ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОКСИДА КАЛИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА Российский патент 2019 года по МПК A61K33/08 A61K9/08 A61P17/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к средству гидроксид калия (КОН), в особенности, к фармацевтически приемлемой композиции, в особенности, к композициям в форме водного раствора или содержащим водный раствор гидроксида калия (КОН) в качестве активного ингредиента для терапевтического, в особенности, для местного дермального применения в лечении актинического кератоза.

Уровень техники

Актинический кератоз представляет собой состояние повреждения верхнего слоя роговицы, вызванное светом, в особенности, солнечным светом (УФ-излучением). Типичные симптомы представляют собой чешуйчатые или покрытые струпьями участки кожи, в особенности, кожи лица, лба, шеи, рук и носа. Как правило, повреждение прогрессирует медленно, однако через более длительный период времени оно также может превратиться в специфический вид клеточной карциномы, так называемой плоскоклеточной карциномы. В основном, актинический кератоз известен как гиперпролиферативное состояние материала кожи, связанное с усилением клеточного роста.

Чаще всего актинический кератоз возникает на отдельных участках кожи у белых светлокожих людей, имеющих слабо пигментированную кожу, в особенности, в возрасте 50 лет и старше, которые часто подвергаются воздействию солнечного света либо из-за своей рабочей области, либо из-за увеличения активности на открытом воздухе. Общий обзор традиционных методов лечения актинического кератоза был опубликован в работе WILLIAM J. MCINTYRE ET AL: "Treatment Options for Actinic Keratoses", American Family Physician, vol. 76, no. 5 2007, pages 667-671, XP002667-626, (URL:http://www. aafp.org/afp/2007/0901/p667.html). Как можно видеть, существуют различные способы лечения, такие как хирургические (аблятивные) способы (криохирургия, электротерапия, фотодинамическая терапия с применением 5-аминолевулиновой кислоты), а также местное лечение кожи. Местное лечение включает применение кремов, гелей или мазей, содержащих активные средства, такие как фторурацил, диклофенак, имиквимод или гиалуроновую кислоту в комбинации с вышеупомянутыми активными ингредиентами. Однако такое лечение может привести к образованию участков кожи, покрытых струпьями или чешуйками.

WO 2011/126539 A2 относится к применению экстрактов Хамелии отклоненной (Hamelia patens) в лечении различных заболеваний кожи, например, актинического кератоза.

EP 2 079 525 A1 раскрывает применение диоксида дейтерия в лечении состояний, относящихся к гиперпролиферативными заболеваниям, таким как некоторые кератозы. В одном из воплощений применяли пластыри или бинты, кремы или гели. Таким образом, возросшая пролиферация клеток кожи должна быть снижена. Предполагается, что оксид дейтерия ингибирует митотический клеточный цикл (деление клеток), и что гиперпролиферативные клетки накапливают больше оксида дейтерия, чем нормальные пролиферативные клетки.

EP 2 620 146 A1 предполагает применение ибупрофена при местном (дермальном) лечении актинического кератоза. Подходящие композиции представляют собой кремы, гели или мази.

WO 2013/079211 (EP 2 785 336) относится к применению полиоксилированных длинноцепочечных жирных спиртов (макроголов), таких как полидоканол (C₁₂ (7-11) полиэтоксилированный додеканол). Формы, подходящие для нанесения, представляют собой кремы, гели, микроэмульсии, формы для трансдермального применения или накожные инъекции. Количество активного ингредиента (полидоканола) зависит от способа применения (местно-дермальный или трансдермальный или инъекционный) и может находиться в диапазоне вплоть до 30 г. Активность in vivo показана не была.

С учетом периода эффективности активного ингредиента, при местном применении или в дермальном режиме, сначала следует рассматривать применение фармацевтического активного агента, не вызывающего нежелательных побочных эффектов. Кроме того, в связи с этим, также важное значение имеет селективное применение активного ингредиента в желаемой области, подлежащей лечению.

Вместе с тем, системные действия, возможно вызываемые указанными выше формами применения, такими как трансдермально-диффузионная доставка или доставка путем инъекций и/или локальное превышение дозы, не могут быть благоприятными.

Кроме того, в области кожи, подлежащей лечению, следует избегать накопления активного ингредиента.

Задача изобретения

Задача настоящего изобретения представляет собой обеспечение средства и легко производимой композиции, соответственно, применимых в местном лечении актинического кератоза, при этом можно существенным образом избегать системного накопления активного ингредиента или прямого накопления активного средства в области кожи, подлежащей лечению. С другой стороны, применение такого средства или композиции должно вызвать значительную реакцию, в особенности, реакцию быстрого заживления, тем самым делая возможным повторное применение. Кроме того, в области кожи, подлежащей лечению, было бы благоприятно предотвращать серьезные побочные эффекты, связанные с активным ингредиентом.

Решение задачи

Вышеуказанная цель/вышеуказанные цели решается/решаются обеспечением и применением средства гидроксида калия (KOH), конкретно, в фармацевтически приемлемой композиции, и в композициях, соответственно включающих или конкретно состоящих из водного раствора, включающего гидроксид калия (KOH), предпочтительно, в качестве основного активного агента, в соответствии с показаниями подходящее количество, например, равного примерно от 0,01 вплоть до 15% по масс., в особенности, примерно от 0,1 вплоть до 10% по масс. и наиболее выгодно в количестве от примерно 0,1 вплоть до 5% по масс., каждое по отношению к общему количеству (% по масс.) композиции.

Такой фармацевтически приемлемый KOH и такие фармацевтически приемлемые растворы, включающие гидроксид калия (KOH), известны в данной области техники и могут быть легко получены, соответственно, путем смешивания воды и гидроксида калия или путем разбавления предварительно подготовленного коммерчески доступного раствора. Это щелочные растворы, предпочтительно, демонстрирующие значение рН в диапазоне от 8 до 15, более предпочтительно, от 9,5 до 15 и, наиболее предпочтительно, от 13 до 15.

Активный агент и композиция, соответственно, включающая то же самое, могут быть нанесены распылением, каплями, распределением на площади, подлежащей обработке.

Предпочтительно площадь, подлежащую обработке, выбирают из кожи, в особенности, кожи волосистой части головы/на волосистой части головы, головы, кожи на лице, шее, носу, кожи кистей и рук/предплечий, а также в области декольте и их комбинаций. Необязательно, дополнительные добавки могут быть включены в композицию, применяемую в соответствии с настоящим изобретением, например, в количестве/концентрации, равным примерно от 0,01 до 5% по масс., по отношению к общему количеству композиции (% по масс.).

Такие дополнительные добавки могут быть выбраны из группы, включающей поверхностно-активные вещества, такие как неионные поверхностно-активные вещества, в особенности, те, которые имеют значение HLB, равное от 9 до 20, обладающие свойствами М/В. Такие поверхностно-активные вещества представляют собой C₁-C₁₅-алкил-C_8-22-эфиры жирных спиртов или C₁-C₁₅-алкил-C_12-22-эфиры жирных спиртов или (поли)оксилированные C_8-22-жирные спирты и (поли)оксилированные C_8-22-эфиры жирных спиртов, в особенности, C₁₀-C₁₈-жирные спирты или их (поли)этоксилированные и/или -(поли)-пропоксилированные производные (= этоксилаты и/или пропоксилаты жирных спиртов), имеющие степень этоксилирования (EO) и/или пропоксилирования (PO), соответственно, равную 8-25 или их смеси. Конкретные представители таких соединений – это например, лаурет (9) (гидроксиполи-этоксидодекан = макрогола лауриловый эфир (9)) или полиоксиэтилированный цетиловый и/или стеариловый эфир, такие как полиоксиэтилированный (20) или (25) цетилстеариловый эфир (Цетеарет (20) или (25)) или полиоксиэтилированный (10) или 820) цетеарет (Цетет (10) или (20)) или полиоксиэтилированный (10) стеариловый эфир (Стеарет (10)) или полиоксиэтилированный (10) олеиловый эфир (Олет (10)).

Другие примеры неионных поверхностно-активных веществ представляют собой неионные глюкозиды, такие как сложные эфиры и простые эфиры глюкозы, метил-глюкозы или сахарозы и насыщенных и/или частично ненасыщенных C_12-22-жирных кислот или C_8-22 жирных спиртов, полиоксиэтилированные и/или полиоксипропилированные сложные эфиры сахаров или простые эфиры сахаров и C₁₂-C₁₈ жирных кислот и C₁₂-C₁₈ жирных спиртов, имеющих степень EO и PO, соответственно, равную 8-25.

Поверхностно-активные вещества могут присутствовать в количестве, равном примерно от 0,01 до 3% по масс., предпочтительно, от 0,1 до 2% по масс., в особенности, примерно от 0,5 до 1,8% по масс., по отношению к общему количеству композиции.

В конкретном воплощении агент или композиция в соответствии с изобретением могут дополнительно включать в качестве добавки/добавок от 0,1 до 2% по масс. одного или более неионного поверхностно-активных веществ, имеющих величину HLB (гидрофильно-липофильный баланс) равную 12-18, в особенности, C₁₀-C₁₈-жирные спирты или их (поли)этоксилированные и/или -(поли)-пропоксилированные производные, как описано выше. Другие необязательные добавки могут быть выбраны из консервантов, таких как спирты, или из макромолекулярных добавок, таких как гелеобразующие средства, или из солей, в особенности, для обеспечения фармакологических свойств раствора, включающего гидроксид калия, по отношению к его концентрации.

В основном такие добавки не представляют собой необходимые добавки и предпочтительно не включаются фармацевтически приемлемым агентом и композициями гидроксида калия (KOH), в особенности, соответствующими водными композициями, применяемыми в соответствии с настоящим изобретением.

В особенности, в конкретных случаях нет необходимости в гелеобразующих средствах, такие как гидроксипропилцеллюлоза или полиакрилаты, в рамках средства/композиции, применяемых в соответствии с настоящим изобретением, и поэтому они предпочтительно не входят в них, если никакого гелеобразующего средства не требуется.

В предпочтительном воплощении водный раствор, включающий гидроксид калия, в особенности, состоящий из воды и гидроксида калия, в количестве от 3 до 7% по масс., в особенности, 5% по масс. KOH, по отношению к общему количество композиции, и предпочтительно, не включающий дополнительные добавки, применяют в соответствии с настоящим изобретением в лечении актинического кератоза. В другом предпочтительном воплощении, в лечении актинического кератоза в соответствии с настоящим изобретением применяют водный раствор, включающий гидроксид калия, в особенности, включающий гидроксид калия в количестве от 3 до 7% по масс., предпочтительно, 5% по масс., а также от 0,1 до 2% по масс., каждого по отношению к общему количеству композиции, одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ, имеющих величину HLB, равную от 12 до 18.

Средство/композиция изобретения и применяемые, соответственно, в соответствии с изобретением, включают гидроксид калия (KOH) в качестве фармацевтически активного ингредиента, предпочтительно, в качестве единственного (основного) активного ингредиента в желаемом количестве, и воду (водный раствор). Другие известные активные агенты, имеющие отношение к тому же показанию (актинический кератоз), такие как ибупрофен, фторурацил, диклофенак, оксид дейтерия, имиквимод (4-амино-1-изобутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин), экстракт Hamelia (patens), или другие кератинолитически активные агенты, такие как витамин-A-кислота или салициловая кислота и/или их фармацевтически приемлемые производные или их комбинации или с указанными выше средствами, могут быть включены в композиции настоящего изобретения и в композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, если необходимо или желательно по какой-либо причине. Такие дополнительные известные активные ингредиенты, в особенности те, что уже упоминались выше, однако, как правило, не нужны, и настоящее средство/водные композиции с гидроксидом калия (KOH) в соответствии с изобретением предпочтительно не включают такие дополнительные активные средства.

Конкретно, средство/композицию, как применяют в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно свободную от дополнительных средств и активную в отношении актинического кератоза, выбирают из группы, состоящей из диклофенак, оксид дейтерия, фторурацил, имиквимод, экстракта Hamelia (patens) или их комбинаций или комбинаций с ними.

С другой стороны, можно не включать более высокие количества, например, более чем 3% по масс., полиоксилированных жирных спиртов, конкретно, таких как пегилированные (7-11-полиэтиленгликоль)-C_12-16-эфиры жирных спиртов (макроголы), такие как полиокси(этоксилированные (9)-C₁₂-жирный спирт (гидроксиполиэтокси (7-11)-додекан) в количествах возможно, представляющих собой фармацевтически активные количества в отношении актинического кератоза.

Композиции/средство настоящего изобретения и композиции/средство, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, могут, однако, содержать сниженные количества этих веществ (полиоксилированных жирных спиртов, как описаны выше), например, вплоть до 2,5% по масс. (например, от 0,1 до 2% по масс. или от 1 до 1,8% по масс.) по отношению к общему количеству композиции.

Настоящее изобретение также относится к применению средства или более предпочтительно композиции, состоящей из гидроксида калия (KOH) и воды, в особенности, воды, очищенной для фармацевтического применения, в которой гидроксид калия присутствует в количестве примерно от 0,1 до 10% по масс., предпочтительно, от 0,5 до 5% по масс., в особенности, в количестве, равном 5% по масс.

Композиция/средство могут быть нанесены на область кожи путем доставки того же самого из подходящего для применения флакона, который может обратимо открываться/закрываться, в особенности, вместе с подходящими средствами применения, такими как тампон, шпатель или другие. Также возможно применение дозировочных или распылительных устройства или других форм нанесения, известных специалисту в данной области техники. Композиция или средство настоящего изобретения и композиция или средство, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть применены в форме фармацевтического или медицинского изделия.

Медицинское изделие в соответствии с изобретением означает изделие, композицию или устройство, включающее такую композицию или изделия, основное действие в организме человека или на организм человека которых не обеспечивается ни фармакологическими или иммунологическими средствами, ни метаболическим действием, однако их действие может быть, таким образом, поддержано.

Фармацевтическое средство и фармацевтически активные средство/композиция, соответственно, в соответствии с изобретением, в особенности, означают вещества или композиции веществ или устройства, включающие такие вещества/композиции, предназначенные для применения в организме человека или на организме человека для того, чтобы воздействовать на физиологические функции или для коррекции физиологических функций фармакологическим, иммунологическим или метаболическим действием.

Для применения композиции/средства в соответствии с изобретением они могут быть внесены в изделие для нанесения, в особенности, в медицинское или фармацевтическое изделие, предпочтительно, состоящее из водного раствора, включающего гидроксид калия (KOH), конкретно, в количестве примерно от 0,1 до 10% по масс., более предпочтительно, от 0,5 до 5% по масс., и наиболее предпочтительно в количестве, равном 5% по масс. в качестве активного ингредиента, в лечении актинического кератоза, вместе с устройством для нанесения для конкретного (дермального) применения (текучей) водной композиция на кожу нуждающегося в этом человеческого организма, в котором устройство для нанесения включает контейнер, включающий текучую композицию/средство, с откручивающейся крышкой и подходящим выходным отверстием, обеспечивающий подачу текучих композиции/средства.

Режим/тип нанесения

В соответствии с настоящим изобретением агент или композицию, как указаны, наносят на область кожи, нуждающуюся в лечении, путем раскапывания, распыления, распределения с помощью подходящего устройства-аппликатора, такого как устройство для смазывания. Количество необходимого активного агента зависит от размера, цвета, глубины поражения/повреждения кожи и, необязательно, может быть определено квалифицированным специалистом и/или врачом. Доза нанесения может варьировать, например, от 0,1 до 10 капель или от 0,01 до 0,5 мл/доза нанесения. Следовательно, будут охвачены примерно от нескольких квадратных миллиметров до нескольких квадратных сантиметров повреждений подлежащей лечению области кожи. Таким образом, улучшения состояния достигают в удивительно быстром режиме.

В качестве пациентов млекопитающие, в особенности, люди, в состоянии необходимости лечения, как описано в настоящем документе, удовлетворяют поставленным требованиям. Композиция, как применена в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно относится к людям.

В соответствии с изобретением область кожи, демонстрирующую актинический кератоз, очевидно, стимулируется для быстрой реакции. Без привязки к определенной теории можно предположить, что начальное раздражение, основанное на щелочной среде, инициирует физическое абразивное удаление бляшек, бугорков или пятен, тем самым способствуя нормализации клеточной пролиферации пораженных клеток кожи.

Как понимается в настоящем изобретении, актинический кератоз означает гиперпролиферативное состояние или заболевание не предракового, но потенциально предракового вида, которое, однако, при определенных условиях может перейти в злокачественное состояние. Лечение актинического кератоза, следовательно, рекомендуется и важно, чтобы иметь возможность избежать такой злокачественности и метастазирования и поэтому может быть подходящим средством предотвращения этого.

Вышеуказанное заболевание отличается от других заболеваний кожи, таких как воспалительные заболевания, такие как дерматит, псориаз или солнечный ожог, которые могут быть связаны с ацидозом, который не имеет места в связанном с кератозом состоянии. Поэтому было очень удивительно, что такие некислотные условия можно лечить с помощью щелочного средства или раствора без возникновения серьезных побочных эффектов.

Получение средств/композиций

Фармацевтически приемлемый KOH и фармацевтически приемлемые растворы, включающие гидроксид калия (KOH) и носитель, известны в данной области техники и могут быть легко получены, соответственно путем смешивания воды, которая затем представляет собой носитель, и гидроксида калия, или путем разбавления предварительно подготовленного коммерчески доступного раствора. Такие растворы представляют собой щелочные растворы, предпочтительно, демонстрирующие значение рН, равное от 8 до 15, более предпочтительно, от 9,5 до 15 и, наиболее предпочтительно, от 13 до 15. По желанию одна или несколько добавок, как указаны выше, могут быть добавлены при перемешивании. Затем полученная жидкость может быть помещена в подходящие контейнеры, как известно в данной области техники.

Примеры

Изобретение далее проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.

Пример 1: Получение композиции 1 KOH

Композицию для применения в соответствии с изобретением получают путем растворения 5 г гидроксида калия Ph. Eur. в 100 мл воды (очищенной для фармацевтических целей) известным образом. Раствор затем помещают в подходящий контейнер. Не обязательно проводить заполнение в стерильных условиях из-за сильнощелочного значения рН, равного 14.

Пример 2: Получение композиции 2 KOH

Композицию для применения в соответствии с изобретением получают путем растворения 3 г гидроксида калия Ph. Eur. в 100 мл воды (очищенной для фармацевтических целей) известным образом. В дальнейшем при перемешивании добавляют 0,6% по масс., по отношению к общему количество композиции, Цетеарета (25). Затем прозрачный текучий раствор заливают в подходящий контейнер. Не обязательно проводить заполнение в стерильных условиях из-за сильно щелочного значения рН, равного 13,5.

Пример 3: Применение композиции в соответствии с изобретением

34 пациентам (21 мужчин, 13 женщин, средний возраст около 68), страдающим актиническим кератозом, наносили два раза в день в течение 15-ти дней композицию по примеру 1, распределяя ее в количестве, достаточном для покрытия соответствующей области кожи на лице, а также в некоторых случаях и на теле. При необходимости нанесение повторяли.

Через 15 дней, 1 месяц и 12 недель, соответственно, поражения оценивали с помощью дермоскопии и по сравнению с исходной ситуацией.

Результаты:

79,4% пациентов продемонстрировали полное устранение целевого подвергнутого лечению поражения, 35,3 – после первого цикла лечения и 44,1% – после 2-х циклов. Ни одно из обработанных поражений не показало рецидива. Не наблюдали каких-либо серьезных побочных эффектов.

Группа изобретений относится к фармации и медицине. Предложено применение композиции, которая содержит водный раствор гидроксида калия (KOH) в качестве основного или единственного активного агента для лечения актинического кератоза путем нанесения на область кожи, нуждающуюся в этом лечении, где указанный раствор является щелочным и имеет рН от 9,5 до 15, и применение водного раствора КОН для производства композиции того же назначения. Технический результат: полное устранение актинического кератоза у 79,4% пациентов без рецидива; при этом не наблюдалось каких-либо серьёзных побочных эффектов. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Применение композиции, которая содержит водный раствор гидроксида калия (KOH) в качестве основного или единственного активного агента, для лечения актинического кератоза путем нанесения на область кожи, нуждающуюся в этом лечении, где указанный раствор является щелочным и имеет рН от 9,5 до 15.

2. Применение по п. 1, где композиция содержит гидроксид калия в количестве от 0,1 до 10 масс.% от общего количества композиции.

3. Применение по п. 1 или 2, где рН раствора составляет от 13 до 15.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где композиция дополнительно содержит добавку/добавки, выбираемые из поверхностно-активных веществ, спиртов, гелеобразователей или солей.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где композиция содержит 0,1-2 масс.% одного или более неионогенных поверхностно-активных веществ, имеющих величину HLB 12-18.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где композиция предназначена для местного нанесения на кожу головы/волосистой части головы, в области лица, шеи, носа, кожи кистей и рук/предплечий, а также на область декольте, и их комбинации.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где композиция предназначена для местного нанесения путем распыления, распределения, раскапывания на подлежащую лечению область кожи.

8. Применение по п. 1, где композиция помещена в изделие или устройство для нанесения на кожу.

9. Применение водного раствора гидроксида калия (KOH) для приготовления композиции для лечения актинического кератоза путем нанесения на область кожи, нуждающуюся в этом лечении, содержащей в качестве основного или единственного активного начала водный раствор гидроксида калия (KOH), имеющий рН от 9,5 до 15.

10. Применение по п. 9, при котором водный щелочной раствор гидроксида калия имеет рН, равный примерно от 12 до 15.

11. Применение по любому из пп. 9 или 10 для местного лечения актинического кератоза кожи головы/волосистой части головы, в области лица, шеи, носа, кожи кистей и рук/предплечий, а также в области декольте у людей, и их комбинации.

12. Применение по любому из пп. 9-11, при котором композиция содержит гидроксид калия в количестве, равном от 0,1 до 10 масс.% по отношению к общему количеству композиции.