КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН В ФОРМЕ КРЕМА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/34 A61K9/06 A61K47/14 A61K47/18 A61K47/32 A61K47/44 A61P9/08 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средства, содержащего в качестве активного компонента изосорбида динитрата (ИДИ) в форме крема, для лечения анальных трещин.

Частота возникновения анальной трещины по данным обращаемости составляет 20-23 случая на 1000 взрослого населения, а среди проктологических заболеваний является одним из самых частых и составляет среди них от 10 до 20%, чаще болеют женщины молодого и среднего возраста, более трети больных находятся в трудоспособном возрасте.

Этиологический спектр весьма широк, одной из основных причин анальной трещины считают запоры, хотя в ряде случаев пациенты не предъявляют жалобы на затрудненную дефекацию. Провоцировать возникновение анальной трещины также может диарея, воспалительные изменения анального канала различного характера, введение в прямую кишку инородных тел, а также анальный секс. Анальная трещина может сочетаться с геморроем.

В отдельных случаях воспаление выражено слабо, но в других наблюдениях воспаление значительно и иногда сопровождается возникновением свищевого хода. Незаживающая рана в анальном канале плохо противостоит вирулентной инфекции содержимого прямой кишки, и может возникать местное или распространяющееся в параректальную клетчатку воспаление.

Острая трещина имеет гладкие ровные края, дно ее представлено мышечной тканью анального сфинктера. С течением времени дно и края трещины покрываются грануляционной тканью с фибринозным налетом. В дальнейшем, что характерно для хронической трещины, по краям происходит разрастание соединительной ткани, а в тканях, окружающих ее, развиваются воспалительные и трофические изменения.

Лечебная тактика зависит от стадии заболевания. При острой и подострой анальной трещине назначают комплекс консервативных мероприятий, направленных на устранение болевого синдрома и сфинктероспазма. Несмотря на существование множества консервативных методов лечения, частота рецидивов и осложнений остается высокой.

Ключевую роль в патогенезе хронической анальной трещины играет спазмирование внутреннего анального сфинктера. Это приводит к дополнительной травме анальной трещины. Спазм нарушает кровообращение в зоне анальной трещины и, как следствие, ухудшается заживляемость. Спазмированный сфинктер затрудняет дефекацию и ухудшает условия заживления анальной трещины, усиливая болевые ощущения, при этом спазм усугубляется и таким образом возникает «замкнутый круг».

Среди нехирургических методов лечения анальной трещины наиболее современным является медикаментозная релаксация внутреннего сфинктера прямой кишки различными фармакологическими препаратами. Наибольшее распространение среди них получил нитроглицерин в виде 0,2-0,6% мази. Заживление трещины при лечении нитроглицериновой мазью в течение 6 недель отмечается у 43-85,6% больных. При этом частота рецидивов в сроки до 36 недель составляет 17-45%.

Известен способ лечения хронической анальной трещины [RU №2216283]. При выполнении способа хирургическое вмешательство ограничивают иссечением анальной трещины и наносят на перианальную кожу вокруг отверстия заднего прохода 0,3% нитроглицериновую мазь, нанесение мази повторяют через 12 часов в течение 2-8 недель. Использование способа выявило следующие недостатки: выбор в качестве лекарственной формы 0,2% нитроглицериновой мази не позволяет четко дозировать количество использованного глицерина тринитрата, являющегося действующим веществом; предложенный способ применения нитроглицериновой мази - нанесение на перианальную кожу вокруг заднепроходного отверстия не обеспечивает адекватного всасывания препарата раневой поверхностью и слизистой анального канала. Между тем при применении глицерина тринитрата отмечается достаточно высокая частота рецидивов заболевания, поскольку у многих больных имеются вторичные изменения, обусловленные длительным существованием хронической анальной трещины /. Lund JN, Armitage NC, Scholefield JH. Use of glyceryl trinitrate in the treatment of anal fissure. Br J Surg, 1996, 83: 776-777. Watson S.J., Kamm M.A., Nicholls R.J., Phillips RKS. Topical glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg, 1996, 83: 771-775/.

Выбор препаратов для местной терапии велик (проктоседил, релиф-адванс, ультрапрокт, проктогливенол и др.) - эти препараты оказывают в основном местный обезболивающий эффект, однако ни одни из них не влияет на повышенный тонус внутреннего анального сфинктера - основное звено патогенеза при данном заболевании. Ряд соединений обладают способностью снижать тонус гладкомышечной ткани и, в частности, внутреннего анального сфинктера.

Для данных препаратов чаще всего применяют известную жировую основу - вазелин. Недостаток такой основы - вазелин мешает проникновению введенных в нее лекарственных веществ в биологические ткани - гладкую мускулатуру анального канала. При этом значительно уменьшается эффект локального лечения. Кроме того, вазелин негативно влияет на эпителий анального канала, закупоривая поры тканей, концентрация действующего вещества при прохождении через слизистый и подслизистый слой резко снижается и снижается скорость его проникновения. Кроме того, на поверхности тканей анального канала фиксация лекарственных композиций на вазелиновой основе затруднена и наблюдается быстрое истечение ее с поверхности ткани, уменьшая тем самым необходимую концентрацию действующих веществ в мышце анального сфинктера, что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности лечения.

Известна лекарственная композиция для лечения анальных трещин, включающая основу, вещество, снижающее спазмы гладкой мышечной мускулатуры, и лидокаин. Согласно изобретению, в качестве основы композиция содержит тизоль гель, а в качестве вещества, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин (пат. РФ №2483721). Необходимо отметить, что нифедипин обладает некоторыми противопоказаниями. При применении нифедипина часто наблюдаются покраснение лица и кожи, головная боль, связанные со снижением тонуса сосудов головного мозга. Желательно назначать препарат в уменьшенных дозах под обязательным контролем артериального давления.

Известен метод фармакологической сфинктеротомии, основанный на местном применении изосорбида динитрата (ИДН) при лечении анальных трещин (Utzig M.J, Kroesen F.J., Buhr H.J. Concepts in pathogenesis and treatment of chronic anal fissure - a review of the literature. - American Journal Gastroenterology. - 2003. - vol. 98., N5. - P. 968-974).

Известна адгезивная композиция без использования растворителя, включающая высокомолекулярный полиизобутилен (ВММ PIB) с низкомолекулярным полиизобутиленом (НММ PIB) для образования расплава, в который добавляют активный фармацевтический ингредиент, например изосорбида динитрата (пат. РФ 2541577).

Известна композиция для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащая в качестве активных соединений смесь изосорбида динитрата (ИДН) с нифедипином или дилтиаземом, гелеобразователь с нейтрализующим агентом и растворитель (WO 2002003973). Количество изосорбида динитрата в композиции 0,1-0,4 мас. %. В качестве гелеобразователя использовано липофильное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля. Композиция содержит диметилсульфоксид в качестве растворителя для изосорбида динитрата. и второй сосудорасширяющий активный компонент, выбранный из группы нифедипина или дилтиазем. Недостатки известной композиции: используемый растворитель является аллергеном и очень активным промотором всасывания, что может приводить к системному побочному действию на сердечно-сосудистую систему из-за присутствия в композиции нифедипина.

Наиболее близким прототипом к заявляемому техническому решению является композиция для лечения анальных трещин в форме водного геля (пат. РФ 2538079), содержащая в качестве активного соединения изосорбида динитрат, структурообразователь, нейтрализующий агент и растворитель. Композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с структурообразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, при следующем соотношении компонентов в композиции, масс. %:

изосорбида динитрата 0,1-1,0 структурообразователь 0,8-2,0 триэтаноламин 0,8-2,0 растворитель остальное до 100

Недостатки прототипа: присутствие полиэтиленоксида, который обладают сильно обезвоживающим действием, и способствует появлению рубцов на месте раны, этиловый спирт способствует появлению дискомфорта.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое техническое решение, является повышение терапевтической эффективности лечения за счет создания формы препарата в виде крема, позволяющей применять его в течение длительного времени для лечения анальных трещин, особенно хронических, избегая появления рубцов, и обладающего повышенной ранозаживляющей способностью.

Путем введения в состав крема касторового масла удалось ускорить процесс заживления трещины за счет усиления капиллярного кровотока в месте аппликации и исключить полиэтиленоксид, обладающий сильным обезвоживающим действием и способствующий появлению рубцов на месте раны, и этиловый спирт, способствующий появлению дискомфорта.

Решение поставленной задачи достигается за счет применения композиции для лечения анальных трещин в форме крема, содержащей в качестве активного соединения изосорбида динитрат, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер, нейтрализующий агент и воду. При этом композиция дополнительно содержит касторовое масло, твин-80 и консервант, в качестве которого используют смесь нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), при следующем соотношении компонентов в композиции, масс. %:

изосорбид динитрата 0,1-1,0 структурообразователь 0,5-2,0 нейтрализующий агент 0,5-2,0 твин-80 0,5-2,0 касторовое масло 10,0-30,0 консерванты 0,1-0,2 вода до 100

В качестве структурообразователя использовали редкосшитый акриловый полимер следующих марок: Ареспол, мАРС-06, Карбопол ETD 2020. В качестве нейтрализующего агента для указанных структурообразователей использовали триэтаноламин, гидроксид натрия и трометамол.

Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97): редкосшитый акриловый полимер выпускается в России, представляет собой мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируется в воде, образуя вязкий гель. мАРС-06 (ТУ 6-02-221-96): редкосшитый акриловый полимер выпускается в России, представляет собой белый или бело-розовый аморфный гигроскопичный порошок. Карбопол ETD 2020 (Carbopol ETD 2020) - редкосшитый акриловый полимер, белый хлопьевидный порошок без запаха, практически не растворим в неполярных органических растворителях, гигроскопичен. Данные структурообразователи на основе редкосшитого акрилового полимера обладают рядом преимуществ: при нанесении на кожу они образуют тончайшие гладкие пленки, хорошо распределяемые по слизистой и кожной поверхности, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают лекарственное вещество, таким образом обеспечивая фармацевтическую его доступность.

Неионогенный ПАВ Твин-80 относится к оксиэтилированным сорбитанам, обладает высокими липофильными свойствами, хорошо растворим в воде.

Нипагин (метилпарабен) - метиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Нипазол (пропилпарабен) - пропиловый эфир параоксибензойной кислоты. Применяются в качестве консерванта и антисептика. Активно подавляет рост грам-положительных бактерий и грам-отрицательных бактерий, плесневых грибов. Бактерицидность Нипазола более чем в 5 раз выше, чем нипагина.

Авторы для получения крема из дисперсии редкосшитого акрилового полимера использовали в качестве нейтрализующего агента триэтаноламин, или гидроксид натрия, или трометамол. Эффективность структурообразования и величина структурной вязкости выбранного крема значительно зависит от значения pH и используемого полимера. Полученный крем с указанными нейтрализующими агентами в заявляемых количествах имеет постоянное значение эффективной вязкости после достижения значения pH от 5,8 до 6,8. Нижний предел содержания структурообразующего агента в препарате обусловлен недостаточной вязкостью состава, что не позволяет зафиксировать его на участке тела (стекает); верхний предел определяется чисто технологическими трудностями, поскольку вязкость крема становится чрезмерно высокой для осуществления перемешивания и фасовки конечного продукта.

При создании крема изосорбида динитрата была получена устойчивая при хранении форма растворенного вещества в терапевтически значимой концентрации в неполярном растворителе - масло касторовое. Касторовое масло является известным репарантом, входит в составы многих ранозаживляющих мазей и линиментов (Линимент бальзамический по Вишневскому, линимент Синтомицина и др.). Присутствующая в масле рицинолевая кислота способна при местном применении усиливать кровоток в месте аппликации, что способствует усилению терапевтической активности данного крема. Комбинация компонентов в композиции представляет собой совершенно новый подход к лечению анальных трещин.

Предлагаемый состав получали следующим образом.

Пример 1. Технология получения крема 0.5% изосорбида динитрата (ИДН)

Принимая во внимание, что ИДН поставляется производителем в виде сыпучей смеси с лактозой (30/70), было проведено выделение ИДН чистого методом перекристаллизации, т.к. растворение ИДН с лактозой невозможно в тех растворителях, которые подходят для накожного применения. Образуются неоднородные композиции, раздражающие кожный покров.

В небольшом количестве воды растворяем смесь консервантов нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), взятых в заявляемых количествах. Отдельно к оставшейся воде добавляем необходимое количество редкосшитого акрилового полимера, после набухания и при перемешивании добавили триэталонамин до pH 5,8-6,8, затем предварительно полученный раствор консервантов и твин-80, получив тем самым основу для крема. В отдельной емкости растворили при перемешивании в расчетном количестве касторового масла ИДН в количестве, необходимом для получения 0,5% крема. Смешали основу крема с полученным масляным раствором ИД. Все тщательно перемешали до однородного состава.

Аналогично были получены составы крема с использованием редкосшитого акрилового полимера марок Ареспол, мАРС-06, Карбопол ETD 2020. В качестве нейтрализующего агента для указанных структурообразователей использовали триэтаноламин, гидроксид натрия и трометамол (2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол), которые являются регуляторами кислотно-щелочной среды. Данные вещества используются в медицине и косметологии.

Результаты сведены в таблицу 1.

Пример 2. Тестирование образцов в опытах in vivo

Были изготовлены образцы по 30,0 г крема с содержанием ИДН 0,1-1,0%.

В качестве препарата сравнения использовали гель по прототипу. Результаты сведены в таблицу 2.

Как видно из таблицы 2, тестирование образцов в опытах in vivo показало эффективность лечения с использованием заявленной композиции и отсутствие побочных эффектов. Увеличение количества активного соединения нецелесообразно, т.к. происходит удорожание лечения. Возрастание концентрации ИДН не оказывает заметного влияния на эффективность лечения, но повышает риск развития системных побочных эффектов.

Анализ публикаций, а также сравнительный опыт применения изготавливаемого по рецепту геля с ИДН по прототипу делают перспективной разработку формы ИДН в виде крема для местной терапии анальных трещин. Предлагаемый крем ИДН для обработки анального отверстия легко наносится с помощью специального аппликатора и легко выдавливается из тубы, не загрязняет кожу и одежду пациента, не вызывает дискомфорт на кожных покровах после нанесения, хорошо смывается с кожи во время туалета раны, а также не оказывает системного воздействия на организм при высокой скорости наступления обезболивающего эффекта после аппликации за счет присутствия действующего вещества в растворенном виде.

На основании проведенных экспериментов была выбрана приемлемая форма в виде крема для дальнейшего применения при лечении анальных трещин, обеспечивающих высокую фармацевтическую доступность при отсутствии побочных эффектов.

Изобретение относится к медицине и представляет собой композицию для лечения анальных трещин в форме крема, содержащую в качестве активного соединения изосорбида динитрат, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер, нейтрализующий агент и воду, отличается тем, что композиция дополнительно содержит касторовое масло, твин-80 и консервант, в качестве которого используют смесь нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), а в качестве нейтрализующего агента используют триэтаноламин, или гидроксид натрия, или трометамол, при следующем соотношении компонентов в композиции, масс.%: изосорбид динитрата 0,1-1,0; структурообразователь 0,5-2,0; нейтрализующий агент 0,5-2,0; твин-80 0,5-2,0; касторовое масло 10,0-30,0; консерванты 0,1-0,2; вода до 100. Изобретение обеспечивает повышение терапевтической эффективности лечения. 2 табл., 2 пр.

Композиция для лечения анальных трещин в форме крема, содержащая в качестве активного соединения изосорбида динитрат, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер, нейтрализующий агент и воду, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит касторовое масло, твин-80 и консервант, в качестве которого используют смесь нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), а в качестве нейтрализующего агента используют триэтаноламин, или гидроксид натрия, или трометамол, при следующем соотношении компонентов в композиции, масс.%:
изосорбид динитрата 0,1-1,0 структурообразователь 0,5-2,0 нейтрализующий агент 0,5-2,0 твин-80 0,5-2,0 касторовое масло 10,0-30,0 консерванты 0,1-0,2 вода до 100