, равный выходу 6,3 кг/час. В этом месте и через зону 2, конструировали шнек TSE для обеспечения минимального количества сдвига, но для переноса B-100 быстро на последующую обработку.

[0096] В зону 3 подавали Oppanol® B-12 (среднечисловая молекулярная масса приблизительно 51000) и его обрабатывали посредством двух элементов оборудования в ряду. Сначала, барабанный разгрузчик с поршневым насосом, который электрически нагревали при 250°F, обеспечивал постоянный выход B-12 из стальных барабанов. Нагретый армированный тефлоном шланг соединял барабанный насос с нагреваемым электрически шестеренным насосом, также при 250°F. Скорость шестеренного насоса калибровали для обеспечения вывода, равного 5,1 кг/час. Трубку тонкого диаметра использовали для соединения шестеренного насоса с TSE. На этой стадии в TSE, шнек конфигурировали для обеспечения высокой степени сдвига и смешивания. Это было сделано как для снижения размера домена B-100, так и для рассеивания его через B-12, обеспечивая получение одного полимера из двух с полидисперсной молекулярной массой. Это приложение сдвига и смешивание проводили через зоны 4-5, с герметизацией расплава, обеспеченной в зоне 6.

[0097] В зоне 6, K-Tron T-20 с повторным заполнением весового дозатора K-Tron T-12, калиброванный для подачи 0,6 кг/час, использовали для весовой подачи Лидокаина <USP> в ожидающий боковой наполнитель. В боковом наполнителе, охлаждаемом для предотвращения API от плавления перед поступлением в экструдер (-90°F), использовали два шнека для передачи API в TSE. Скребки шнека TSE были сильно открыты для обеспечения простой индукции порошка.

[0098] 7-9-я зоны в TSE использовали для смешивания адгезивов и API в однородную расплавленную смесь. В последней зоне в экструдере использовали скребки шнека с низким шагом, для создания давления перед поступлением расплава в шестеренный насос. Это увеличенное давление давало дополнительную гарантию того, что шестеренный насос обеспечивал полное количество материала за оборот. Шестеренный насос, в свою очередь, заполнял выносную головку с угловым подводящим каналом. В этом месте, 12 кг/час адгезива и API (5% масс. лидокаина) формовали в лист. Головку установливали для покрытия при ширине ~265 мм, с использованием регулируемых губ головки для обеспечения однородной толщины слева направо через головку. Была намечена масса покрытия, равная 200 граммам на квадратный метр. Окончательная адгезивная композиция содержала приблизительно 95% PIB (приблизительно 65% Oppanol® B100 и приблизительно 35% Oppanol® B-12) и приблизительно 5% лидокаина.

[0099] Высвобождающую прокладку, MediRelease® 2249 использовали в качестве покрывающего субстрата, причем на нее наслаивали горячий расплав. Защитный слой, Mediflex 1501® (Mylan), ламинировали на верхней части экструдата. Этот многослойный ламинат проходил через охлаждающие каландрующие валки, поддерживаемые при 105°F, и продолжал прохождение через 3-вальцовую обертку, с дополнительным охлаждением ламината.

[0100] Охлаждающие валки наматывали на сердцевины с диаметром 3". Намотанные ламинаты затем прорезали, триммируя краевые отходы, как от экструдата, так и поступающего защитного слоя и слоя, контактирующего с кожей, которым придавали избыточный размер до этого места. Прорезание также пропорционировало обрезки для обеспечения отреза головкой слегка сверхразмерного материала. Затем использовали вращающуюся головку для получения окончательных систем необходимого размера, перед укладкой в конверты.

[0101] Дополнительные примеры

[0102] Изобретение также может быть использовано для получения материала плацебо посредством удаления или блокировки дозатора API с боковым наполнением и регулирования скоростей подачи PIB для компенсации недостатка API. С этими модификациями, материал плацебо подается в головку и формуется в лист между защитной подложкой и высвобождающей прокладкой, как описано выше. Прототипы были получены при толщине покрытия, равной 200 и 1000 г/м² при 65/35 и 45/55 B-100 к B-12, соответственно, демонстрируя, что может быть получен широкий интервал толщины и отношения PIB.

[0103] Несмотря на то что изобретение в данном описании было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, следует понимать, что эти варианты осуществления являются просто иллюстративными для принципов и приложений настоящего изобретения. Следовательно, следует понимать, что для иллюстративных вариантов осуществления могут быть сделаны многочисленные модификации, и, что могут быть разработаны другие размещения без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения адгезивной композиции без использования растворителя, к адгезивной композиции, не содержащей наполнителей и полученной вышеуказанным способом. Способ включает а) подачу высокомолекулярного полиизобутилена (ВММ PIB) в экструдирующее устройство, где указанный BMM PIB по существу не содержит наполнителей, растворителей и пластификаторов; b) смешивание указанного BMM PIB с низкомолекулярным полиизобутиленом (НММ PIB) в указанном экструдирующем устройстве для образования расплава, не содержащего по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов; с) добавление активного фармацевтического ингредиента (API) к указанному расплаву для получения расплава API/PIB; и d) пропускание указанного расплава API/PIB через головку для образования указанной адгезивной композиции, не содержащей по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов. Технический результат - способ получения адгезивной композиции для производства чувствительных к давлению клейких матричных слоев для трансдермальной доставки лекарственных сред без использования огнеопасных растворителей устраняет потребность в блоках осушки, благоприятно влияет на окружающую среду без каких-либо выделений растворителя, при этом в полученной композиции не остается нежелательных остатков растворителя. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

1. Способ получения адгезивной композиции без использования растворителя, включающий:
a) подачу высокомолекулярного полиизобутилена (ВММ PIB) в экструдирующее устройство, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен по существу не содержит наполнителей, растворителей и пластификаторов;
b) смешивание указанного ВММ PIB с низкомолекулярным полиизобутиленом (НММ PIB) в указанном экструдирующем устройстве для образования расплава не содержащего по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов;
c) добавление активного фармацевтического ингредиента (API) к указанному расплаву для получения расплава API/PIB; и
d) пропускание указанного расплава API/PIB через головку для образования указанной адгезивной композиции, не содержащей по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов.

2. Способ по п.1, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен предварительно обрабатывают в одношнековом экструдере перед подачей в указанное экструдирующее устройство.

3. Способ по п.2, где указанный одношнековый экструдер нагревают до температуры приблизительно от 85°F до приблизительно 500°F.

4. Способ по п.1, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 100000 г/моль до приблизительно 800000 г/моль.

5. Способ по п.1, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 200000 г/моль до приблизительно 425000 г/моль.

6. Способ по п.1, где указанный ВММ PIB и указанный НММ PIB смешивают в двухшнековом экструдере.

7. Способ по п.1, где указанный низкомолекулярный полиизобутилен имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 35000 г/моль до приблизительно 100000 г/моль.

8. Способ по п.1, где указанный низкомолекулярный полиизобутилен имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 36000 г/моль до приблизительно 75000 г/моль.

9. Способ по п.1, где указанный низкомолекулярный полиизобутилен нагревают до температуры приблизительно от 65°F до приблизительно 500°F.

10. Способ по п.1, где отношение указанного высокомолекулярного полиизобутилена к указанному низкомолекулярному полиизобутилену находится в интервале приблизительно от 20:80 до приблизительно 85:15.

11. Способ по п.1, где указанный активный фармацевтический ингредиент выбирают из группы, состоящей из антагониста опиоидного рецептора, анестезирующих средств, местных анестезирующих средств, противоастматических средств, противовоспалительных веществ, опиатов, бронхолитических средств, анальгетиков, противогипертензивных лекарственных средств, гормонов, контрацептивных средств, средств против тошноты, антигистаминных средств, стимуляторов, лекарственных средств против стенокардии, агонистов опиатного рецептора, агонистов допамина, антихолинергических средств, лекарственных средств нервно-мышечного действия, анаболических лекарственных средств, противорвотных средств, противоотечных средств, сосудосуживающих средств, седативных средств, психотропных средств, диуретических средств, сосудорасширяющих средств, снотворных средств, жаропонижающих средств и противоспазматических средств.

12. Способ по п.1, где указанный активный фармацевтический ингредиент выбирают из группы, состоящей из лидокаина, пироксикама, фентанила, суфентанила, албутерола, бупренорфина, клонидина, диклофенака, эстрадиола, этинилэстрадиола, гранисетрона, кетопрофена, лоратидина, мемантина, метилфенидата, налтрексона, никотина, нитроглицерина, норелгестромина оксибутинина, рисперидона, ривастигмина, ротигатина, скополамина, селегилина, тестостерона, деслоратидина, дексметилфенидата и тулобутерола.

13. Способ по п.1, где количество указанного активного фармацевтического ингредиента в указанной композиции находится в интервале приблизительно от 0,01% до приблизительно 40 мас.%, указанного расплава API/PIB.

14. Способ по п.1, дополнительно включающий добавление одной или более добавок к указанному расплаву API/PIB.

15. Способ по п.1, дополнительно включающий ламинирование указанной адгезивной композиции между защитным слоем и высвобождающей прокладкой для получения устройства для трансдермальной доставки.

16. Адгезивная композиция, не содержащая наполнителей, полученная в соответствии со способом по п.1.

17. Адгезивная композиция по п.16, где указанный API выбирают из группы, состоящей из лидокаина, пироксикама, фентанила и суфентанила.

18. Способ получения адгезивной композиции без использования растворителя, включающий:
a) подачу высокомолекулярного полиизобутилена (ВММ PIB), имеющего молекулярную массу в интервале приблизительно от 100000 г/моль до приблизительно 800000 г/моль, в двухшнековое экструдирующее устройство, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен по существу не содержит наполнителей, растворителей и пластификаторов;
b) смешивание указанного ВММ PIB с низкомолекулярным полиизобутиленом (НММ PIB) в указанном экструдирующем устройстве для образования расплава, не содержащего по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов; где указанный НММ PIB имеет молекулярную массу в интервале приблизительно от 35000 г/моль до приблизительно 100000 г/моль; и где отношение количества ВММ PIB к НММ PIB в указанном расплаве находится в интервале приблизительно от 20:80 до приблизительно 85:15;
c) добавление активного фармацевтического ингредиента к указанному расплаву для получения расплава API/PIB; и
d) пропускание указанного расплава API/PIB через головку для образования указанной адгезивной композиции, не содержащей по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов.

19. Способ по п.18, где указанный ВММ PIB имеет среднечисловую молекулярную массу, равную приблизительно 250000, указанный НММ PIB имеет среднечисловую молекулярную массу, равную приблизительно 51000, и указанный API представляет собой лидокаин.

20. Способ получения адгезивной композиции без использования растворителя, включающий:
a) подачу высокомолекулярного полиизобутилена (ВММ PIB) в экструдирующее устройство, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен предварительно обрабатывают в одношнековом экструдере перед подачей в указанное экструдирующее устройство, и где указанный высокомолекулярный полиизобутилен по существу не содержит наполнителей, растворителей и пластификаторов;
b) смешивание указанного ВММ PIB с низкомолекулярным полиизобутиленом (НММ PIB) в указанном экструдирующем устройстве для образования расплава не содержащего по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов;
c) добавление активного фармацевтического ингредиента (API) к указанному расплаву для получения расплава API/PIB; и
d) пропускание указанного расплава API/PIB через головку для образования указанной адгезивной композиции, не содержащей по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов.

21. Способ получения адгезивной композиции без использования растворителя, включающий:
a) подачу высокомолекулярного полиизобутилена (ВММ PIB) в экструдирующее устройство, где указанный высокомолекулярный полиизобутилен по существу не содержит наполнителей, растворителей и пластификаторов;
b) смешивание указанного ВММ PIB с низкомолекулярным полиизобутиленом (НММ PIB) в двухшнековом экструдере для образования расплава, не содержащего по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов;
c) добавление активного фармацевтического ингредиента (API) к указанному расплаву для получения расплава API/PIB; и
d) пропускание указанного расплава API/PIB через головку для образования указанной адгезивной композиции, не содержащей по существу наполнителей, растворителей и пластификаторов.