СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УСТОЙЧИВОГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ПРЕПАРАТАМИ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ НАЛИЧИИ ЛИПИДНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА Российский патент 2019 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к таким ее областям, как инфекционные болезни и гепатология, и предназначено для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома.

В настоящее время целью противовирусной терапии хронического гепатита С считается элиминация возбудителя. Поэтому наиболее благоприятным исходом противовирусной терапии является устойчивый вирусологический ответ, определяемый как отсутствие РНК вируса гепатита С через 24 недели после окончания терапии. Альтернативным исходом, представляющим большую трудность в лечении хронического гепатита С, является отсутствие устойчивого вирусологического ответа, которое может быть представлено отсутствием ответа на противовирусную терапию (постоянная детекция РНК вируса во время лечения), вирусологическим прорывом (повторная детекция РНК вируса во время лечения после достижения вирусологического ответа) и вирусологическим рецидивом (повторная детекция РНК вируса после завершения терапии при достигнутом вирусологическом ответе во время и в конце лечения).

Прогнозирование эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С до ее начала представляет собой важную практическую задачу в связи с высокой стоимостью противовирусных препаратов, наличием многочисленных побочных эффектов, вызванных их применением, а также отсутствием способности надежно элиминировать вирус из организма больного и связанной с этим необходимостью выбора методик лечения. Особенно актуальна проблема прогнозирования устойчивого вирусологического ответа при лечении хронического гепатита С при наличии у пациента липидного дистресс-синдрома.

Известен способ прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на лечение хронического гепатита С пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином путем определения стадии фиброза печени, количества тромбоцитов, генотипа полиморфного локуса rs 12979860 гена IL28B, уровня анти-ВГС IgM, наличия анти-NS5a IgG и отношения титров анти-NS4ab IgG к анти-NS3 IgG [1].

Недостатками данного способа являются низкая точность, вероятностный характер прогнозирования исходов противовирусной терапии, а также его неприменимость для схем лечения, отличных от двойной терапии пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином.

Известен способ прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С путем определения на 12-й неделе лечения уровня интерферона в плазмоцитоидных дендритных клетках крови [2].

Недостатками данного способа являются позднее прогнозирование исхода противовирусной терапии лишь через 12 недель после ее начала, отсутствие возможности прогнозирования исхода лечения до его начала, неприменимость для схем лечения препаратами прямого противовирусного действия, ограниченная применимость для пациентов с наличием липидного дистресс-синдрома.

Известен способ прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С путем определения относительного количества эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов в периферической крови, концентрации свободного билирубина, аланинаминотрасферазы и глюкозы в венозной крови [3].

Недостатками данного способа являются его неприменимость для схем лечения препаратами прямого противовирусного действия и ограниченная применимость для пациентов с наличием липидного дистресс-синдрома.

Известен способ прогнозирования устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции путем определения иммунологических маркеров интерферона-α, γ-интерферона и интерлейкина-4 до начала противовирусной терапии и через 4 недели после противовирусной терапии [14].

Недостатками данного способа являются его применимость только для коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ пациентов, а также необходимость многократной регистрации иммунологических показателей крови, в том числе и после начала противовирусной терапии. Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Целью изобретения является достижение возможности прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома.

Эта цель достигается тем, что у пациента с хроническим гепатитом С и липидным дистресс-синдромом до начала противовирусной терапии однократно определяют в крови концентрацию 6 биохимических и иммунологических показателей: триглицеридов, гомоцистеина, интерлейкинов 2, 4 и 10 и γ-интерферона, вычисляют значение дискриминантной функции по формуле:

где DF- значение дискриминантной функции;

x₁ - концентрация триглицеридов, ммоль/л;

x₂ - концентрация гомоцистеина, ммоль/л;

x₃ - концентрация интерлейкина 2, пг/мл;

x₄ - концентрация интерлейкина 4, пг/мл;

x₅ - концентрация интерлейкина 10, пг/мл;

x₆ - концентрация у-интерферона, пг/мл;

22,722; 6,091; -547,429; 24,685; 6,946 и -57,911 - коэффициенты дискриминантной функции;

сравнивают значение дискриминантной функции с константой, равной 275,107, и при значении дискриминантной функции более 275,107 прогнозируют отсутствие устойчивого ответа, а при значении дискриминантной функции менее или равном 275,107, прогнозируют стойкий вирусологический ответ после терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Сравнение предлагаемого способа с другими, известными в медицине, показало его соответствие критериям изобретения.

Изобретение реализуется следующим образом.

По стандартной методике у больного хроническим гепатитом С и наличием липидного дистресс-синдрома до начала противовирусной терапии однократно определяют концентрацию следующих биохимических и иммунологических показателей крови:

- триглицеридов, ммоль/л;

- гомоцистеина, ммоль/л;

- интерлейкина 2, пг/мл;

- интерлейкина 4, пг/мл;

- интерлейкина 10, пг/мл;

- γ-интерферона, пг/мл;

Вычисляют значение дискриминантной функции по формуле:

где DF- значение дискриминантной функции;

x₁ - концентрация триглицеридов, ммоль/л;

x₂ - концентрация гомоцистеина, ммоль/л;

x₃ - концентрация интерлейкина 2, пг/мл;

x₄ - концентрация интерлейкина 4, пг/мл;

x₅ - концентрация интерлейкина 10, пг/мл;

x₆ - концентрация у-интерферона, пг/мл;

а 22,722; 6,091; -547,429; 24,685; 6,946 и -57,911 - коэффициенты дискриминантной функции, полученные путем математико-статистической обработки данных биохимического и иммунологического исследования крови 150 пациентов с хроническим гепатитом С и липидным дистресс-синдромом, зарегистрированных до начала терапии препаратами прямого противовирусного действия (комбинация препаратов «Софосбувир» и «Даклатасвир»).

Полученное значение дискриминантной функции сравнивают с константой, равной 275,107, и при значении дискриминантной функции более 275,107 прогнозируют отсутствие устойчивого ответа, а при значении дискриминантной функции менее или равном 275,107, прогнозируют стойкий вирусологический ответ после терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Константа получена путем математико-статистической обработки распределений значений дискриминантной функции, рассчитанных по данным биохимического и иммунологического исследования крови 150 пациентов с хроническим гепатитом С и липидным дистресс-синдромом до начала терапии препаратами прямого противовирусного действия, после проведения которой у 121 пациента был зарегистрирован вирусологический рецидив, а у 21 пациента - стойкий ответ. Значительная удаленность центров распределений значений дискриминантной функции у пациентов с рецидивом (934,622) и стойким ответом (-384,408) друг от друга и небольшая дисперсия этих значений (1203,267 и 1815,291 соответственно) обеспечивают безошибочность и однозначность прогноза исходов противовирусной терапии хронического гепатита В (вероятность ошибки прогноза равна нулю).

Аналогичные результаты были получены путем тестирования данных биохимического и иммунологического исследования крови 60 пациентов с хроническим гепатитом С и липидным дистресс-синдромом до начала терапии препаратами прямого противовирусного действия, не участвовавших в дискриминантном анализе. Для обеспечения одинаковой априорной вероятности в отношении исхода противовирусной терапии указанная тестовая выборка из 60 пациентов была набрана случайным образом и содержала одинаковое количество пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на терапию препаратами прямого противовирусного действия и с его отсутствием, а именно по 30 пациентов.

Центры распределений значений дискриминантной функции у пациентов с рецидивом (936,947) и стойким ответом (-397,276) были также значительно удалены друг от друга, а стандартные отклонения значений дискриминантной функции составили 45,451 и 103,538 соответственно. Отсюда вероятность ошибки прогноза исхода терапии хронического гепатита С при наличии липидного дистресс-синдрома препаратами прямого противовирусного действия менее 10^-10.

Заявленное изобретение поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1.

У пациента 26 лет с хроническим вирусным гепатитом С и липидным дистресс-синдромом определены следующие значения биохимических и иммунологических показателей крови:

- триглицериды - 1,55 ммоль/л;

- гомоцистеин - 12,2 ммоль/л;

- интерлейкин 2 - 0,2 пг/мл;

- интерлейкин 4-6,12 пг/мл;

- интерлейкин 10 - 40,32 пг/мл;

- γ-интерферон - 11,56 пг/мл;

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

Поскольку полученное значение дискриминантной функции меньше 275,107, то у данного пациента должен быть стойкий ответ после терапии препаратами прямого противовирусного действия.

Истинный исход противовирусной терапии комбинацией препаратов «Софосбувир» и «Даклатасвир» у данного пациента был представлен стойким ответом.

Пример 2.

У пациентки 32 лет с хроническим вирусным гепатитом С и липидным дистресс-синдромом определены следующие значения биохимических и иммунологических показателей крови:

- триглицериды - 2,93 ммоль/л;

- гомоцистеин - 24,0 ммоль/л;

- интерлейкин 2 - 0,09 пг/мл;

- интерлейкин 4 - 12,0 пг/мл;

- интерлейкин 10 - 86,21 пг/мл;

- γ-интерферон - 3,41 пг/мл;

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

Поскольку полученное значение дискриминантной функции больше 275,107, то у данного пациента следует ожидать отсутствие устойчивого вирусологического ответа на терапию препаратами прямого противовирусного действия.

Истинный исход стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С у данного пациента был представлен вирусологическим рецидивом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет достоверно прогнозировать наличие или отсутствие устойчивого вирусологического ответа на терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома до начала лечения. Изобретение целесообразно использовать в клинической практике для прогнозирования исходов терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома.

Источники информации

1. Способ персонифицированного прогнозирования эффективности терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином: пат. на изобретение 2525159 С1, Рос. Федерация: МПК G01N 33/50 / Николаева Л.И., Сапронов Г.В., Макашова В.В.; заявитель и патентообладатель Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского. - №2013119246/15; заявл. 25.04.2013; опубл. 10.08.2014, Бюл. №22. - 11 с.

2. Способ прогнозирования ответа на противовирусную терапию при хроническом гепатите С: пат. на изобретение 2557534 С2, Рос. Федерация: МПК G01N 33/48 / Рейзис А.Р., Серебровская Л.В., Хохлова О.Н.; заявитель и патентообладатель научно-исследовательский институт Эпидемиологии Роспотребнадзора. - №2013154051/15; заявл. 06.12.2013; опубл. 20.07.2015, Бюл. №20. - 9 с.

3. Способ прогнозирования эффективности противовирусного лечения хронического вирусного гепатита С: пат. на изобретение 2546032 С2, Рос. Федерация: МПК G01N 33/49 / Притулина Ю.Г., Филь Г.В., Астапченко Д.С., Шенцова В.В.; заявитель и патентообладатель Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко. - №2013137647/15; заявл. 12.08.2013; опубл. 10.04.2015, Бюл. №10. - 7 с.

4. Способ прогнозирования устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции: пат. на изобретение 2558793 С2, Рос. Федерация: МПК G01N 33/53 / Ли Ю.А., Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В..; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский государственный медицинский университет.- №2013152050/15; заявл. 21.11.2013; опубл. 10.08.2015, Бюл. №22. - 13 с.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома, включающему иммунологическое исследование крови с определением концентрации интерлейкина 4 и гамма-интерферона, отличающемуся тем, что пациенту однократно определяют в крови концентрации интерлейкинов 2 и 10, а также проводят биохимическое исследование крови и определяют концентрацию триглицеридов и гомоцистеина, вычисляют значение дискриминантной функции, сравнивают ее значение с константой, и при значении более 275,107 прогнозируют отсутствие устойчивого ответа, а при значении менее или равном 275,107 – стойкий вирусологический ответ. Технический результат заключается в обеспечении прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома определением у пациента в крови концентрации триглицеридов, гомоцистеина, интерлейкинов 2, 4 и 10 и гамма-интерферона. 2 пр.

Способ для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия при наличии липидного дистресс-синдрома, включающий иммунологическое исследование крови с определением концентрации интерлейкина 4 и γ-интерферона, отличающийся тем, что пациенту дополнительно однократно определяют в крови концентрации интерлейкинов 2 и 10, а также проводят биохимическое исследование крови и определяют концентрацию триглицеридов и гомоцистеина, вычисляют значение дискриминантной функции по формуле:

DF = 22,722 x₁ + 6,091 x₂ - 547,429 x₃ + 24,685 x₄ + 6,946 x₅ - 57,911 x_6,

где DF - значение дискриминантной функции;

x₁ - концентрация триглицеридов, ммоль/л;

x₂ - концентрация гомоцистеина, ммоль/л;

x₃ - концентрация интерлейкина 2, пг/мл;

x₄ - концентрация интерлейкина 4, пг/мл;

x₅ - концентрация интерлейкина 10, пг/мл;

x₆ - концентрация γ-интерферона, пг/мл;

22,722; 6,091; -547,429; 24,685; 6,946 и -57,911 - коэффициенты дискриминантной функции, сравнивают значение дискриминантной функции с константой, равной 275,107, и при значении дискриминантной функции более 275,107 прогнозируют отсутствие устойчивого ответа, а при значении дискриминантной функции менее или равном 275,107 прогнозируют стойкий вирусологический ответ после терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.