Способ оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа Российский патент 2019 года по МПК A61B5/107 A61B6/00 G01N33/50 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии.

Известно, что сахарный диабет (СД) 2 типа в 1,7 раза повышает вероятность переломов шейки бедра. Показано, что у пациенток с СД 2 типа минеральная плотность костной ткани (МПК) часто выше нормальных значений. Изменения костной ткани при СД 2 типа характеризуются системным поражением скелета с нарушением микроархитектоники и последующим нарастанием хрупкости кости и склонности к переломам (Leslie WD, Rubin MR, Schwartz AV, Kanis JA. Type 2 diabetes and bone. J Bone Miner Res. 2012; 27(11):2231-2237.doi:10.1002/jbmr.1759).

Известен способ определения изменений метаболизма костной ткани у женщин с СД 2 типа в периоде постменопаузы путем определения содержания маркеров костного ремоделирования (Ardawi M-SM, Akhbar DH, AlShaikh A, et al. Increased serum sclerostin and decreased serum IGF-1 are associated with vertebral fractures among postmenopausal women with type-2 diabetes. Bone. 2013; 56(2):355-362. doi:10.1016/j.bone.2013.06.029). У женщин с СД 2 типа в периоде постменопаузы установлены низкие концентрации маркеров остеосинтеза N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (P1NP) 33,69±7,34 мкг/мл и остеокальцина 12,75±4,30 нг/мл, а также низкий уровень маркера костной резорбции С-концевых телопептидов коллагена 1 типа (beta-Cross Laps) 242,5±54,8 пг/мл по сравнению с контрольной группою 47,40±7,35 мкг/мл, 17,66±4,18 нг/мл и 356,5±42,3 пг/мл, соответственно (р<0.001). Также у женщин с СД 2 типа и остеопоротическими переломами тел позвонков зарегистрированы высокие значения beta-Cross Laps 308,3±81,6 пг/мл и низкие значения P1NP 29,08±6,92 мкг/мл и остеокальцина 8,01±2,29 нг/мл относительно группы женщин с СД 2 типа без остеопоротических переломов тел позвонков: 237,3±63,4 пг/мл, 35,21±6,84 мкг/мл и 15,56±5,52 нг/мл соответственно (р<0.001).

К недостаткам этого способа следует отнести то, что способ не предусматривает возможности проведения оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, разного возраста, в том числе и репродуктивного. Известный способ предусматривает возможность его использования только у женщин в периоде постменопаузы. Однако, в последние годы СД 2 типа значительно чаще диагностируют у лиц более молодого возраста (до 40-45 лет).

Кроме того, известный способ лишь регистрирует изменение содержания маркеров костного ремоделирования без проведения измерений и оценки показателей структурных изменений костной ткани.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому, является способ оценки риска остеопоротических переломов у женщин с СД 2 типа, включающий проведение остеоденситометрии, по результатам которой устанавливают величину трабекулярного костного индекса (TBS) (Leslie W.D., Aubry-Rozier В., Lamy О., Hans D. TBS (Trabecular Bone Score) and diabetes-related fracture risk. J Clin Endocr Metab. 2013; 98(2):602-609. doi: 10.1210/jc.2012-3118). TBS высчитывают при проведении остеоденситометрии и анализе полученных остеоденситограмм поясничного отдела позвоночника. Показано, что у женщин с СД 2 типа старше 50 лет величина TBS является предиктором остеопоротических переломов независимо от МПК.

К недостаткам известного способа следует отнести возможность его использования для прогноза уже остеопоротических переломов без анализа состояния костного ремоделирования только у женщин старше 50 лет с СД 2 типа, в то время как возможность развития структурно-метаболических нарушений костной ткани, которые предшествуют остеопоротическим переломам, и возможность формирования таких нарушений у женщин репродуктивного возраста с СД 2 типа не оцениваются.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, независимо от возраста.

Технический результат заявляемого способа заключается в обеспечении точности оценки риска развития ранних структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, независимо от возраста (репродуктивного и постменопаузального периода).

Технический результат заявляемого способа оценки риска развития труктурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, достигается тем, что включает клиническое обследование пациентки, проведение остеоденситометрии с определением величины TBS - непрямого показателя трабекулярной микроархитектоники.

Отличительными приемами заявляемого способа является то, что у обследуемой определяют возраст, индекс массы тела (ИМТ) и содержание маркеров костного ремоделирования: остеокальцина, P1NP, beta-Cross Laps.

Отличия заявляемого способа заключаются и в том, что числовые значения перечисленных выше показателей используют для вычисления величин коэффициентов F1, F2, F3 и F4, которые определяют по формулам:

F1=-203,307+3,384⋅X1+0,664⋅X2+0,050⋅X3+163,659⋅X4+0,469⋅X5-23,776⋅X6;

F2=-183,324+3,298⋅X1+0,537⋅X2+0,687⋅X3+141,658⋅X4+0,290⋅X5-14,458⋅X6;

F3=-247,826+4,174⋅X1+0,872⋅X2+0,258⋅X3+159,068⋅X4+0,447⋅X5-19,092⋅X6;

F4=-233,298+4,233⋅X1+0,568⋅X2+0,548⋅X3+144,849⋅X4+0,334⋅X5-11,456⋅X6,

где:

X1 - возраст, лет;

Х2 - уровень остеокальцина, нг/мл;

Х3 - ИМТ, кг/м²;

Х4 - индекс TBS;

Х5 - уровень P1NP, нг/мл;

Х6 - уровень beta-Cross Laps, нг/мл.

Отличия предлагаемого способа также заключаются и в том, что полученные числовые характеристики коэффициентов F1, F2, F3 и F4 сравнивают между собой.

Авторами заявляемого способа установлено, что при значении F1 больше F2, F3 и F4 оценивают низкий риск структурно-метаболических нарушений костной ткани, при величине F2 больше F1, F3, F4, а также при величине F3 больше F1, F2, F4 - промежуточный риск, а при величине F4 больше F1, F2 и F3 - высокий риск структурно-метаболических нарушений костной ткани.

Проведенный сопоставительный анализ показал, что предлагаемый способ отличается от известного вышеперечисленными приемами и, следовательно, соответствует критерию изобретения «новизна».

Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от аналога, но и от других технических решений в данной и смежных областях медицины.

В доступной литературе не выявлено способа оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани по вышеприведенным факторам риска у женщин, больных СД 2 типа, независимо от возраста (репродуктивного и постменопаузального периода).

Авторами предлагаемого способа также не установлено методов раннего (доклинического) определения риска развития структурно-метаболических изменений для проведения лечения и профилактики. Остеопатия при диабете протекает бессимптомно или малосимптомно и диагностируется уже при наличии переломов костей, в то время как дискриминантный анализ, проведенный авторами предлагаемого способа, позволил выявить наиболее информативные показатели, свидетельствующие о ранних изменениях костной ткани.

Клинические наблюдения авторов заявляемого способа свидетельствуют о том, что использование предлагаемого технического решения позволяет обеспечить оценку риска развития ранних структурно-метаболических нарушений костной ткани у конкретной женщины, больной СД 2 типа. Точность оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, составила 87%.

Изложенное позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критерию «изобретательский уровень».

Способ оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Осуществление его возможностей подтверждено описанными в заявке приемами и средствами, следовательно, заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Пациентке, больной СД 2 типа, проводят общеклиническое обследование, определяют возраст, ИМТ. Проводят остеоденситометрию, по данным которой устанавливают показатель индекса TBS. Показатели костного ремоделирования beta-Cross Laps и остеокальцина определяют в плазме крови, a P1NP - в сыворотке крови.

Числовые значения полученных показателей, анамнестических данных и результатов остеоденситометрии используют для расчета величин коэффициентов F1, F2, F3 и F4 по формулам. Затем сравнивают между собой полученные числовые характеристики коэффициентов F1, F2, F3 и F4, по которым и оценивают риск развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.

При значении F1 больше F2, F3, F4 оценивают низкий риск развития структурно-метаболических нарушений костной ткани. При значении F2 больше F1, F3, F4 и при значении F3 больше F1, F2, F4 определяют промежуточный риск развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.

При значении F4 больше F1, F2 и F3 оценивают высокий риск развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.

Предлагаемый способ поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Пример 2. Пациентка Ч., 1973 г. р. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа (целевой Hb1Ас<6,5%).

Проведено клиническое обследование, установлено: возраст - 44 лет (в 2017 г. ), ИМТ 29,3 кг/м², уровень остеокальцина - 8,0 нг/мл, уровень P1NP -37,4 нг/мл, уровень beta-Cross Laps - 0,155 нг/мл, индекс TBS - 1,410. Рассчитаны коэффициенты F1, F2, F3 и F4 по формулам:

F1=-203,307+3,384⋅44+0,664⋅8,0+0,050⋅29,3+163,659⋅1,410+0,469⋅37,4-23,776⋅0,155=196,987;

F2=-183,324+3,298⋅44+0,537⋅8,0+0,687⋅29,3+141,658⋅1,410+0,290⋅37,4-14,458⋅0,155=194,567;

F3=-247,826+4,174⋅44+0,872⋅8,0+0,258⋅29,3+159,068⋅1,410+0,447⋅37,4-19,092⋅0,155=188,397;

F4=-233,298+4,233⋅44+0,568⋅8,0+0,548⋅29,3+144,849⋅1,410+0,334⋅37,4-11,456⋅0,155=188,516.

Установлено, что максимальное значение имеет F1, которое равно 196,987 (величина F1 больше величин F2, F3 и F4). Следовательно, больная относится к группе с низким риском развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.

Пример 2. Пациентка М., 1957 г.р. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа (целевой Hb1Ас<7,0%).

Проведено клиническое обследование, установлено: возраст - 59 лет (в 2016 г.), ИМТ 27,9 кг/м², уровень остеокальцина - 18,0 нг/мл, уровень P1NP - 54,0 нг/мл, уровень beta-Cross Laps - 0,369 нг/мл, индекс TBS - 1,337. Рассчитаны коэффициенты F1, F2, F3 и F4 по формулам:

F1=-203,307+3,384⋅59+0,664⋅18,0+0,050⋅27,9+163,659⋅1,337+0,469⋅54,0-23,776⋅0,369=245,071;

F2=-183,324+3,298⋅59+0,537⋅18,0+0,687⋅27,9+141,658⋅1,337+0,290⋅54,0-14,458⋅0,369=239,826;

F3=-247,826+4,174⋅59+0,872⋅18,0+0,258⋅27,9+159,068⋅1,337+0,447⋅54,0-19,092⋅0,369=251,089;

F4=-233,298+4,233⋅59+0,568⋅18,0+0,548⋅27,9+144,849⋅1,337+0,334⋅54,0-11,456⋅0,369=249,443.

Установлено, что максимальное значение имеет F3, которое равно 251,089 (величина F3 больше величин F1, F2 и F4). Следовательно, больная относится к группе с промежуточным риском развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.

Пример 3. Пациентка С., 1968 г.р. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа (целевой Hb1Ас<7,0%).

Проведено клиническое обследование, установлено: возраст - 48 лет (в 2016 г.), ИМТ 36,0 кг/м², уровень остеокальцина - 33,0 нг/мл, уровень P1NP - 63,3 нг/мл, уровень beta-Cross Laps - 0,844 нг/мл, индекс TBS - 1,178. Рассчитаны коэффициенты F1, F2, F3 и F4 по формулам:

F1=-203,307+3,384⋅48+0,664⋅33,0+0,050⋅36+163,659⋅1,178+0,469⋅63,3-23,776⋅0,844=185,273;

F2=-183,324+3,298⋅48+0,537⋅33,0,0+0,687⋅36+141,658⋅1,178+0,290⋅63,3-14,458⋅0,844=190,474;

F3=-247,826+4,174⋅48+0,872⋅33,0+0,258⋅36+159,068⋅1,178+0,447⋅63,3-19,092⋅0,844=190,150;

F4=-233,298+4,233⋅48+0,568⋅33,0+0,548⋅36+144,849⋅1,178+0,334⋅63,3-11,456⋅0,844=190,489.

Установлено, что максимальное значение имеет F4, которое равно 190,489 (величина F4 больше величин F1, F2 и F3). Следовательно, больная относится к группе с высоким риском развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.

Пример 4. Пациентка К., 1969 г. р. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный (целевой Hb1Ас<7,0%).

Проведено клиническое обследование, установлено: возраст - 48 лет (в 2017 г.), ИМТ - 30,5 кг/м², уровень остеокальцина - 9,0 нг/мл, уровень P1NP - 17,3 нг/мл, уровень beta-Cross Laps - 0,146 нг/мл, индекс TBS - 1,189. Рассчитаны коэффициенты F1, F2, F3 и F4 по формулам:

F1=-203,307+3,384⋅48+0,664⋅9,0+0,050⋅30,5+163,659⋅1,189+0,469⋅17,3-23,776⋅0,146=165,860;

F2=-183,324+3,298⋅48+0,537⋅9,0+0,687⋅30,5+141,658⋅1,189+0,290⋅17,3-14,458⋅0,146=172,107;

F3=-247,826+4,174⋅48+0,872⋅9,0+0,258⋅30,5+159,068⋅1,189+0,447⋅17,3-19,092⋅0,146=162,298;

F4=-233,298+4,233⋅48+0,568⋅9,0+0,548⋅30,5+144,849⋅1,189+0,334⋅17,3-11,456⋅0,146=168,043.

Установлено, что максимальное значение имеет F2, которое равно 172,107 (величина F2 больше величин F1, F3 и F4). Следовательно, больная относится к группе с промежуточным риском структурно-метаболических нарушений костной ткани.

Клинические исследования заявляемого способа проведены с 2016 года на базах: Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра, городских клинических больниц и поликлиник №1, №3, №4, №6, №8, №9, МСЧ №2, МСЧИАПО, областной больницы №2, лаборатории «Инвитро».

Всего обследовано 161 женщина. Основная группа состояла из 73 женщин, больных СД 2 типа, без тяжелых коморбидных заболеваний и состояний. Из них 34 женщины с сохраненной функциональной активностью яичников, средний возраст 44,1±3,5 г., и 39 женщин в постменопаузальном периоде, средний возраст 58,2±4,2 г. Группу сравнения составили 88 женщин без нарушений углеводного обмена, из них 46 женщин с сохраненной функциональной активностью яичников, средний возраст 44,0±3,8 г., и 42 женщины в постменопаузальном периоде, средний возраст 56,3±4,7 г. Правильное распознавание составило 100%. Точность оценки риска составила 87%.

Таким образом, предлагаемый способ дает возможность оценить риск развития ранних структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, независимо от возраста (репродуктивного и постменопаузального периода).

Это позволяет проводить больным СД 2 типа, «угрожаемым» по риску развития структурно-метаболических нарушений костной ткани, активную профилактику, включающую коррекцию наиболее значимых «управляемых» факторов риска и консультации «узких» специалистов (эндокринолога, ревматолога, гинеколога и других по показаниям).

Способ несложен в выполнении и может быть использован в лечебных учреждениях, даже неукомплектованных «узкими» специалистами.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа. Проводят клиническое обследование, остеоденситометрию и устанавливают величину трабекулярного костного индекса (TBS). Определяют возраст, индекс массы тела (ИМТ) и содержание маркеров костного ремоделирования: остеокальцина, N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (P1NP), С-концевых телопептидов коллагена I типа (beta-Cross Laps). После чего определяют коэффициенты F1, F2, F3 и F4 по формулам: F1=-203,307+3,384⋅X1+0,664⋅X2+0,050⋅X3+163,659⋅X4+0,469⋅X5-23,776⋅X6; F2=-183,324+3,298⋅X1+0,537⋅X2+0,687⋅X3+141,658⋅X4+0,290⋅X5-14,458⋅X6; F3=-247,826+4,174⋅X1+0,872⋅X2+0,258⋅X3+159,068⋅X4+0,447⋅X5-19,092⋅X6; F4=-233,298+4,233⋅X1+0,568⋅X2+0,548⋅X3+144,849⋅X4+0,334⋅X5-11,456⋅X6, где X1 - возраст, лет; Х2 - уровень остеокальцина, нг/мл; Х3 - ИМТ, кг/м²; Х4 - индекс TBS; Х5 - уровень P1NP, нг/мл; Х6 - уровень beta-Cross Laps, нг/мл. При величине F1 больше F2, F3, F4 оценивают как низкий риск. При F2 больше F1, F3, F4, а также при F3 больше F1, F2, F4 - промежуточный риск. При F4 больше F1, F2 и F3 - высокий риск развития структурно-метаболических нарушений костной ткани. Способ обеспечивает точность оценки риска развития ранних структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных СД 2 типа, независимо от возраста (репродуктивного и постменопаузального периода) за счет проведения клинического обследования пациентки, остеоденситометрии с определением величины TBS – непрямого показателя трабекулярной микроархитектоники и определения содержания маркеров костного ремоделирования. 4 пр.

Способ оценки риска развития структурно-метаболических нарушений костной ткани у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа, включающий клиническое обследование, проведение остеоденситометрии и установление величины трабекулярного костного индекса (TBS), отличающийся тем, что определяют возраст, индекс массы тела (ИМТ) и содержание маркеров костного ремоделирования: остеокальцина, N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (P1NP), С-концевых телопептидов коллагена I типа (beta-Cross Laps), после чего определяют коэффициенты F1, F2, F3 и F4 по формулам:

F1=-203,307+3,384⋅X1+0,664⋅X2+0,050⋅X3+163,659⋅X4+0,469⋅X5-23,776⋅X6;

F2=-183,324+3,298⋅X1+0,537⋅X2+0,687⋅X3+141,658⋅X4+0,290⋅X5-14,458⋅X6;

F3=-247,826+4,174⋅X1+0,872⋅X2+0,258⋅X3+159,068⋅X4+0,447⋅X5-19,092⋅X6;

F4=-233,298+4,233⋅X1+0,568⋅X2+0,548⋅X3+144,849⋅X4+0,334⋅X5-11,456⋅X6,

где X1 - возраст, лет;

Х2 - уровень остеокальцина, нг/мл;

Х3 - ИМТ, кг/м²;

Х4 - индекс TBS;

Х5 - уровень P1NP, нг/мл;

Х6 - уровень beta-Cross Laps, нг/мл,

и при величине F1 больше F2, F3, F4 оценивают как низкий риск, при F2 больше F1, F3, F4, а также при F3 больше F1, F2, F4 - промежуточный риск и при F4 больше F1, F2 и F3 - высокий риск развития структурно-метаболических нарушений костной ткани.