Способ радионуклидной диагностики рака молочной железы Российский патент 2019 года по МПК A61K51/04 A61K103/10 

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для радионуклидной диагностики злокачественных новообразований молочной железы.

На сегодняшний день наиболее перспективными радиофармпрепаратами (РФП) для ранней диагностики злокачественных новообразований молочных желез являются меченные радиоактивными изотопами производные глюкозы. Это связано с тем, что в клетках опухоли отмечается повышенный по сравнению с нормальными клетками уровень метаболизма глюкозы. Поэтому при введении в организм радиофармацевтического препарата на основе меченой радионуклидом глюкозы отмечается гиперинтенсивная аккумуляция данного РФП в опухолевых клетках. Это в свою очередь позволяет на ранних стадиях выявлять злокачественные новообразования и оценивать распространенность процесса.

В настоящее время в России и за рубежом для диагностики опухолей и оценки эффективности противоопухолевой терапии применяется, главным образом, метод позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) с РФП 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (¹⁸Р-ФДГ), содержащий позитрон-излучающий радионуклид фтор-18 [Baum R.P., Schmuecking М., Bonnet R. et all. F-18 FDG PET for metabolic 3D-radiation treatment planning of non-small cell lung cancer. // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. - 2002. Vol. 43. - P. 96-99]. Несмотря на высокую диагностическую информативность метода ПЭТ, его широкое применение в России ограничено из-за высокой стоимости, а также малой распространенности ПЭТ-центров. Так стоимость одного обследования с ¹⁸Р-ФДГ (в зависимости от исследуемой области) колеблется от 30 тыс. рублей и более, а ориентировочная стоимость строительства ПЭТ-центра составляет около 1 миллиарда рублей. В данное время в России реально функционируют около 30 центров позитронно-эмиссионной томографии, половина которых расположены в Москве и Санкт-Петербурге.

Вместе с тем, в стране существует более 250 центров, оснащенных гамма-камерами для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), где диагностика чаще всего осуществляется с использованием РФП на основе наиболее доступного для медицины радионуклида короткоживущего (T_1/2=6,02 ч) технеция-99 м (^99mTc). Как правило, технециевые РФП изготавливаются в виде стандартных наборов реагентов (лиофилизатов) к генератору технеция-99 м, которые представляют собой смеси, приготовленные методом сублимационной сушки при низких температурах [Лыков А.В. Сублимационная сушка // В кн.: Теория сушки. - М., Энергия. - 1968. - С. 334-362]. При их смешивании с элюатом технеция-99м (раствор натрия пертехнетата, ^99mTc), выделенного из генератора, получается готовый РФП с заданными свойствами. Срок годности лиофилизатов обычно составляет 1 год.

Наиболее близким способом диагностики рака молочной железы к предлагаемому способу является способ с применением меченного технецием-99m метоксиизобутилизонитрила (^99mTc-МИБИ). Используемый в известном способе радиофармацевтический препарат является неспецифическим препаратом, накапливающимся в опухолевых клетках. ^99mTc-МИБИ проникает в клетки опухоли путем пассивной диффузии и аккумулируется в митохондриях. Известно, что количество митохондрий в цитоплазме опухолевых клеток зависит от метаболической активности клетки, соответственно, уровень аккумуляции ^99mTc-МИБИ в опухолевых клетках прямо пропорционален количеству жизнеспособных клеток и количеству митохондрий в них. На сегодняшний день представлено большое количество работ посвященных применению ^99mTc-МИБИ для визуализации опухолей молочной железы [Тицкая А.А., Чернов В.И., Слонимская Е.М., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В. Маммосцинтиграфии Тс- МИБИ в диагностике рака молочной железы. // Сибирский медицинский журнал - 2010. - Т. 25, №4. - С. 92], злокачественных новообразований мягких тканей и легких [Куражов А.П., Завадовская В.Д., Килина О.Ю., Зоркальцев М.А., Чойнзонов Е.Л., Чернов В.И., Слонимская Е.М., Богоутдинова А.В., Анисеня И.И., Тицкая А.А., Зельчан Р.В., Фролова И.Г., Сапунова Л.С., Удодов В.Д. «Использование 199Т1-хлорида и ^99mTc-МИБИ для индикации и дифференциальной диагностики опухолевых и воспалительных процессов опорно-двигательного аппарата» // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. №3. - С. 120-132]. Однако при этом, ОФЭКТ с ^99mTc-МИБИ характеризуется рядом недостатков, основным и самым значимым из которых является невысокая специфичность способа. По данным литературы специфичность ОФЭКТ с ^99mTc-МИБИ в диагностике рака молочной железы варьирует от 85 до 94%, при раке легких - от 62,5 до 91% [Breast-specific gamma camera imaging with ^99mTc-MIBI has better diagnostic performance than magnetic resonance imaging in breast cancer patients: A meta-analysis. Zhang A, Li P, Liu Q, Song S. Hell J Nucl Med. 2017 Jan-Apr; 20(1): 26-35]. Невысокие показатели метода, конечно же, ограничивают его применение, поскольку в большинстве случаев использование данного исследования не позволяет решить главную его задачу - исключить или подтвердить злокачественную природу выявленной патологии.

Новый технический результат - повышение точности и информативности способа диагностики рака молочной железы.

Для достижения нового технического результата в способе радионуклидной диагностики рака молочной железы, включащем внутривенное введение радиофармацевтического препарата и последующее сцинтиграфическое исследование, вводят радиофармацевтический препарат в форме раствора для внутривенных инъекций на основе меченной ^99mTc глюкозы в составе: 1-тио-D-глюкозы натриевой соли гидрата 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, вода для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк и через 40 минут после введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двух детекторной гамма-камере, полученные изображения подвергают постпроцессиноговой обработке с использованием пакета специализированных программ и при визуализации асимметричных участков гиперфиксации РФП в ткани молочных желез более чем в 2 раза превышающее накопление в симметричном участке диагностируют злокачественную опухоль.

Способ осуществляют следующим образом

Пациентке вводят радиофармацевтический препарат в форме раствора для внутривенных инъекций на основе меченной ^99mTc глюкозы в составе: 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл в дозе 500 МБк и через 40 минут после введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двух детекторной гамма-камере, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками. В поле зрения детекторов гамма-камеры должны попадать грудная клетка, молочные железы и аксиллярные области. Производят запись 32 кадров (64 проекции) по 30 секунд на кадр в матрицу 64x64 пикселя без аппаратного увеличения по стандартным протоколам. Полученные изображения подвергают постпроцессиноговой обработке с использованием пакета специализированных программ. При визуализации асимметричных участков гиперфиксации препарата в ткани молочных желез более чем в 2 раза превышающее накопление в симметричном участке диагностируют злокачественная опухоль.

Способ основан на анализе результатов экспериментальных клинических исследований. Для подтверждения эффективности способа в выявлении злокачественных опухолей молочных желез были проведены экспериментальные исследования по изучению накопления в злокачественных опухолях молочных желез радиофармацевтического препарата, содержащего 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновую кислоту не более 0,125 мг, натрия хлорид 8,0-10,0 мг, воду для инъекций до 1 мл. С этой целью была сформирована группа пациентов с верифицированным диагнозом рака молочной железы T_1-4N_0-xM_x, в количестве 20 человек. Всем пациентам внутривенно вводили радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500МБк. Радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы (согласно таблице 1 Приложения) готовили непосредственно перед введением согласно разработанному авторами лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата (Na^99mTcO₄) из генератора в асептических условиях вводили с помощью шприца во флакон с реагентом путем прокалывания резиновой пробки иглой. При необходимости предварительно проводили разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности. Содержимое флакона перемешивали встряхиванием и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента.

Через 40 минут после внутривенного введения препарата выполняли ОФЭКТ на двух детекторной гамма-камере Е. САМ фирмы SIEMENS в стандартном режиме, производили запись 64 проекций в матрицу 64×64 пикселя с применением низкоэнергетических коллиматоров с энергией 140 КэВ. Окно дифференциального дискриминатора настроено на 20%, аппаратное увеличение не использовалось.

Полученные при исследовании изображения (сцинтиграммы) подвергали постпроцессинговой обработке с использованием фирменного пакета программ E. Soft (SIEMENS, Германия). Патологическими считались асимметричные участки повышенной аккумуляции препарата в ткани молочной железы (Фиг. 1). Кроме того, при постпроцессинговой обработке производился расчет индекса «опухоль/фон», отражающий соотношение накопления препарата в опухолевой ткани и в здоровой ткани молочной железы. Результаты исследования продемонстрировали 100% чувствительность способа в диагностике рака молочной железы, то есть с применением указанного радиофармпрепарата удалось выявить опухоль у всех 20 пациенток, включенных в исследование. Произведенные расчеты показали, что средние значения индекса «опухоль/фон» составили 2,56±0,3.

Пример

Пациепнтка, 43 г. Диагноз: Рак РМЖ?

Проведено ультразвуковое, томографическое исследование и исследование согласно предлагаемому способу. Результаты исследования приведены на Фиг. 1 ОФЭКТ с РФП пациентки с диагнозом рак правой молочной железы: визуализируется гиперинтенсивное накопление препарата в проекции опухоли правой молочной железы.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики злокачественных опухолей молочной железы с применением радиофармацевтического препарата на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, позволяет отчетливо визуализировать злокачественные опухоли молочных желез на метаболическом уровне, степень аккумуляции представленного радиофармпрепарата в опухоли дает возможность получать сцинтиграфические изображения надлежащего качества. Таким образом, применение нового способа позволит повысить эффективность и специфичность радионуклидной диагностики злокачественных новообразований молочных желез.

Приложение

Изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и представляет собой способ радионуклидной диагностики рака молочной железы, включающий внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) и последующее сцинтиграфическое исследование, отличающийся тем, что вводят радиофармацевтический препарат на основе меченной ^99mTc глюкозы в форме раствора для внутривенных инъекций в составе: 1-тио-D-глюкозы натриевой соли гидрата 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, воды для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк и через 40 мин после введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двухдетекторной гамма-камере, полученные изображения подвергают постпроцессиноговой обработке с использованием пакета специализированных программ и при визуализации асимметричных участков гиперфиксации РФП в ткани молочных желез, более чем в 2 раза превышающей накопление в симметричном участке, диагностируют злокачественную опухоль. Изобретение обеспечивает повышение точности и информативности способа диагностики рака молочной железы. 1 ил., 1 табл.

Способ радионуклидной диагностики рака молочной железы, включающий внутривенное введение радиофармацевтического препарата и последующее сцинтиграфическое исследование, отличающийся тем, что вводят радиофармацевтический препарат (РФП) на основе меченной ^99mTc глюкозы в форме раствора для внутривенных инъекций в составе: 1-тио-D-глюкозы натриевой соли гидрата 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, воды для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк и через 40 мин после введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двух детекторной гамма-камере, полученные изображения подвергают постпроцессиноговой обработке с использованием пакета специализированных программ и при визуализации асимметричных участков гиперфиксации РФП в ткани молочных желез, более чем в 2 раза превышающей накопление в симметричном участке, диагностируют злокачественную опухоль.