ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/542 A61K47/06 A61P25/00 

Описание патента на изобретение RU2710227C2

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе конденсированного производного аминодигидротиазина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей конденсированное производное аминодигидротиазина в виде соединения, представленного формулой (1):

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамида, или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного.

Уровень техники

[0002] Ингибитор BACE1 (фермента 1, расщепляющего белок-предшественник бета-амилоида), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, представляет собой соединение со структурой, представленной формулой (1) (для простоты ссылки называемое "фармакологическое соединение 1").

[0003] Фармакологическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль предполагается использовать в качестве терапевтического средства для лечения деменции и MCI (умеренных когнитивных нарушений) (патентный документ 1).

Список использованной литературы

Патентный документ

[0004] Патентный документ 1: Патент США № 8158620 (описание)

Краткое описание

Техническая задача

[0005] Задача, решаемая в настоящем изобретении, состоит в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (1), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, которая обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени.

Решение задачи

[0006] В ходе проводимых широких исследований для решения вышеуказанной задачи авторы настоящего изобретения обнаружили, что вышеуказанная проблема решается с помощью фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (1), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и добавку, которая обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени, при этом приводит к осуществлению настоящего изобретения.

[0007] Настоящее изобретения является таким, как указано ниже.

[1] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (1):

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и

соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу.

[2] Фармацевтическая композиция, описанная в [1], где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из соли алифатической насыщенной органической C12-22-кислоты и металла, моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочного металла и моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочноземельного металла.

[3] Фармацевтическая композиция, описанная в [1], где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарата кальция и стеарата магния.

[4] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (1):

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и

средство, которое обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени.

Предпочтительные эффекты изобретения

[0008] Согласно настоящему изобретению можно обеспечить фармацевтическую композицию, которая содержит соединение, представленное формулой (1), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного, которая обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени.

Краткое описание графических материалов

[0009] На фиг. 1 показан исходный профиль растворения и профили растворения после хранения в течение 2 недель и 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты из примера 1.

На фиг. 2 показан исходный профиль растворения и профили растворения после хранения в течение 2 недель и 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты из примера 4.

На фиг. 3 показан исходный профиль растворения и профили растворения после хранения в течение 2 недель и 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты из сравнительного примера 1.

На фиг. 4 показан исходный профиль растворения и профили растворения после хранения в течение 2 недель и 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты из сравнительного примера 2.

На фиг. 5 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, для солей соединений, содержащих алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу. Каждый образец также содержал гидроксипропилцеллюлозу с низким процентом замещения.

На фиг. 6 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, среди солей соединений, содержащих алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, таким же образом как на фиг. 5. Каждый образец также содержал гидроксипропилцеллюлозу с низким процентом замещения.

На фиг. 7 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, среди солей соединений, содержащих алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу. Каждый образец также содержал кармеллозу кальция.

На фиг. 8 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, среди солей соединений, содержащих алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу. Каждый образец также содержал карбоксиметилкрахмал натрия.

На фиг. 9 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, среди солей соединений, содержащих алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу. Каждый образец также содержал кармеллозу.

На фиг. 10 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, для образцов, имеющих различное содержание фармакологического соединения 1.

На фиг. 11 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, для образцов, в которых другие добавки отличаются, если соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой стеарилфумарат натрия.

На фиг. 12 показаны изменения значений скорости растворения за 15 минут, связанные с хранением при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света, для образцов, в которых другие добавки отличаются, если соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой стеарат магния.

Описание вариантов осуществления

[0010] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено следующими вариантами изобретения и его можно осуществлять в то же время с выполнением в нем различных модификаций в пределах объема его сущности.

[0011] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (1)

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и

соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу.

[0012] Соединение, представленное формулой (1), или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, используемое в настоящем изобретении, описано как соединение 43 в WO 2012/100179.

[0013] Соединение, представленное формулой (1), или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, может находиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Оно предпочтительно находится в свободной форме.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических кислот, такие как сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты, бикарбонаты, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды или гидройодиды, соли органических кислот, такие как ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты, цитраты, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, етансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты или камфорсульфонаты, соли аминокислот, такие как аспартаты или глютаматы, соли четвертичного аммония и соли металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния или соли кальция.

[0014] Фармакологическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно получать с помощью способа, описанного в патентном документе 1, его модификации или способа, который очевиден специалисту в данной области техники.

[0015] Соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, которая содержится в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, относится к соли, состоящей из соединения, содержащего насыщенную алифатическую углеводородную группу, которое содержит 12-22 атомов углерода в своей молекуле, и функциональную группу, имеющую положительный заряд или отрицательный заряд на ее части, отличную от алифатической насыщенной C12-22-углеводородной группы, и противоион, связанный с ней посредством ионной связи.

В качестве предпочтительного соединения можно выбрать соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, с точки зрения стабильности, что обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени. Кроме того, предпочтительное соединение можно также выбирать с точек зрения повышения сыпучести порошка и предотвращения адгезии порошка относительно пластичности в твердом препарате.

Примеры солей соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, включают соли четвертичного аммония, содержащие C12-22-алкильную группу, такие как цетилпиридиния хлорид, соли алифатической насыщенной органической C12-22-кислоты и металлов, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат магния, моно-C12-22-алкиловые моносоли фумаровой кислоты и щелочного металла, такие как стеарилфумарат натрия, и моно-C12-22-алкиловые моносоли фумаровой кислоты и щелочноземельного металла, такие как стеарилфумарат магния.

Указанную соль можно использовать отдельно или можно использовать два или более видов солей.

[0016] Алифатическая насыщенная органическая C12-22-кислота относится к органической кислоте, содержащей алифатическую цепь с 12-22 атомами углерода, но без ненасыщенной связи.

Алифатическая цепь может быть линейной или разветвленной. Примеры органических кислот включают карбоновую кислоту и серную кислоту.

Соль металла и алифатической насыщенной органической C12-22-кислоты относится к соли, в которой металл связан с алифатической насыщенной органической C12-22-кислотой, и ее примеры включают соли щелочных металлов, такие как натриевые соли или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как магниевые соли или кальциевые соли, соли цинка и соли алюминия.

Примеры солей алифатических насыщенных органических C12-22-кислот и щелочных металлов включают лаурилсульфат калия, лаурилсульфат натрия, миристат натрия, пальмитат калия, стеарат калия и стеарат натрия.

Примеры солей алифатических насыщенных органических C12-22-кислот и щелочноземельных металлов включают лаурилсульфат магния, миристат магния, пальмитат кальция, стеарат магния и стеарат кальция.

Примеры солей цинка и солей алюминия и алифатических насыщенных органических C12-22-кислот включают стеарат цинка и стеарат алюминия.

[0017] Моно-C12-22-алкилфумаратная моносоль щелочного металла относится к соли, имеющей структуру, представляющую собой сложный моноалкиловый эфир фумаровой кислоты, в которой одна из двух групп карбоновой кислоты, представляющей собой фумаровую кислоту, имеет сложноэфирную связь с алкиловым спиртом, содержащим 12-22 атома углерода, тогда как другая группа карбоновой кислоты связана со щелочным металлом.

Алкиловый спирт, содержащий 12-22 атомов углерода, может представлять собой линейный алкиловый спирт или разветвленный алкиловый спирт, и его примеры включают лауриловый спирт, миристиловый спирт, пальмитиловый спирт и стеариловый спирт.

Примеры моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочного металла включают стеарилфумарат натрия, лаурилфумарат калия и миристилфумарат натрия.

[0018] Моно-C12-22-алкилфумаратная моносоль щелочноземельного металла относится к соли, имеющей структуру, представляющую собой сложный моноалкиловый эфир фумаровой кислоты, в которой одна из двух групп карбоновой кислоты, представляющей собой фумаровую кислоту, имеет сложноэфирную связь с алкиловым спиртом, содержащим 12-22 атома углерода, тогда как другая группа карбоновой кислоты связана со щелочноземельным металлом.

Примеры моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочноземельного металла включают стеарилфумарат магния, лаурилфумарат кальция и пальмитилфумарат магния.

[0019] Соль соединения, содержащего C12-22-насыщенную алифатическую углеводородную группу, которая содержится в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат кальция или стеарат магния и более предпочтительно стеарилфумарат натрия.

[0020] Соотношение при смешивании соли соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, к общей массе фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению обычно составляет от 0,1% по массе до 10% по массе, предпочтительно от 0,2% по массе до 5% по массе и более предпочтительно от 0,3% по массе до 3% по массе.

[0021] В настоящем изобретении "щелочноземельный металл" включает бериллий, магний, кальций, стронций и барий и предпочтительно представляет собой магний или кальций.

[0022] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно может содержать одно или несколько соединений, выбранных из группы соединений, указанных ниже, с точки зрения быстрого растворения фармакологического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Примеры этих соединений включают гидроксипропилцеллюлозу с низким процентом замещения, частично желатинизированный крахмал, крахмал (такой как рисовый крахмал, пшеничный крахмал, картофельный крахмал или кукурузный крахмал), кросповидон, кармеллозу, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия и карбоксиметилкрахмал натрия. Предпочтительные примеры этих соединений включают гидроксипропилцеллюлозу с низким процентом замещения, крахмал, кросповидон, кармеллозу кальция, кармеллозу и карбоксиметилкрахмал натрия.

[0023] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также содержать кристаллическую целлюлозу, агар, желатин, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин или пектин в дополнение к ранее указанным соединениям.

[0024] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению характеризуется стабильностью, которая обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения фармакологического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли даже после хранения в течение некоторого периода времени.

В настоящем изобретении "обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени" означает, что изменения значений скорости растворения за 15 минут (или 30 минут) после хранения в течение некоторого периода времени относительно исходных значений скорости растворения за 15 минут (или 30 минут) перед хранением могут попадать в диапазон±20%.

Хотя нет конкретных ограничений для обеспечиваемых условий растворения, они позволяют измерять растворение фармакологического соединения 1, как будет далее описано в примерах, при этом тест на растворение предпочтительно проводят согласно способу тестирования на растворение, описанному в 16ом издании Фармакопеи Японии, при этом используют 900 мл 0,1 моль/л водного раствора соляной кислоты, доведенного до температуры 37°C±0,5°C и при скорости вращения мешалки 50 об/мин.

В настоящем изобретении фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой такую, в которой фармакологическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль быстро растворяется даже после хранения при 60°C и относительной влажности 75% обычно в течение 2 недель и предпочтительно 1 месяца при условиях воздействия атмосферы и при защите от света таким же образом, как перед хранением.

В настоящем изобретении "быстро растворяется" означает, что средняя скорость растворения обычно составляет 75% или больше, предпочтительно 80% или больше и более предпочтительно 85% или больше.

Средняя скорость растворения за 15 минут после хранения в течение 2 недель при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света обычно составляет 75% или больше, предпочтительно 80% или больше и более предпочтительно 85% или больше. Средняя скорость растворения за 15 минут после хранения в течение 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света обычно составляет 75% или больше, предпочтительно 80% или больше и более предпочтительно 85% или больше. Средняя скорость растворения за 15 минут после хранения в течение 3 месяцев при 40°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света обычно составляет 75% или больше, предпочтительно 80% или больше и более предпочтительно 85% или больше. Средняя скорость растворения за 15 минут после хранения в течение 6 месяцев при 40°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света обычно составляет 75% или больше, предпочтительно 80% или больше и более предпочтительно 85% или больше.

[0025] В настоящем изобретении суточная доза фармакологического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли обычно составляет от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 250 мг и более предпочтительно от 2 мг до 150 мг.

[0026] Соотношение при смешивании фармакологического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли к общей массе фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению обычно составляет от 0,1% по массе до 80% по массе, предпочтительно от 0,5% по массе до 60% по массе и более предпочтительно от 0,9% по массе до 50% по массе.

[0027] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может содержать наполнитель, связующее средство, разрыхляющее средство, смазывающее средство, краситель, корригирующее средство, вспомогательное средство для растворения, антиоксидант, эмульгатор, промотор абсорбции, поверхностно-активное вещество или средство для покрытия в дополнение к соли соединения, алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу.

[0028] Примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, легкий кремниевый ангидрид, силикат алюминия, силикат кальция, алюминат-метасиликат магния и гидрофосфат кальция.

[0029] Примеры связующих средств включают поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и поливиниловый спирт.

[0030] Примеры красителей включают полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа, кармин, карамель, β-каротин, оксид титана, тальк, рибофлавинфосфат натрия и желтый алюминиевый лак.

[0031] Примеры корригирующих средств включают порошок какао, масло перечной мяты и порошок корицы.

[0032] Примеры вспомогательных средств для растворения включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80 и амид никотиновой кислоты.

[0033] Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту, α-токоферол, этоксихин, дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.

[0034] Примеры эмульгаторов, промоторов абсорбции и поверхностно-активных веществ включают стеарилтриэтаноламин, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, глицеринмоностеарат, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и сложные эфиры глицерина и жирных кислот.

[0035] Примеры средств для покрытия включают гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимер E аминоалкилметакрилата и поливиниловый спирт.

[0036] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть в форме таблетки без покрытия, таблетки с покрытием, перорально распадающейся таблетки, разжевываемой таблетки, твердой капсулы, мягкой капсулы, гранул, зерен или порошка. Каждую из этих препаративных форм фармацевтической композиции можно получать способом, известным из уровня техники.

[0037] В настоящем изобретении гранулы, содержащие фармакологическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно получают, а затем составляют с точки зрения пластичности. Нет конкретных ограничений для фармацевтической композиции в виде гранул, содержащих фармакологическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и их можно получать известным способом.

Гранулы также могут содержать наполнитель, связующее средство, разрыхляющее средство, смазывающее средство, краситель, корригирующее средство, вспомогательное средство для растворения, антиоксидант, эмульгатор, промотор абсорбции, поверхностно-активное вещество или средство для покрытия при необходимости в дополнение к фармакологическому соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

В случае содержания гранул фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую гранулы, содержащие соединение, представленное формулой (1):

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и

соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу.

Кроме того, вследствие своей превосходной пластичности фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой твердый препарат и, более конкретно, таблетку, такую как таблетка без покрытия, таблетка с покрытием, перорально распадающаяся таблетка или разжевываемая таблетка.

ПРИМЕРЫ

[0038] Хотя далее следует более подробное пояснение настоящего изобретения при помощи его примеров, эти примеры предназначены только для пояснения, и настоящее изобретение не ограничено ими.

[0039] [Пример 1]

2500 мг фармакологического соединения 1, 2285 мг лактозы (DFE Pharma), 330 мг гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 165 мг гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) смешивали в ступке. Подходящее количество водного раствора этанола (30 масс./масс. %) добавляли в полученную смесь, а потом подвергали влажному гранулированию в ступке. После сушки полученных гранул с использованием бани с постоянной температурой, гранулы просеивали при помощи сита с отверстиями 1 мм.

33 мг гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 11 мг стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли на 1056 мг просеянных гранул и смешивали во флаконе. Полученную смесь сжимали при 9 кН с использованием одноштамповой таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

[0040] [Примеры 2-18 и сравнительные примеры 1-5]

Таблетки с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг получали при помощи такого же способа, как в примере 1, для того чтобы получать составы, указанные в таблицах 1-4.

В таблицах 1-4 указаны количества для каждого компонента в таблетке. Кроме того, каждый использованный компонент является таким, как указано ниже.

Лаурилсульфат натрия (Nikko Chemicals Co., Ltd.), стеарат кальция (Merck KGaA), стеарат магния (Mallinckrodt plc), стеариновая кислота (Mallinckrodt plc), сложный эфир сахарозы и жирной кислоты (J-1811F, Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation), частично желатинизированный крахмал (Asahi Kasei Chemicals Corp.), кукурузный крахмал (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), кросповидон (XL-10, ISP), кармеллоза кальция (Gotoku Chemical Company Ltd.), кроскармеллоза натрия (FMC), карбоксиметилкрахмал натрия (JRS Pharma), кармеллоза (Gotoku Chemical Company Ltd.).

[0041] [Таблица 1]

Компонент Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравн. пр. 1 Сравн. пр. 2 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Стеарилфумарат натрия 1,1 мг - - - - - Лаурилсульфат натрия - 1,1 мг - - - - Стеарат кальция - - 1,1 мг - - - Стеарат магния - - - 1,1 мг - - Стеариновая кислота - - - - 1,1 мг - Сложный эфир сахарозы и жирной кислоты - - - - - 1,1 мг Всего 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг

[0042] [Таблица 2]

Компонент Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Частично желатинизированный крахмал 6,6 мг - - - - - - Кукурузный крахмал - 6,6 мг - - - - - Кросповидон - - 6,6 мг - - - - Кармеллоза кальция - - - 6,6 мг - - - Кроскармеллоза натрия - - - - 6,6 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - - - - - 6,6 мг - Кармеллоза - - - - - - 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Частично желатинизированный крахмал 3,3 мг - - - - - - Кукурузный крахмал - 3,3 мг - - - - - Кросповидон - - 3,3 мг - - - - Кармеллоза кальция - - - 3,3 мг - - - Кроскармеллоза натрия - - - - 3,3 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - - - - - 3,3 мг - Кармеллоза - - - - - - 3,3 мг Стеарилфумарат натрия 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг Всего 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг

[0043] [Таблица 3]

Компонент Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Частично желатинизированный крахмал 6,6 мг - - - - - - Кукурузный крахмал - 6,6 мг - - - - - Кросповидон - - 6,6 мг - - - - Кармеллоза кальция - - - 6,6 мг - - - Кроскармеллоза натрия - - - - 6,6 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - - - - - 6,6 мг - Кармеллоза - - - - - - 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Частично желатинизированный крахмал 3,3 мг - - - - - - Кукурузный крахмал - 3,3 мг - - - - - Кросповидон - - 3,3 мг - - - - Кармеллоза кальция - - - 3,3 мг - - - Кроскармеллоза натрия - - - - 3,3 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - - - - - 3,3 мг - Кармеллоза - - - - - - 3,3 мг Стеарат магния 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг Всего 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг

[0044] [Таблица 4]

Компонент Сравн. пр. 3 Сравн. пр. 4 Сравн. пр. 5 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Кармеллоза кальция 6,6 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - 6,6 мг - Кармеллоза - - 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Кармеллоза кальция 3,3 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - 3,3 мг - Кармеллоза - - 3,3 мг Сложный эфир сахарозы и жирной кислоты 1,1 мг 1,1 мг 1,1 мг Всего 110 мг 110 мг 110 мг

[0045] [Способ тестирования на растворение]

Тестирование на растворение проводили согласно способу тестирования на растворение, описанному в 16ом издании Фармакопеи Японии, с использованием 900 мл 0,1 моль/л водного раствора соляной кислоты, доведенной до температуры 37°C±0,5°C при скорости вращения мешалки 50 об/мин. Раствор, полученный посредством растворения фармакологического соединения 1 в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты, использовали для стандартного раствора, используемого для расчета значения скорости растворения. Стандартный раствор получали так, что значение концентрации фармакологического соединения 1 приблизительно равнялось значению концентрации, эквивалентной значению скорости растворения 100%. Образцы для измерения отбирали из емкости тестера растворения в определенное время после начала теста, а затем фильтровали при помощи фильтра с диаметром пор 0,45 мкм.

Скорость растворения оценивали при помощи способа измерения поглощения или способа высокоэффективной жидкостной хроматографии, указанных ниже.

(Способ измерения поглощения)

Поглощение измеряли при помощи ячейки с длиной оптического пути 10 мм при условиях длины волны измерения 300 ни и справочной длины волны 650 нм. Скорость растворения рассчитывали исходя из результатов измерения поглощения и концентрации приготовленного стандартного раствора.

(Способ высокоэффективной жидкостной хроматографии)

Измерение при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии проводили при условиях тестирования, указанных ниже. Скорость растворения рассчитывали исходя из площади пика, соответствующего фармакологическому соединению 1, и концентрации приготовленного стандартного раствора.

Аналитическая колонка. Колонка с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 150 мм с набивкой 5 мкм геля октадецилсилилированного диоксида кремния (Mightysil RP18-GP, Kanto Chemical Co., Inc.)

Температура колонки: 40°C

Температура образца: 25°C

Объем впрыска: 50 мкл

Скорость потока: Прибл. 1 мл/мин.

Подвижная фаза: Смесь воды, метанола, 70% перхлорной кислоты и моногидрата перхлората натрия при соотношении 600/400/1/7 (об./об./об./масс.).

Рабочая длина волны детектора: 270 нм

[0046] [Результат тестирования на растворение 1]

Образцы, полученные в примерах 1-18 и сравнительных примерах 1-5, помещали во флаконы и хранили в течение 2 недель и 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света. Профили растворения образцов до и после хранения измеряли дважды в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты. Скорость растворения оценивали при помощи способа измерения поглощения, описанного в разделе, касающемся способа тестирования на растворение. Результаты показаны в таблицах 5-8 в виде средних значений скорости растворения.

[0047] [Таблица 5]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Пример 1 Исходный момент 40 74 95 100 100 2 недели 37 68 91 100 101 1 месяц 37 66 87 99 100 Пример 2 Исходный момент 44 76 96 98 98 2 недели 42 75 97 100 100 1 месяц 44 78 97 98 98 Пример 3 Исходный момент 37 71 96 99 100 2 недели 36 67 88 100 101 1 месяц 38 69 91 98 98 Пример 4 Исходный момент 40 75 96 100 100 2 недели 39 69 89 100 101 1 месяц 37 64 87 97 99 Сравн. пр. 1 Исходный момент 41 77 96 99 100 2 недели 29 51 68 81 96 1 месяц 22 37 50 61 80 Сравн. пр. 2 Исходный момент 39 71 92 101 102 2 недели 29 52 71 84 99 1 месяц 27 49 66 79 95

[0048] [Таблица 6]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Пример 5 Исходный момент 41 71 90 99 102 2 недели 38 67 86 97 104 1 месяц 38 64 83 95 102 Пример 6 Исходный момент 48 84 101 102 103 2 недели 48 81 96 103 103 1 месяц 40 70 89 98 101 Пример 7 Исходный момент 65 96 100 100 100 2 недели 55 98 104 104 104 1 месяц 69 99 100 100 100 Пример 8 Исходный момент 57 98 99 100 100 2 недели 41 77 99 101 101 1 месяц 36 69 91 99 100 Пример 9 Исходный момент 82 99 99 100 100 2 недели 73 97 100 101 101 1 месяц 33 62 75 83 91 Пример 10 Исходный момент 71 101 103 102 103 2 недели 57 98 103 103 103 1 месяц 41 89 102 102 102 Пример 11 Исходный момент 59 95 101 102 102 2 недели 43 75 98 104 105 1 месяц 43 89 100 101 101

[0049] [Таблица 7]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Пример 12 Исходный момент 40 72 90 99 102 2 недели 40 71 89 99 104 1 месяц 38 67 86 97 102 Пример 13 Исходный момент 44 76 96 101 101 2 недели 42 75 93 101 103 1 месяц 42 72 89 98 101 Пример 14 Исходный момент 61 96 102 102 102 2 недели 66 102 103 103 104 1 месяц 52 93 102 102 102 Пример 15 Исходный момент 46 89 102 102 102 2 недели 39 71 90 102 103 1 месяц 37 66 85 98 102 Пример 16 Исходный момент 84 97 98 98 98 2 недели 71 99 100 100 100 1 месяц 28 55 68 76 83 Пример 17 Исходный момент 71 99 101 101 101 2 недели 44 90 101 101 101 1 месяц 39 85 100 100 100 Пример 18 Исходный момент 59 96 100 101 101 2 недели 55 95 102 103 103 1 месяц 52 93 100 101 101

[0050] [Таблица 8]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Сравн. пр. 3 Исходный момент 48 89 98 99 99 2 недели 27 50 69 83 98 1 месяц 26 49 67 81 96 Сравн. пр. 4 Исходный момент 78 102 102 102 102 2 недели 30 57 76 91 101 1 месяц 27 53 73 88 102 Сравн. пр. 5 Исходный момент 61 95 100 100 100 2 недели 27 50 65 77 93 1 месяц 31 54 69 81 96

[0051] [Пример 19]

4,5 г фармакологического соединения 1, 394,0 г лактозы (DFE Pharma) и 49,5 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 14,9 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Pink на основе гипромеллозы (содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 7 мг/таблетка).

[0052] [Пример 20]

120 г фармакологического соединения 1, 2005,2 г лактозы (DFE Pharma) и 264,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 79,2 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Red на основе гипромеллозы (не содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) и пропиленгликоля (Adeka Corporation) для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 7 мг/таблетка, массовое отношение Opadry Red к пропиленгликолю=9:1).

[0053] [Пример 21]

240,0 г фармакологического соединения 1, 1885,2 г лактозы (DFE Pharma) и 264,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 79,2 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Red на основе гипромеллозы (не содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) и пропиленгликоля для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 7 мг/таблетка, массовое отношение Opadry Red к пропиленгликолю=9:1).

[0054] [Пример 22]

67,5 г фармакологического соединения 1, 331,0 г лактозы (DFE Pharma) и 49,5 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 14,9 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Pink на основе гипромеллозы (содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 7 мг/таблетка).

[0055] [Пример 23]

600,0 г фармакологического соединения 1, 1525,2 г лактозы (DFE Pharma) и 264,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 79,2 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Red на основе гипромеллозы (не содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) и пропиленгликоля (Adeka Corporation) для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 7 мг/таблетка, массовое отношение Opadry Red к пропиленгликолю=9:1).

[0056] [Пример 24]

225,0 г фармакологического соединения 1, 173,5 г лактозы (DFE Pharma) и 49,5 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 14,9 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Pink на основе гипромеллозы (содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 7 мг/таблетка).

[0057] [Пример 25]

225,0 г фармакологического соединения 1, 173,5 г лактозы (DFE Pharma) и 49,5 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали при помощи перемешивающего гранулятора. 14,9 г гидроксипропилцеллюлозы (SL, Nippon Soda Co., Ltd.), растворенной в подходящем количестве водного раствора этанола (35 масс./масс. %), добавляли в полученную смесь, а потом подвергали гранулированию при помощи перемешивающего гранулятора. После сушки полученных гранул с использованием псевдоожиженного слоя, гранулы просеивали при помощи сита с диаметром отверстий 1 мм.

5,0 г гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (JRS Pharma) добавляли и перемешивали на 93,5 г просеянных гранул. Полученную смесь сжимали с использованием вращающейся таблетировочной машины для получения таблеток с диаметром 8,0 мм и массой 220 мг.

Полученные таблетки покрывали растворимой в воде пленкой при помощи Opadry Pink на основе гипромеллозы (содержащей пропиленгликоль, Colorcon Japan LLC) для получения покрытых пленкой таблеток (количество покрытия: 11 мг/таблетка).

[0058] [Таблица 9]

Компонент Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Пример 24 Пример 25 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 1,0 мг 5,0 мг 10,0 мг 15,0 мг 25,0 мг 50,0 мг 100,0 мг Лактоза 87,55 мг 83,55 мг 78,55 мг 73,55 мг 63,55 мг 38,55 мг 77,1 мг Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 11,0 мг 11,0 мг 11,0 мг 11,0 мг 11,0 мг 11,0 мг 22,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 6,6 мг Наружная часть гранул Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 5,5 мг 5,5 мг 5,5 мг 5,5 мг 5,5 мг 5,5 мг 11,0 мг Стеарилфумарат натрия 1,65 мг 1,65 мг 1,65 мг 1,65 мг 1,65 мг 1,65 мг 3,3 мг Покрытие Opadry Red - 6,3 мг 6,3 мг - 6,3 мг - - Opadry Pink 7,0 мг - - 7,0 мг - 7,0 мг 11,0 мг Пропиленгликоль - 0,7 мг 0,7 мг - 0,7 мг - - Всего 117 мг 117 мг 117 мг 117 мг 117 мг 117 мг 231 мг

[0059] [Результат тестирования на растворение 2]

Образцы, полученные в примерах 19-25, помещали во флаконы и хранили в течение 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света. Профили растворения образцов до и после хранения измеряли в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты. Скорость растворения в примере 19 оценивали при помощи способа высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанного в разделе, касающемся способа тестирования на растворение. Значения скорости растворения в примерах 20-25 оценивали при помощи способа измерения поглощения, описанного в разделе, касающемся способа тестирования на растворение. Профили растворения в примерах 19, 24 и 25 измеряли 3 раза, тогда как профили растворения в примерах 20-23 измеряли 6 раз. Результаты показаны в таблице 10 в виде средних значений скоростей растворения.

[0060] [Таблица 10]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Пример 19 Исходный момент 70 89 91 91 91 1 месяц 59 86 89 90 90 Пример 20 Исходный момент 65 99 100 100 100 1 месяц 84 98 98 99 99 Пример 21 Исходный момент 26 86 96 98 99 1 месяц 60 97 98 98 98 Пример 22 Исходный момент 34 93 94 94 94 1 месяц 47 92 95 95 95 Пример 23 Исходный момент 26 83 98 99 99 1 месяц 37 93 98 98 98 Пример 24 Исходный момент 26 83 97 97 97 1 месяц 37 94 97 97 97 Пример 25 Исходный момент 32 88 97 96 97 1 месяц 28 84 96 96 96

[0061] [Пример 26 и сравнительные примеры 6-9]

Таблетки с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг получали при помощи такого же способа, как в примере 1, для того чтобы получать составы, указанные в таблице 11.

В таблице 11 указаны количества для каждого компонента в таблетке. Те используемые сырьевые материалы, которые не описаны в примере 1, указаны ниже.

Цетилпиридиния хлорид (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), стеариловый спирт (Kolliwax SA, BASF SE), очищенный лецитин соевых бобов (Basis LP-2013, The Nisshin OilliO Group, Ltd.), сложный эфир глицерина и жирной кислоты (P-100, Riken Vitamin Co., Ltd.), сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (Nikkol SS-10MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.).

[0062] [Таблица 11]

Компонент Пример 26 Сравн. пр. 6 Сравн. пр. 7 Сравн. пр. 8 Сравн. пр. 9 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Цетилпиридиния хлорид 1,1 мг - - - - Стеариловый спирт - 1,1 мг - - - Очищенный лецитин соевых бобов - - 1,1 мг - - Сложный эфир глицерина и жирной кислоты - - - 1,1 мг - Сложный эфир сорбитана и жирной кислоты - - - - 1,1 мг Всего 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг

[0063] [Результат тестирования на растворение 3]

Образцы, полученные в примере 26 и сравнительных примерах 6-9, помещали во флаконы и хранили в течение 2 недель и 1 месяца при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света. Профили растворения образцов до и после хранения измеряли дважды в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты. Значения скорости растворения оценивали при помощи способа измерения поглощения, описанного в разделе, касающемся способа тестирования на растворение. Результаты показаны в таблице 12 в виде средних значений скоростей растворения.

[0064] [Таблица 12]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Пример 26 Исходный момент 43 77 97 101 101 2 недели 46 81 96 102 103 1 месяц 55 90 100 100 100 Сравн. пр. 6 Исходный момент 43 80 98 100 100 2 недели 22 42 60 72 90 1 месяц 22 40 56 69 88 Сравн. пр. 7 Исходный момент 42 85 99 100 100 2 недели 30 55 73 88 100 1 месяц 31 54 74 90 99 Сравн. пр. 8 Исходный момент 47 86 101 103 103 2 недели 20 34 47 61 78 1 месяц 17 29 42 54 71 Сравн. пр. 9 Исходный момент 52 89 101 101 101 2 недели 21 36 49 59 77 1 месяц 19 31 45 57 81

[0065] Изменения профилей растворения, связанных с хранением, не наблюдались в примерах 1 и 4, которые включали соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, в виде стеарилфумарата натрия или стеарата магния (фиг. 1 и фиг. 2). С другой стороны, значительные задержки профилей растворения, связанные с хранением, наблюдались в сравнительных примерах 1 и 2, которые включали стеариновую кислоту или сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, которые не представляли собой соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу (фиг. 3 и фиг. 4).

[0066] Значения скорости растворения за 15 минут в примерах 1-4 и примере 26, которые включали соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, составляли 75% или больше после периодов хранения 2 недели и 1 месяц. С другой стороны, значения скорости растворения за 15 минут снижались до ниже 75% через 2 недели хранения в случае сравнительных примеров 1 и 2 и сравнительных примеров 6-9, которые включали соединения в виде сложных эфиров стеариновой кислоты или жирной кислоты, которые не являлись солями соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу.

Показано, что включение соли соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, способно ингибировать задержки растворения, связанные с хранением препарата, содержащего фармакологическое соединение 1 (фиг. 5 и фиг. 6).

[0067] Значения скорости растворения за 15 минут в примерах 8, 15, 10, 17, 11 и 18, которые включали соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, составляли 75% или больше после периодов хранения 2 недели и 1 месяц. С другой стороны, значения скорости растворения за 15 минут снижались до приблизительно 70% через 1 месяц хранения в случае сравнительных примеров 3-5, которые включали соединения, которые не являлись солью соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу.

Показано, что включение соли соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, способно ингибировать задержки растворения, связанные с хранением препарата, содержащего фармакологическое соединение 1 (фиг. 7-9).

[0068] [Влияние содержания фармакологического соединения 1]

Примеры 19-25 представляли собой образцы, имеющие различное содержание фармакологического соединения 1, и каждый из этих примеров содержал стеарилфумарат натрия. Далее описано влияние содержания фармакологического соединения 1 на профиль растворения, исходя из результата тестирования на растворение 2.

Влияние хранения при 60°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света на скорость растворения через 15 минут после начала тестирования на растворение показано на фиг. 10. В случае использования стеарилфумарата натрия значения скорости растворения после хранения в течение 1 месяца составляли 85% или больше, даже если содержание фармакологического соединения 1 в одной таблетке изменялось в диапазоне от 1 мг до 100 мг (фиг. 10).

Результаты данного испытания показали, что пригодность соли щелочного металла соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, в виде стеарилфумарата натрия не зависит от содержания фармакологического соединения 1.

[0069] [Сравнительные примеры 10-19]

Таблетки с диаметром 6,5 мм и значениями массы, показанными в таблицах 13 и 14, получали при помощи такого же способа, как в примере 1, для того чтобы получать составы, указанные в таблицах 13 и 14.

В таблицах 13 и 14 указаны количества для каждого компонента в таблетке. Те используемые сырьевые материалы, которые не описаны в примере 1 и примера 26, указаны ниже.

Гидрогенизированное масло (Lubriwax 103, Freund Corporation), макрогол (Macrogol 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd.).

[0070] [Таблица 13]

Компонент Сравн. пр. 10 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 26 Сравн. пр. 11 Сравн. пр. 12 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Стеарилфумарат натрия - 1,1 мг - - - - - - Лаурилсульфат натрия - - 1,1 мг - - - - - Стеарат кальция - - - 1,1 мг - - - - Стеарат магния - - - - 1,1 мг - - - Цетилпиридиния хлорид - - - - - 1,1 мг - - Гидрогенизированное масло - - - - - - 1,1 мг - Макрогол - - - - - - - 1,1 мг Всего 108,9 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг 110 мг Внешний вид поверхности таблетки × (липкий) ⊗ (нет проблем) ⊗ (нет проблем) ⊗ (нет проблем) ⊗ (нет проблем) ⊗ (нет проблем) × (липкий) × (липкий)

[0071] [Таблица 14]

Компонент Сравн. пр. 13 Сравн. пр. 14 Сравн. пр. 15 Сравн. пр. 16 Сравн. пр. 17 Сравн. пр. 18 Сравн. пр. 19 Внутренняя часть гранул Фармакологическое соединение 1 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг 50,0 мг Лактоза 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг 45,7 мг Частично желатинизированный крахмал 6,6 мг - - - - - - Кукурузный крахмал - 6,6 мг - - - - - Кросповидон - - 6,6 мг - - - - Кармеллоза кальция - - - 6,6 мг - - - Кроскармеллоза натрия - - - - 6,6 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - - - - - 6,6 мг - Кармеллоза - - - - - - 6,6 мг Гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг 3,3 мг Наружная часть гранул Частично желатинизированный крахмал 3,3 мг - - - - - - Кукурузный крахмал - 3,3 мг - - - - - Кросповидон - - 3,3 мг - - - - Кармеллоза кальция - - - 3,3 мг - - - Кроскармеллоза натрия - - - - 3,3 мг - - Карбоксиметилкрахмал натрия - - - - - 3,3 мг - Кармеллоза - - - - - - 3,3 мг Всего 108,9 мг 108,9 мг 108,9 мг 108,9 мг 108,9 мг 108,9 мг 108,9 мг Внешний вид поверхности таблетки × (липкий) × (липкий) × (липкий) × (липкий) × (липкий) × (липкий) × (липкий)

[0072] [Результаты исследования поверхности таблетки]

Результаты исследования поверхности таблетки, в случае если получали по три каждых таблетки из примеров 1-4, примера 26 и сравнительных примеров 10-19, показаны в таблицах 13 и 14.

В результате, поверхности таблеток сравнительных примеров 10-19, которые не содержали соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу в своем составе, продемонстрировали шероховатость поверхности, обусловленную прилипанием, что было неприемлемым в отношении внешнего вида. С другой стороны, таблетки, имеющие гладкую поверхность, которые получали в примерах 1-4 и примере 26, содержали соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу в своем составе, и при этом не наблюдалось никаких проблем в отношении внешнего вида.

[0073] [Результат тестирования на растворение 4]

Образцы, полученные в примерах 20 и 23, помещали во флаконы и хранили в течение 6 месяцев при 40°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света. Профили растворения образцов до и после хранения измеряли в 0,1 моль/л водном растворе соляной кислоты. Значения скорости растворения в примерах 20 и 23 оценивали 6 раз при помощи способа измерения поглощения, описанного в разделе, касающемся способа тестирования на растворение. Результаты показаны в таблице 15 в виде средних значений скоростей растворения.

[0074] [Таблица 15]

Образец Период хранения Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин Пример 20 Исходный момент 65 99 100 100 100 3 месяца 80 95 95 95 95 6 месяцев 76 94 98 98 99 Пример 23 Исходный момент 26 83 98 99 99 3 месяца 45 96 98 98 98 6 месяцев 36 93 97 97 97

[0075] [Влияние хранения при 40°C на поведение при растворении]

Примеры 20 и 23 представляли собой образцы, имеющие различное содержание фармакологического соединения 1, и каждый из этих примеров содержал стеарилфумарат натрия. В случае использования стеарилфумарата натрия средние значения скорости растворения за 15 минут после хранения в течение 6 месяцев при 40°C и относительной влажности 75% при условиях воздействия атмосферы и при защите от света составляли 85% или больше (таблица 15).

Результаты данного испытания показали, что соль щелочного металла соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, в виде стеарилфумарата натрия способна ингибировать задержки при растворении препарата, содержащего фармакологическое соединение 1, даже если он хранился при 40°C.

Промышленная применимость

[0076] Настоящее изобретение демонстрирует промышленную применимость в области фармацевтических препаратов в результате обеспечения стабильной фармацевтической композиции, которая обеспечивает отсутствие значительного изменения профиля растворения даже после хранения в течение некоторого периода времени.

Похожие патенты RU2710227C2

название год авторы номер документа
ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 1-(3-(2-(1-БЕНЗОТИОФЕН-5-ИЛ)ЭТОКСИ)ПРОПИЛ)АЗЕТИДИН-3-ОЛ ИЛИ ЕГО СОЛЬ 2013
  • Инаба Хироюки
  • Нагата Мицухиро
RU2625767C2
РАСПАДАЮЩАЯСЯ ВО РТУ ТАБЛЕТКА 2008
  • Мацуока Макото
  • Нисии Хироюки
  • Кавамура Маки
RU2478375C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ БЕНЗОАЗЕПИНЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Накагава Синсуке
  • Сузуки Каи
  • Мукаи Тадаси
RU2466717C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА 2010
  • Бандо Масаси
RU2548673C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АЛКИЛСУЛЬФАТ НАТРИЯ 2019
  • Кусумото, Кендзи
  • Миямура, Садахиро
RU2759746C1
КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2011
  • Фурумото Кентаро
  • Сираки Кодзи
  • Хираяма Томоаки
RU2573392C2
ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ГИДРОХЛОРИД ГИДРОМОРФОНА 2013
  • Яда Сюити
  • Яно Хидеки
  • Йосида Казухиро
  • Фукуи Сатико
RU2665372C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ ЛАКОЗАМИД 2019
  • Ли, На Киеом
  • Парк, Дзин Хиеонг
  • Мин, Ми Хонг
RU2808425C2
СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ВОДОРАСТВОРИМУЮ СОЛЬ ВИНФЛУНИНА 2008
  • Пейяр Бруно
  • Аван Жан-Луи
  • Бугаре Жоэль
RU2462248C2
КАПСУЛЬНЫЙ СОСТАВ 2013
  • Уеки Йосуке
RU2642934C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 710 227 C2

Реферат патента 2019 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к фармацевтической композиции для лечения деменции и умеренных когнитивных нарушений. Фармацевтическая композиция для лечения деменции и умеренных когнитивных нарушений, содержащая соединение, представленное формулой (1):

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из соли алифатической насыщенной органической C12-22-кислоты и металла, моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочного металла и моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочноземельного металла, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, к общей массе фармацевтической композиции от 0,1% по массе до 10% по массе. Вышеописанная фармацевтическая композиция позволяет обеспечить отсутствие значительного изменения профиля растворения, даже после хранения в течение некоторого периода времени. 8 з.п. ф-лы, 12 ил., 15 табл., 26 пр.

Формула изобретения RU 2 710 227 C2

1. Фармацевтическая композиция для лечения деменции и умеренных когнитивных нарушений, содержащая соединение, представленное формулой (1):

или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из соли алифатической насыщенной органической C12-22-кислоты и металла, моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочного металла и моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочноземельного металла,

причем отношение при смешивании соли соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, к общей массе фармацевтической композиции составляет от 0,1% по массе до 10% по массе.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарата кальция и стеарата магния.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, состоит из стеарилфумарата натрия.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой отношение при смешивании соли соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, к общей массе фармацевтической композиции составляет от 0,2% по массе до 5% по массе.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой отношение при смешивании соли соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, к общей массе фармацевтической композиции составляет от 0,3% по массе до 3% по массе.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения, крахмала, кросповидона, кармеллозы кальция, кармеллозы и карбоксиметилкрахмала натрия.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения, крахмала, кросповидона, кармеллозы кальция, кармеллозы и карбоксиметилкрахмала натрия.

8. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения, крахмала, кросповидона, кармеллозы кальция, кармеллозы и карбоксиметилкрахмала натрия.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы с низким процентом замещения, крахмала, кросповидона, кармеллозы кальция, кармеллозы и карбоксиметилкрахмала натрия.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2710227C2

КОНДЕНСИРОВАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА 2009
  • Сузуки Юити
  • Мотоки Такафуми
  • Канеко Тосихико
  • Такаиси Мамору
  • Исида Тасуку
  • Такеда Кунитоси
  • Кита Йоити
  • Ямамото Нобору
  • Кхан Афзал
  • Димопулос Пасчалис
RU2476431C2
US 2014271911 A1, 18.09.2014
СПОСОБ И СИСТЕМА ЗАКАЗА, ЗАГРУЗКИ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВХОДНЫХ КАРТОЧЕК 1999
  • Риттер Рудольф
  • Лаупер Эрик
RU2233474C2
Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P
Уровень для полета по прямой траектории 1923
  • Гернгардт З.Л.
SU917A1
И.В
Колыхалов
ЛЕЧЕНИЕ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ И ПСИХОТИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ДЕМЕНЦИИ ВО ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ УСЛОВИЯХ
Методические рекомендации
- Москва
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1
- С
Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом 1922
  • Красин Г.Б.
SU43A1

RU 2 710 227 C2

Авторы

Дзаима Ясухиро

Кадзама Кадзуо

Арасе Сунтаро

Нагане Кентаро

Хорие Канта

Уеки Йосуке

Даты

2019-12-25Публикация

2015-10-08Подача