СПОСОБ ОЧИСТКИ ГЛИКОЛУРИЛА ОТ ПРИМЕСИ ГИДАНТОИНА Российский патент 2019 года по МПК B01D9/02 C07B63/00 C07D487/08 

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации. Изобретение заключается в способе очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона). Гидантоин образуется как побочный продукт в синтезе гликолурила (как продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде). Анализ образцов гликолурила, полученных при синтезе из мочевины и глиоксаля, показывает, что они содержат 1–2 % примеси гидантоина. При этом в гликолуриле, предназначенном для синтеза супрамолекулярных соединений (кукурбитурилов и бамбусурилов), аффинных сорбентов и веществ особой чистоты, содержание гидантоина не должно превышать 0,1 %.

Содержание примеси гидантоина в гликолуриле можете быть определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по разработанной нами методике. Около 40 мг (точную навеску) гликолурила растворяют при нагревании на водяной бане в 30 мл воды, полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем колбы до метки водой. 20 мкл полученного испытуемого раствора хроматографируют с использованием жидкостного хроматографа UltiMate 3000 HPLC со спектрофотометрическим детектором, длина волны 195 нм, скорость потока 1,0 мл/мин, колонка ACE Excel 3 C₁₈ 250 × 4,6 мм, температура колонки 50°C. Затем хроматографируют 20 мкл раствора сравнения (0,1% водный раствор гидантоина). Содержание гидантоина вычисляют методом одноточечной градуировки.

Известен способ получения гликолурила путем конденсации глиоксаля и мочевины при температуре 80°C в присутствии п-толуолсульфокислоты [1]. Очистку продукта проводят путем охлаждения реакционной смеси, фильтрования выпавшего осадка на воронке Бюхнера, промыванием водой и сушкой.

Описан способ получения гликолурила путем взаимодействия мочевины с водным раствором глиоксаля при 85–90°C в среде соляной кислоты при pH = 1,5–2,0 [2]. Процесс очистки гликолурила в данном способе не приведен.

Известен способ путем конденсации глиоксаля и мочевины при температуре 80°C в присутствии серной кислоты. После проведения реакции, смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат [3].

Недостатком всех вышеперечисленных способов является наличие в гликолуриле примеси гидантоина в концентрации 1–2 %. Задачей настоящего изобретения является разработка способа очистки гликолурила от примеси гидантоина.

Технический результат изобретения – уменьшение содержания примеси гидантоина в гликолуриле до уровня менее 0,1 %.

Очистка гликолурила от гидантоина методом «классической» перекристаллизации из горячей воды характеризуется низкой эффективностью по причине близкой растворимости гликолурила и гидантоина. Гликолурил практически нерастворим в спиртах, алканах, эфирах, ацетоне, толуоле и хлороформе даже при нагревании, поэтому его перекристаллизация из этих растворителей невозможна.

Поставленная задача решается путем кристаллизации гликолурила из раствора 85 % ортофосфорной кислоты при добавлении ацетонитрила. Нами установлено, что ортофосфорная кислота обладает высокой растворяющей способностью в отношении гликолурила – больше 150 г/л. Раствор гликолурила в ортофосфорной кислоте готовят в массовом соотношении 1:10 при температуре 60°C с целью ускорения процесса. Осаждение чистого гликолурила происходит при добавлении к охлажденному фосфорнокислому раствору гликолурила небольшого объемного избытка апротонного растворителя – ацетонитрила, при этом растворимость гликолурила значительно снижается, а гидантоин остается в растворе. Гликолурил осаждается в виде игольчатых кристаллов. Полученный осадок очищенного гликолурила отделяют от раствора путем фильтрования, промывают ацетонитрилом и сушат. Очищенный таким способом гликолурил содержит менее 0,05 % гидантоина.

На фиг. 1. Представлены хроматограммы образцов гликолурила: а – исходный образец; b – образец после очистки.

Ниже приведен пример конкретного осуществления изобретения.

Пример – получение очищенного гликолурила

1 г исходного гликолурила, содержащего 1,6 % гидантоина (фиг. 1 a) при нагревании на водяной бане при 60°C растворили в 5 г ортофосфорной кислоты. После охлаждения, к полученному раствору прибавили 5 мл (около 4 г) ацетонитрила. Осадок отфильтровали, и высушили при нагревании в сушильном шкафу. Получено 0,6 г очищенного гликолурила. Содержание гидантоина в гликолуриле составило менее 0,05 % (фиг. 1 b).

Литература

1. Пат.№2583110 РФ, МПК C07D 487/04. Способ получения гликолурила / Мальков В.С., Одышева Л.Е. Заявка 2014152624/04 от 25.12.2014, опубл. 10.05.2016 Бюл. № 13.

2. Slezak F.B., Hirsch A., Rosen I.J. Halogenation of glycoluril and diureidopentane // J. Org. Chem., 1960. – Vol. 25 (4). – pp. 660–661.

3. Пат. №2439072 РФ, C07D 487/04. Способ получения 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона. Мальков В.С., Князев А.С., Волынец А.А. Заявка 2010123595/04 от 09.06.2010, опубл. 10.01.2012 Бюл. № 1.

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации, а именно к способу очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона), при котором гидантоин образуется как побочный продукт (продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде) и его содержание не должно превышать 0,1 %. Способ очистки гликолурила от примеси гидантоина до уровня содержания гидантоина менее 0,1 %, заключается в применении метода кристаллизации путем последовательного растворения гликолурила с примесью гидантоина в 85% ортофосфорной кислоте при нагревании до 60°C, охлаждения полученного раствора до комнатной температуры и прибавления ацетонитрила в соотношении, мас.ч.: гликолурил с примесью гидантоина 1, 85% ортофосфорная кислота 5, ацетонитрил 4 с последующим промыванием осадка ацетонитрилом, фильтрованием и сушкой. 1 ил.

Способ очистки гликолурила от примеси гидантоина до уровня содержания гидантоина менее 0,1 %, заключающийся в применении метода кристаллизации путем последовательного растворения гликолурила с примесью гидантоина в 85% ортофосфорной кислоте при нагревании до 60°C, охлаждения полученного раствора до комнатной температуры и прибавления ацетонитрила в соотношении, масс. частей:

гликолурил с примесью гидантоина 1 85% ортофосфорная кислота 5 ацетонитрил 4

с последующим промыванием осадка ацетонитрилом, фильтрованием и сушкой.