Способ диагностики рака ободочной кишки Российский патент 2021 года по МПК A61B6/03 A61P43/00 G01T1/161 A61K51/00 A61K103/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к способ диагностики рака ободочной кишки

На сегодняшний день наиболее перспективными радиофармпрепаратами (РФП) для ранней диагностики злокачественных новообразований различных локализаций, в том числе опухолей толстого кишечника, являются меченные радиоактивными изотопами производные глюкозы. Это связано с тем, что в клетках опухоли отмечается повышенный по сравнению с нормальными клетками уровень метаболизма глюкозы. Поэтому при введении в организм радиофармацевтического препарата на основе меченой радионуклидом глюкозы отмечается гиперинтенсивная аккумуляция данного РФП в опухолевых клетках. Это в свою очередь позволяет на ранних стадиях выявлять злокачественные новообразования и оценивать распространенность процесса.

В настоящее время в России и за рубежом для диагностики опухолей и оценки эффективности противоопухолевой терапии применяется, главным образом, метод позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) с РФП 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (¹⁸F-ФДГ), содержащий позитрон-излучающий радионуклид фтор-18 [Baum R.P., Schmuecking М., Bonnet R. et all. F-18 FDG PET for metabolic 3D-radiation treatment planning of non-small cell lung cancer. // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. - 2002. Vol. 43. - P. 96-99]. Несмотря на высокую диагностическую информативность метода ПЭТ, его широкое применение в России ограничено из-за высокой стоимости, а также малой распространенности ПЭТ-центров. Так стоимость одного обследования с ¹⁸F-ФДГ (в зависимости от исследуемой области) колеблется от 30 тыс.рублей и более, а ориентировочная стоимость строительства ПЭТ-центра составляет около 1 миллиарда рублей. В данное время в России реально функционируют около 30 центров позитронно-эмиссионной томографии, половина которых расположены в Москве и Санкт-Петербурге.

Вместе с тем, в стране существует более 250 центров, оснащенных гамма-камерами для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), где диагностика чаще всего осуществляется с использованием РФП на основе наиболее доступного для медицины радионуклида короткоживущего (T_1/2=6,02 ч) технеция-99м (^99mTc). Как правило, технециевые РФП изготавливаются в виде стандартных наборов реагентов (лиофилизатов) к генератору технеция-99 м, которые представляют собой смеси, приготовленные методом сублимационной сушки при низких температурах [Лыков А.В. Сублимационная сушка // В кн.: Теория сушки. - М., Энергия. - 1968. - С. 334-362]. При их смешивании с элюатом технеция-99м (раствор натрия пертехнетата, ^99mTc), выделенного из генератора, получается готовый РФП с заданными свойствами. Срок годности лиофилизатов обычно составляет 1 год.

Проблема диагностики и лечения колоректального рака (КРР) в настоящее время является одной из актуальнейших в онкологии. В 2018 году в России зарегистрировано 40127 новых случаев рака ободочной кишки. Кроме того, он занимает второе место в структуре смертности после рака легкого и рака молочной железы у мужчин и женщин соответственно. Летальность больных с КРР в течение первого года с момента установления диагноза в 2018 году составила 25,3% (Каприн А.Д. с соавт., 2018). Также это заболевание занимает четвертое место в числе наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований и второе место в структуре смертности от рака во всем мире (CA.Cancer J. Clin. 2018).

Следует отметить, что общая выживаемость пациентов с КРР за последние 30 лет после введения программ скрининга и разработки новых таргетных препаратов возросла, 5-летняя выживаемость и достигла 68% (Angenete Е., 2019). Однако в России эти показатели несколько ниже и равны 53%, прежде всего это связано с тем, что пациенты обращаются за помощью на III-IV стадии развития заболевания.

Основным методом радионуклидной диагностики рака ободочной кишки сегодня остается ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ. Диагностическая точность ПЭТ в определении злокачественного новообразования толстой кишки, как правило, зависит от размера первичной опухоли. Так, чувствительность метода в диагностике поздних стадий (Т₃ и Т₄) заболевания может достигать 92%. Вместе с тем, на изначальных этапах опухолевого процесса данный показатель не превышает 56-64% [Meta J, Seltzer, М, Schiepers С, Silverman DH, Ariannejad M, Gamghir S, Phelps M, Valk P and Czernin J. Impact of ¹⁸F-FDG PET on Managing Patients with Colorectal Cancer; The Referring Physician's Perspective. J Nucl Med 2001; 42: 586-590]. Наиболее распространенными причинами ложноотрицательных результатов являются небольшой размер патологического образования и гипометаболизм ¹⁸F-ФДГ в злокачественных образованиях некоторых морфологических типов. Так, при выявлении высокодифференцированной и муцинозной аденокарцином чувствительность ПЭТ не превышает 58%, что требует осторожного подхода к интерпретации отрицательных данных ПЭТ при указанных гистологических вариантах опухолей.

Специфичность метода в диагностике КРР относительно невысока и варьирует в пределах 66-71% [Kantorova I, Lipska L, Belohlavek О, Visokai V, Trubac M and Schneiderova M.. Routine 18FDG PET Preoperative Staging of Colorectal Cancer: Comparison with Conventional Staging and Its Impact on Treatment Decision Making. J Nucl Med 2003; 44: 1784-1788.]. Так, повышенное накопление РФП очагового характера может наблюдаться в области доброкачественных ворсинчатых полипов и в проекции геморроидальных узлов прямой кишки. Однако наиболее распространенной причиной ложноположительных результатов является физиологическая гиперфиксация РФП в стенке кишки вследствие ее перистальтики. Как уже было сказано применение ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ ограничено прежде всего малым количеством ПЭТ-центров и высокой стоимостью самой диагностической процедуры. Вследствие этого применение нового радиофармацевтического препарата на основе меченной технецием-99m производной глюкозы «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» для диагностики опухолей ободочной кишки методом ОФЭКТ представляется сегодня актуальным, экономически более выгодным и значительно более доступным для населения РФ.

Новый технический результат - повышение точности диагностики рака ободочной кишки.

Для достижения нового технического результата в способе диагностики рака ободочной кишки путем введения РФП с последующим проведением сцинтиграфических исследований, пациенту с подозрением на рак ободочной кишки вводят внутривенно в дозе 500 МБк радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, который готовят непосредственно перед использованием по лабораторному регламенту для чего 4 мл раствора натрия пертехнетата Na^99mTcO₄ объемной активностью 125 МКб/мл из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом, при необходимости предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности, содержимое флакона перемешивают встряхиванием и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента, далее, через 40-120 минут после внутривенного введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) на двух детекторной гамма-камере в стандартном режиме, полученные при исследовании изображения подвергают постпроцессинговой обработке, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине», в поле зрения детекторов гамма-камеры должны попадать брюшная полость и область малого таза, полученные изображения подвергают постпроцессиноговой компьютерной обработке и при визуализации асимметричных участков гиперфиксации РФП в проекции толстой кишки диагностируют злокачественное новообразование.

Способ осуществляют следующим образом

Всем пациентам внутривенно вводят радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» в дозе 500МБк. Радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99 т производной глюкозы «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» готовят непосредственно перед введением согласно разработанному авторами лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата (Na^99mTcO₄) из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом путем прокалывания резиновой пробки иглой. При необходимости предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности. Содержимое флакона перемешивают встряхиванием и инкубированием при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента (лабораторный регламент получения РФП ЛР-01895186-02-15 от 19.08.2015 г). Состав радиофармацевтического препарата «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» представлен в таблице 1.

Через 40-120 минут после внутривенного введения препарата выполняли ОФЭКТ на двух детекторной гамма-камере Е.САМ фирмы SIEMENS в стандартном режиме, производили запись 64 проекций в матрицу 64×64 пикселя с применением низкоэнергетических коллиматоров с энергией 140КэВ. Окно дифференциального дискриминатора настроено на 20%, аппаратное увеличение не используют.

Полученные при исследовании изображения (сцинтиграммы) подвергают постпроцессинговой обработке с использованием фирменного пакета программ E.Soft (SIEMENS, Германия). Патологическими считают асимметричные участки повышенной аккумуляции препарата в проекции толстой кишки

Способ основан на анализе результатов экспериментальных клинических исследований. Для подтверждения эффективности способа в диагностике рака ободочной кишки были проведены экспериментальные клинические исследования по изучению накопления радиофармацевтического препарата «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» у пациентов с верифицированным диагнозом злокачественной опухоли толстого кишечника в количестве 20 человек. Всем пациентам внутривенно вводили радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» в дозе 500МБк. Радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» готовили непосредственно перед введением согласно разработанному авторами лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата (Na^99mTcO₄) из генератора в асептических условиях вводили с помощью шприца во флакон с реагентом путем прокалывания резиновой пробки иглой. При необходимости предварительно проводили разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности. Содержимое флакона перемешивали встряхиванием и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента (лабораторный регламент получения РФП ЛР-01895186-02-15 от 19.08.2015 г). Состав радиофармацевтического препарата «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» представлен в таблице 1.

Через 40-120 минут после внутривенного введения препарата выполняли ОФЭКТ на двух детекторной гамма-камере Е.САМ фирмы SIEMENS в стандартном режиме, производили запись 64 проекций в матрицу 64×64 пикселя с применением низкоэнергетических коллиматоров с энергией 140КэВ. Окно дифференциального дискриминатора настроено на 20%, аппаратное увеличение не использовалось.

Полученные при исследовании изображения (сцинтиграммы) подвергали постпроцессинговой обработке с использованием фирменного пакета программ E.Soft (SIEMENS, Германия). Патологическими считались асимметричные участки повышенной аккумуляции препарата в проекции толстой кишки (Фиг. 1).

Результаты исследования продемонстрировали эффективность предлагаемого способа в диагностике рака ободочной кишки с применением указанного радиофармпрепарата («^99mTc-1-тио-D-глюкоза») удалось визуализировать злокачественное новообразование ободочной кишки у всех пациентов, включенных в исследование.

Клинический пример 1. Пациент Б., Ds.: Рак восходящего отдела толстой кишки T3N0M0. Считает себя больным на протяжении 1 года, беспокоят общая слабость, проблемы со стулом, дискомфорт в брюшной полости. После консультации онколога выполнена ОФЭКТ с РФП на основе меченой ^99mТс-1-тио-D-глюкозы и колоноскопия с биопсией объемного образования. При гистологическом исследовании выявлена аденокарцинома. Результаты ОФЭКТ представлены на рисунке 1, на котором ОФЭКТ с РФП пациента с диагнозом восходящего отдела толстой кишки T3N0M0. Визуализируется зона патологической гиперфиксации РФП в проекции восходящего отдела ободочной кишки.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики рака ободочной кишки с применением радиофармацевтического препарата на основе меченной технецием-99m производной глюкозы («^99mTc-1-тио-D-глюкоза»), позволяет достаточно эффективно выявлять рак ободочной кишки у пациентов с подозрением на указанную патологию.

Применение нового радиофармацевтического препарата на основе меченной технецием-99m производной глюкозы («^99mTc-1-тио-D-глюкоза») позволит своевременно и эффективно выявлять рак ободочной кишки, что в свою очередь поможет повысить качество оказания онкологической помощи и снизить демографические потери от указанной патологии.

Приложение

Таблица 1 Состав радиофармацевтического препарата «^99mTc-1-тио-D-глюкоза».

Фигура 1 ОФЭКТ с «^99mTc-1-тио-D-глюкоза» пациента с диагнозом восходящего отдела толстой кишки T3N0M0. Визуализируется зона патологической гиперфиксации РФП в проекции восходящего отдела ободочной кишки.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики рака ободочной кишки путем введения радиофармпрепарата (РФП) с последующим проведением сцинтиграфических исследований. Пациенту вводят внутривенно в дозе 500 МБк РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы. РФП готовят непосредственно перед использованием по лабораторному регламенту, для чего 4 мл раствора натрия пертехнетата Na^99mTcO₄ объемной активностью 125 МКб/мл из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом. При необходимости предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности. Содержимое флакона перемешивают встряхиванием и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента. Далее, через 40-120 минут после внутривенного введения препарата, выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере в стандартном режиме. Полученные при исследовании изображения подвергают постпроцессинговой обработке. Во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине». В поле зрения детекторов гамма-камеры должны попадать брюшная полость и область малого таза. Полученные изображения подвергают постпроцессинговой компьютерной обработке. При визуализации асимметричных участков гиперфиксации РФП в проекции толстой кишки диагностируют злокачественное новообразование. Способ обеспечивает выявление рака ободочной кишки. 1 ил., 1 табл., 1 пр.

Способ диагностики рака ободочной кишки путем введения РФП с последующим проведением сцинтиграфических исследований, отличающийся тем, что пациенту вводят внутривенно в дозе 500 МБк радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, который готовят непосредственно перед использованием по лабораторному регламенту, для чего 4 мл раствора натрия пертехнетата Na^99mTcO₄ объемной активностью 125 МКб/мл из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом, при необходимости предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности, содержимое флакона перемешивают встряхиванием и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента, далее, через 40-120 минут после внутривенного введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере в стандартном режиме, полученные при исследовании изображения подвергают постпроцессинговой обработке, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине», в поле зрения детекторов гамма-камеры должны попадать брюшная полость и область малого таза, полученные изображения подвергают постпроцессинговой компьютерной обработке и при визуализации асимметричных участков гиперфиксации РФП в проекции толстой кишки диагностируют злокачественное новообразование.