Гемостатический препарат местного применения Российский патент 2019 года по МПК A61K47/42 A61K31/7036 A61K35/16 A61P7/04 

Гемостатический препарат местного применения

Характеристика области техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к медицинской фармакологии и может быть использовано для получения гемостатических препаратов, обладающих антисептическим свойством, в частности, получения препарата Желпластан или его аналогов.

Характеристика уровня техники.

Аналогом изобретению является гемостатический препарат «Желпластан», содержащий желатин, плазму крови и антибиотика.

Аналог описан в Патенте РФ №2067447, опубл. 10.10.1996.

Признаки аналога, совпадающие с признаками изобретения:

гемостатический препарат, содержащий желатин, антибиотик, плазму крови крупного рогатого скота.

Недостатком аналога является относительно большое время заживления раны при местном применении препарата.

Другим аналогом изобретения является препарат «Желпластан», описанный в патенте на изобретение 2485963, опубл. 27.06.2013. Препарат содержит желатин, плазму крови, антибиотик. Эти признаки совпадают с признаками изобретения.

Недостатком аналога является относительно большое время заживления раны при местном применении препарата.

Кроме того, аналогом является гемостатический препарат «Желпластан» местного применения, содержащий пищевой желатин, канамицина моносульфат, плазму крови крупного рогатого скота.

Признаки аналога, совпадающие с признаками изобретения:

гемостатический препарат местного применения, содержащий пищевой желатин, канамицина моносульфат, плазму крови крупного рогатого скота.

Недостатком аналога является относительно большое время заживления раны при местном применении препарата.

Прототипом является гемостатический препарат «Желпластан» является гемостатический препарат «Желпластан» местного применения (Инструкция по применению, опубликованная в сети Интернет

https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4482.htm), содержащий пищевой желатин, канамицина моносульфат, плазму крови крупного рогатого скота.

Признаки прототипа, совпадающие с признаками изобретения:

Гемостатический препарат местного применения, содержащий пищевой желатин, антибиотик канамицина моносульфат, плазму крови крупного рогатого скота.

Недостатком прототипа является относительно большое время заживления раны при местном применении препарата.

Сущность изобретения.

Задачей изобретения является повышение эффективности гемостатического препарата.

Техническим результатом является сокращение в 1.5-2.0 раза дозы препарата, засыпаемого на раневую поверхность для заживления раны.

Дополнительным техническим результатом является продление срока годности препарата в 1.7 раза.

Задача изобретения решается за счет того, что гемостатический препарат местного применения содержит пищевой желатин, антибиотик канамицина моносульфат, плазму крови крупного рогатого скота и от прототипа отличающийся тем, что вышеуказанные пищевой желатин, антибиотик и плазма крови крупного рогатого скота содержатся в препарате при следующем соотношении компонентов, мас. %:

канамицин моносульфата 1,0 плазма крови крупного рогатого скота 3,0 желатин пищевой остальное,

и при изготовлении гемостатического препарата осуществляют растворение желатина в растворителе, из расчета 1 кг желатина на 3 кг растворителя, и перемешивание до получения однородного раствора;

затем, в полученный раствор добавляют плазму крови крупного рогатого скота и канамицин моносульфата и осуществляют перемешивание до получения однородного состава;

после чего, полученный однородный состав выдерживают в холодильнике при температуре +5°С в течение 60 мин;

затем, полученный состав подогревают до 30°С и подвергают однократной кавитационной обработке в проточном кавитаторе с перепадом давления 5⋅10⁵ Па - 6⋅10⁵ Па;

затем, осуществляют разлив, вышеуказанного состава на противени, охлаждение в холодильнике при температуре +5°С течение 12 часов до получения желеобразного состава, затем осуществляют резку желеобразного состава на кубики с размером грани кубика равным 1 см;

после чего, полученные кубики заливают формалином, выдерживают кубики в формалине в течение 24 часов и после этого осуществляют промывку кубиков до полного удаления формалина;

затем, осуществляют измельчение кубиков в гранулы диаметром 5 мм и длиной 10-20 мм, сушку гранул при температуре 120°С в течение 15 часов, после чего осуществляют помол высушенных гранул в порошок со средним размером частичек 250 мкм;

при этом, в качестве растворителя используют охлажденную до температуры +5°С воду для инъекций с окислительно-восстановительным потенциалом +700 мВ.

В частном случае реализации изобретения, гемостатический препарат местного применения выполняют таким образом, что измельчение кубиков в гранулы осуществляют в грануляторе. Целесообразно использовать гранулятор типа «Соловей» с производительностью от 30 до 1000 кг/час. При этом, матрицу используют с диаметром фильер 5 мм.

Сокращение в 1.5-2.0 раза дозы препарата, засыпаемого на раневую поверхность для заживления раны, достигается в основном за счет измельчения молекулы коллагена в кавитационном реакторе и применения в качестве растворителя охлажденной до температуры +5°С воды для инъекций с окислительно-восстановительным потенциалом +700 мВ.

В процессе кавитационной обработки желатина и растворителя, молекулы коллагена, формирующие желатин, дробятся на более мелкие части длиной от 50 до 100 нм. Собственно, длина молекулы коллагена составляет 300 нм.

Дробление молекул коллагена (желатина) на более мелкие частицы приводит в конечном итоге к повышению эффективности гемостатического препарата, а именно, к сокращению дозы препарата, засыпаемого на раневую поверхность для заживления раны. При этом, время заживления не увеличивается.

При испытаниях заявленного препарата установлено, что срока его годности увеличивается, по сравнению со сроком годности прототипа, в 1.7 раза.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Заявлен гемостатический препарат местного применения содержит, мас. %:

канамицин моносульфата 1,0 плазма крови крупного рогатого скота 3,0 желатин пищевой остальное - 96%

При изготовлении гемостатического препарата осуществляют растворение желатина в растворителе, из расчета 1 кг желатина на 3 кг растворителя, и перемешивание до получения однородного раствора.

В качестве растворителя используют охлажденную до температуры +5°С воду для инъекций с окислительно-восстановительным потенциалом (ОВП) +700 мВ.

Воду для инъекций с ОВП = +700 мВ получают в анодной зоне электролизера. Контроль потенциала осуществляют портативным ОВП-метром ST10R.

Вода для инъекций с ОВП = +700 мВ - это насыщенная протонами вода. Еще ее называют анолитом. Вода имеет свойство эффективно уничтожать болезнетворные вирусы и бактерии. В изобретении такая вода уничтожает болезнетворные микроорганизмы.

Температура воды +5°С. Это сделано для того, чтобы протоны дольше удерживались в воде.

Затем, в полученный раствор добавляют плазму крови крупного рогатого скота и канамицин моносульфата и осуществляют перемешивание до получения однородного состава.

В качестве мешалок использовали U-образную якорную мешалку, ленточную якорную мешалку и якорную мешалку петлевого типа.

После чего, полученный однородный состав выдерживают в холодильнике при температуре +5°С в течение 60 мин.

Это время нужно для того, чтобы протоны проникли в весь объем раствора и уничтожили все болезнетворные микроорганизмы. Чем больше время воздействия протонов на среду, тем больше и надежнее будут уничтожены болезнетворные микроорганизмы. Время 60 мин - это время надежного уничтожения болезнетворных микроорганизмов.

Затем, полученный состав подогревают до 30°С и подвергают однократной кавитационной обработке в проточном кавитаторе с перепадом давления 5⋅10⁵ Па - 6⋅10⁵ Па.

Подогрев до 30°С нужен для обеспечения установления режима кавитации в кавитаторе.

Для прокачки раствора через кавитатор использовали центробежный насос с напором 61.5 метров.

Характеристики центробежного насоса:

Центробежный консольный насос Calpeda N4 с двигателями 1450 об/мин. Максимальная производительность насоса - 480 м³/ч, напор 61,5 м.

Затем, осуществляют разлив, вышеуказанного полученного состава на противени и охлаждение в холодильнике при температуре +5°С течение 12 часов до получения желеобразного состава.

После чего осуществляют резку желеобразного состава на кубики с размером грани кубика равным 1 см. Резку осуществляют сетчатой решеткой.

После чего, полученные кубики заливают формалином, выдерживают кубики в формалине в течение 24 часов и после этого осуществляют промывку кубиков до полного удаления формалина.

Формалин способствует образованию пористой структуры будущих гранул и порошка.

Затем, осуществляют измельчение кубиков в гранулы диаметром 5 мм и длинной 10-20 мм, сушку гранул при температуре 120°С в течение 15 часов, после чего осуществляют помол высушенных гранул в порошок со средним размером частичек 250 мкм.

В частном случае реализации изобретения, гемостатический препарат местного применения выполняют таким образом, что измельчение кубиков в гранулы осуществляют в грануляторе. Целесообразно использовать гранулятор типа «Соловей» с производительностью от 30 до 1000 кг/час. При этом, матрицу используют с диаметром фильер 5 мм.

Механизм действия заявленного препарата следующий.

Основным компонентом заявленного препарата является желатин - продукт термической денатурации коллагена - основного волокнистого компонента соединительной ткани кожи, связок, костей, сухожилий и хрящей.

Коллаген представляет собой внеклеточный белок, строение которого очень схоже у человека, животных, птиц и рыб. Благодаря своей структуре и присутствию в молекулярной цепи ионов, желатин обладает высокой влагосвязывающей способностью. Он может связать воду, превышающую по массе его собственную почти в 10 раз.

Кровоостанавливающие свойства заявленного препарата во многом определяются его молекулярной структурой, которая представляет собой желатиновую пространственную матрицу, способную быстро поглощать воду из крови, Процесс обезвоживания приводит к увеличению концентрации тромбоцитов, эритроцитов и коагуляционных белков (тромбина, фибриногена и т.д.), что ускоряет естественный физиологический каскад свертывания крови. При контакте с кровью частицы препарата способствуют формированию гелеобразной спаечной сетки, образующей механическую преграду дальнейшему кровотечению. При этом он образует водо- и воздухонепроницаемый сгусток.

Известно, что коллагеновые волокна поврежденных кровеносных сосудов вызывают активную адгезию и агрегацию тромбоцитов. При их контакте с коллагеном высвобождаются АДФ, серотонин и другие тромбоцитарные факторы свертывания крови. Происходит активация коагуляционного гемостаза по внутреннему пути (с участием XII и XI факторов, прекаллекреина, высокомолекулярного кининогена) с образованием тромбина и нитей фибрина. Дальнейшая необратимая агрегация тромбоцитов приводит к образованию фибринового сгустка и закрытию места повреждения.

Предполагается, что экзогенный коллаген, помещенный на рану, действует аналогичным образом. Наложение препарата на кровоточащую поверхность приводит к формированию искусственного тромба путем образования механической матрицы, физические свойства которой обеспечивают структурную поддержку кровяного сгустка.

Разработанная технология получения заявленного в изобретении гемостатического препарата местного применения позволяет получать пространственную сетку-матрицу с заданным оптимальным размером ячеек. Тромбоциты при контакте с ячейками этой матрицы повреждаются и высвобождают тромбопластин, который инициирует процесс свертывания крови за счет стимуляции перехода протромбина в тромбин. Последний способствует переходу фибриногена в фибрин, что и приводит к образованию сгустка.

Важным компонентом, повышающим кровоостанавливающие свойства заявленного препарата, является входящая в его состав лиофилизированная плазма крови крупного рогатого скота. В данном случае плазма является природным концентратом тромбина, фибриногена и фибрина. Тромбин - естественный компонент (фактор II свертывающей системы крови) - образуется в организме из протромбина при ферментативной активации последнего тромбопластином. Таким образом, тромбин, содержащийся в препарате, действует подобно естественному тромбину, а именно, способствует превращению фибриногена в фибрин и образованию сгустка на раневой поверхности.

К важным достоинствам препарата относится его высокая адгезивная способность, позволяющая ему хорошо адаптироваться как с ровными, так и с бугристыми раневыми поверхностями. Преимуществом препарата является также то, что желатин (экзогенный коллаген) и продукты его распада (пептиды) усиливают синтез собственного коллагена раневой поверхности, что способствует ее заживлению. При этом компоненты препарата полностью метаболизируется и рассасывается в организме.

Ниже приводятся примеры использования заявленного препарата.

Сравнительные испытания прототипа и заявленного препарата показали преимущество последнего над прототипом.

Так, заявленный препарат использовался в неотложной помощи у 12 пострадавших при дорожно-транспортных происшествиях для осуществления гемостаза при обширных рвано-ушибленных ранах. Заявленный препарат в значительной мере способствует быстрой (в среднем в течение 10-12 минут, доза - 10 грамм) остановке кровотечения, что оказывает положительное клиническое влияние на прогноз и исход травмы, особенно у пострадавших с травматическим либо геморрагическим шоком.

Параллельно с испытанием заявленного препарата использовали и прототип в аналогичных условиях и у аналогичного количества пострадавших.

Установлено, сокращение в 1.5-2.0 раза дозы препарата, засыпаемого на раневую поверхность для заживления раны. Доза прототипа составляла 15-20 г, время остановки кровотечения - 10-12 минут.

Заявленный препарат также испытывали в условиях экстренного оказания помощи при наличии тяжелых расстройств гемодинамики либо дыхательной недостаточности на фоне нейротравмы (у 10 пострадавших). Установлено, что применение заявленного гемостатического препарата в значительной мере (в 1.5-2 раза) экономит дозу препарата, по сравнению с прототипом. При этом время, затраченное на манипуляции, связанные с остановкой кровотечения, как у заявленного препарата, так и у прототипа было одинаковым. При применении заявленного препарата у всех пострадавших не зафиксировано каких-либо аллергических проявлений. Прототип применяли также у 10 пострадавших.

Кроме того, заявленный препарат активно использовался при различных площадях и глубине раневых поверхностей (у 7 пострадавших). Повторное кровотечение из ран при применении заявленного препарата не зафиксировано, даже при условиях транспортировки по автодорогам с некачественным покрытием. Дополнительно, заявленный препарат использовался у пострадавших с капиллярным и венозным кровотечениями (у 3 пострадавших). Артериальные кровотечения у пострадавших при дорожно-транспортных происшествиях в период применения препарата отсутствовали.

Применение прототипа в аналогичных условиях и у аналогичного количества пострадавших показало, что доза прототипа в 1.5-2 раза должна быть больше, чем у заявленного препарата.

Испытания годности препарата при длительном хранении показали, что по сравнению с прототипом, его срок годности увеличивается в 1.7 раза - до 62 месяцев. У прототипа срок годности составляет 36 месяцев.

Изобретение относится к фармации, в частности к получению гемостатических препаратов местного применения. Для этого препарат содержит пищевой желатин, антибиотик и плазму крови крупного рогатого скота, которые содержатся в препарате при следующем соотношении компонентов, мас. %: канамицин моносульфата - 1,0; плазма крови крупного рогатого скота - 3,0; желатин пищевой - остальное; и при изготовлении гемостатического препарата осуществляют растворение желатина в растворителе, из расчета 1 кг желатина на 3 кг растворителя, и перемешивание до получения однородного раствора; затем в полученный раствор добавляют плазму крови крупного рогатого скота и канамицин моносульфата и осуществляют перемешивание до получения однородного состава; после чего полученный однородный состав выдерживают в холодильнике при температуре +5°С в течение 60 мин; затем полученный состав подогревают до 30°С и подвергают однократной кавитационной обработке в проточном кавитаторе с перепадом давления 5⋅10⁵-6⋅10⁵ Па; затем осуществляют разлив вышеуказанного состава на противени, охлаждение в холодильнике при температуре +5°С течение 12 ч до получения желеобразного состава, затем осуществляют резку желеобразного состава на кубики с размером грани кубика равным 1 см; после чего полученные кубики заливают формалином, выдерживают кубики в формалине в течение 24 ч и после этого осуществляют промывку кубиков до полного удаления формалина; затем осуществляют измельчение кубиков в гранулы диаметром 5 мм и длиной 10-20 мм, сушку гранул при температуре 120°С в течение 15 ч, после чего осуществляют помол высушенных гранул в порошок со средним размером частичек 250 мкм; при этом в качестве растворителя используют охлажденную до температуры +5°С воду для инъекций с окислительно-восстановительным потенциалом +700 мВ. Изобретение обеспечивает сокращение времени остановки кровотечения и сокращение дозы препарата, засыпаемого на раневую поверхность для заживления раны. 1 з.п. ф-лы.

1. Гемостатический препарат местного применения, содержащий пищевой желатин, антибиотик канамицина моносульфат, плазму крови крупного рогатого скота, отличающийся тем, что вышеуказанные пищевой желатин, антибиотик и плазма крови крупного рогатого скота содержатся в препарате при следующем соотношении компонентов, мас. %:

канамицин моносульфата 1,0 плазма крови крупного рогатого скота 3,0 желатин пищевой остальное,

и при изготовлении гемостатического препарата осуществляют растворение желатина в растворителе, из расчета 1 кг желатина на 3 кг растворителя, и перемешивание до получения однородного раствора;

затем в полученный раствор добавляют плазму крови крупного рогатого скота и канамицин моносульфата и осуществляют перемешивание до получения однородного состава;

после чего полученный однородный состав выдерживают в холодильнике при температуре +5°С в течение 60 мин;

затем полученный состав подогревают до 30°С и подвергают однократной кавитационной обработке в проточном кавитаторе с перепадом давления 5⋅10⁵-6⋅10⁵ Па;

затем осуществляют разлив вышеуказанного состава на противени, охлаждение в холодильнике при температуре +5°С течение 12 ч до получения желеобразного состава, затем осуществляют резку желеобразного состава на кубики с размером грани кубика равным 1 см;

после чего полученные кубики заливают формалином, выдерживают кубики в формалине в течение 24 ч и после этого осуществляют промывку кубиков до полного удаления формалина;

затем осуществляют измельчение кубиков в гранулы диаметром 5 мм и длиной 10-20 мм, сушку гранул при температуре 120°С в течение 15 ч,

после чего осуществляют помол высушенных гранул в порошок со средним размером частичек 250 мкм;

при этом в качестве растворителя используют охлажденную до температуры +5°С воду для инъекций с окислительно-восстановительным потенциалом +700 мВ.

2. Гемостатический препарат местного применения по п. 1, отличающийся тем, что измельчение кубиков в гранулы осуществляют в грануляторе.