КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН Российский патент 2015 года по МПК A61K9/10 A61K31/34 A61K47/48 A61P1/00 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средства, содержащего в качестве активного компонента изосорбида динитрата в форме геля, для лечения анальных трещин.

Частота возникновения анальной трещины, по данным обращаемости, составляет 20-23 случая на 1000 взрослого населения, а среди проктологических заболеваний является одним из самых частых и составляет среди них от 10 до 20%, чаще болеют женщины молодого и среднего возраста, более трети больных находятся в трудоспособном возрасте. В отдельных случаях воспаление выражено слабо, но в других наблюдениях воспаление значительно и иногда сопровождается возникновением свищевого хода. Незаживающая рана в анальном канале плохо противостоит вирулентной инфекции содержимого прямой кишки, и может возникать местное или распространяющееся в параректальную клетчатку воспаление.

Этиологический спектр весьма широк, одной из основных причин анальной трещины считают запоры, хотя в ряде случаев пациенты не предъявляют жалобы на затрудненную дефекацию. Провоцировать возникновение анальной трещины также может диарея, воспалительные изменения анального канала различного характера, введение в прямую кишку инородных тел, а также анальный секс. Анальная трещина может сочетаться с геморроем.

Лечебная тактика зависит от стадии заболевания. При острой и подострой анальной трещине назначают комплекс консервативных мероприятий, направленных на устранение болевого синдрома и сфинктероспазма, при неэффективности вышеперечисленного или наличии медицинских показаний лечение хронической трещины, как правило, хирургическое. Несмотря на существование множества консервативных и оперативных методов лечения, частота рецидивов и осложнений остается высокой.

Ключевую роль в патогенезе хронической анальной трещины играет спазмирование внутреннего анального сфинктера. Это приводит к дополнительной травме анальной трещины. Спазм нарушает кровообращение в зоне анальной трещины и как следствие ухудшается заживляемость. Спазмированный сфинктер затрудняет дефекацию и ухудшает условия заживления анальной трещины, усиливая болевые ощущения, при этом спазм усугубляется и таким образом возникает «замкнутый круг».

Известно, что начинать лечение острой анальной трещины, особенно возникшей впервые, следует с консервативных мер.

Среди нехирургических методов лечения анальной трещины наиболее современным является медикаментозная релаксация внутреннего сфинктера прямой кишки различными фармакологическими препаратами. Наибольшее распространение среди них получил нитроглицерин в виде 0,2-0,6% мази. Заживление трещины при лечении нитроглицериновой мазью в течение 6 недель отмечается у 43-85,6% больных. При этом частота рецидивов в сроки до 36 недель составляет 17-45%.

Медикаментозная релаксация внутреннего сфинктера при помощи нитроглицериновой мази не приводит к развитию анального недержания. Между тем при ее применении отмечается достаточно высокая частота рецидивов заболевания, поскольку у многих больных имеются вторичные изменения, обусловленные длительным существованием хронической анальной трещины /. Lund JN, Armitage NC, Scholefield JH. Use of glyceryl trinitrate in the treatment of anal fissure. Br J Surg, 1996, 83:776-777. Watson S.J., Kamm M.A., Nicholls R.J., Phillips RKS. Topical glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg, 1996, 83: 771-775/.

Выбор препаратов для местной терапии велик (проктоседил, релиф-адванс, ультрапрокт, проктогливенол и др.) - эти препараты оказывают в основном местный обезболивающий эффект, однако ни одни из них не влияют на повышенный тонус внутреннего анального сфинктера - основное звено патогенеза при данном заболевании. Ряд соединений обладают способностью снижать тонус гладкомышечной ткани и, в частности, внутреннего анального сфинктера.

Для данных препаратов чаще всего применяют известную жировую основу - вазелин, который мешает проникновению введенных в нее лекарственных веществ в биологические ткани - гладкую мускулатуру анального канала. При этом значительно уменьшается эффект локального лечения. Вазелин негативно влияет на эпителий анального канала, закупоривая поры тканей, концентрация действующего вещества при прохождении через слизистый и подслизистый слой резко снижается и снижается скорость его проникновения. Кроме того, на поверхности тканей анального канала фиксация лекарственных композиций на вазелиновой основе затруднена и наблюдается быстрое истечение ее с поверхности лечения, а эффективность лечения зависит от создания необходимой концентрации действующих веществ в мышце анального сфинктера.

Известна лекарственная композиция для лечения анальных трещин, включающая основу, вещество, снижающее спазмы гладкой мышечной мускулатуры, лидокаин. Согласно изобретению, в качестве основы композиция содержит тизоль гель, а в качестве вещества, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин (пат. РФ №2483721).

Необходимо отметить, что нифедипин обладает некоторыми противопоказаниями. При применении нифедипина часто наблюдаются покраснение лица и кожи, головная боль, связанные со снижением тонуса сосудов головного мозга. Возможны также тошнота, головокружение, отек нижних конечностей, гипотензия, сонливость. Часто развивается сонливость. Эти противопоказания требуют осторожности при назначении препарата, в частности, при сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипотензии, беременности, кормлении грудью. Желательно назначать препарат в уменьшенных дозах под обязательным контролем артериального давления.

Известен метод фармакологической сфинктеротомии, основанный на местном применении изосорбида динитрата (ИДН) при лечении анальных трещин (Utzig M.J, Kroesen F.J., Buhr H.J. Concepts in pathogenesis and treatment of chronic anal fissure - a review of the literature. - American Journal Gastroenterology. - 2003. - vol.98., N5. - P.968 - 974/.

Кроме того, изосорбид динитрата широко используется в медицине в качестве средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в форме таблеток, спрея, в виде пластыря (препараты "Нитросорбид" и "Кардикет. Изомак-ретард" "Изомак", Сорбоперкутен").

Наиболее близким прототипом к заявляемому техническому решению относится композиция для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащая в качестве активных соединений смесь изосорбида динитрата с нифедипином или дилтиаземом, гелеобразователь с нейтрализующим агентом и растворитель (WO 2002003973, опубл. январь 2002 г.). Количество изосорбида динитрата в композиции 0,1-0,4 мас.%. В качестве гелеобразователя использовано липофильное вещество, выбраное из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропеленгликоля. Композиция содержит диметилсульфоксид в качестве растворителя для изосорбида динитрата. и второй сосудорасширяющий активный компонент, выбранный из группы нифедипина или дилтиазем. Недостатком прототипа является: используемый растворитель является аллергеном и очень активным промотором всасывания, что может приводить к системному побочному действию на сердечно-сосудистую систему; присутствие в композиции лактозы и консерванта (нипагин, нипазол).

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое техническое решение, является повышение эффективности лечения за счет создания формы препарата в виде геля, являющегося термодинамически устойчивой гомогенной системой, обеспечивающей равномерное дозирование активного вещества в кожу, за счет создания система растворителей, безопасной в отношении микробной контаминации, уменьшение сроков лечения за счет увеличения скорости проникновения действующего вещества в зону анальной трещины.

Решение поставленной задачи достигается за счет применения композиции для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащей в качестве активного соединения изосорбида динитрат, гелеобразователь с нейтрализующим агентом и растворитель, при этом композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с гелеобразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, при следующем соотношении компонентов в композиции, масс.%:

изосорбида динитрата 0,1-1,0 гелеобразователь 0,8-2,0 триэтаноламин 0,8-2,0 растворитель остальное до 100

Редкосшитый акриловый полимер выпускается в России под торговым названием Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97). Представляет собой мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируется в воде, образуя вязкий гель. Гели на основах редкосшитого акрилового полимера обладают рядом преимуществ по сравнению с другими гелеобразователями: при нанесении на кожу они образуют тончайшие гладкие пленки, хорошо распределяемые по слизистым и кожной поверхности, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают лекарственное вещество, таким образом обеспечивая фармацевтическую его доступность. Оказывают наиболее быстрый эффект в связи с присутствием лекарственного вещества в растворенном виде.

Авторы для получения геля из дисперсии редкосшитого акрилового полимера использовали нейтрализующий агент триэтаноламин. Эффективность структурообразования и величина структурной вязкости выбранного геля значительно зависит от значения pH и используемого полимера. Используемый гель, нейтрализованный триэтаноламином, имеет постоянное значение эффективной вязкости после достижения значения pH 5,8 вплоть до pH 9,0, после чего наблюдается некоторое снижение эффективной вязкости. Нижний предел содержания гелеобразующего агента в препарате обусловлен недостаточной вязкостью состава, что не позволяет зафиксировать его на участке тела (стекает); верхний предел определяется чисто технологическими трудностями, поскольку вязкость раствора становится чрезмерно высокой для осуществления перемешивания и фасовки конечного продукта.

В результате проведенного эксперимента в присутствии спирта в составе предлагаемого геля применение в качестве нейтрализующего агента натрия или калия гидроксида недопустимо, так как происходит выпадение осадка алкоголятов.

При создании геля изосорбида динитрата была получена устойчивая при хранении форма растворенного вещества в терапевтически значимой концентрации в физиологически приемлемом растворителе. Способность глубоко проникать в ткани и способность служить проводником для лекарственного вещества делают предложенную композицию уникальным препаратом. Комбинация компонентов в композиции представляет собой совершенно новый подход к лечению анальных трещин.

Предлагаемый состав получали следующим образом.

Пример 1. Технология получения геля 0.5% изосорбида динитрата (ИДН)

Принимая во внимание, что ИДН поставляется производителем в виде сыпучей смеси с лактозой (30/70), ыло проведено выделение ИДН чистого методом перекристаллизации т.к. растворение ИДН с лактозой невозможно в тех растворителях, которые подходят для накожного применения. Образуются неоднородные композиции, раздражающие кожный покров.

1.1 Приготовление системы растворителей

Готовим смесь, состоящую из 5 частей полиэтиленоксида (ПЭО-400), 1 часть этилового спирта 95% и 4 части воды, перемешиваем до полного смешивания.

1.2 Приготовление основы геля

В стакан отмериваем 37,5 частей полученной системы растворителей и добавляем 1 часть редкосшитого акрилового полимера, в качестве которого использовали Ареспол (ТУ 2219-005-29053342). Оставляем для набухания, после набухания добавляем 1 часть триэтаноламина (нейтрализующий агент).

1.3.Растворение ИДН

В колбу отвешиваем 0,5 частей ИДН, атем добавляем 60 частей системы растворителей,перемешиваем до полного растворения ИДН.

1.4 Получения геля ИДН

К полученной основе геля добавляем раствор ИДН, перемешиваем до однородности геля, pH 5,8-6,5.

Пример 2. Изучение растворимости ИДН в системе растворителей

Полученные результаты растворимости ИДН сведены в таблицу 1.

Пример 3.Тестирование образцов в опытах in vivo

Были изготовлены образцы по 30,0 г геля с содержанием ИДН 0,1-1,0%. В качестве препарата сравнения использовали суспензионную мазь, приготовленную по рецепту путем растирания таблеток ИДН на вазелиновой основе, содержащую 0,5% активного вещества. Результаты сведены в таблицу 2.

Как видно из таблицы 2,тестирование образцов в опытах in vivo, показало эффективность лечения с использованием заявленной композиции и отсутствие побочных эффектов. Увеличение количества активного соединения нецелесообразно, т.к. происходит удорожание лечения. Возрастание концентрации ИДН не оказывает заметного влияния на эффективность лечения, но повышает риск развития системных побочных эффектов.

Анализ публикаций, а также сравнительный опыт применения изготавливаемой по рецепту (с использованием таблеток) мази с ИДН на вазелиновой основе делают перспективной разработку гелевой формы ИДН для местной терапии анальных трещин. Предлагаемый гель ИДН для обработки анального отверстия легко наносится с помощью специального аппликатора и легко выдавливаться из тубы, не загрязняет кожу и одежду пациента, не вызывает дискомфорт на кожных покровах после нанесения, хорошо смывается с кожи во время туалета раны, а также не оказывает системного воздействия на организм при высокой скорости наступления обезболивающего эффекта после аппликации за счет присутствия действующего вещества в растворенном виде.

На основании проведенных экспериментов была выбрана приемлемая система растворителей и совмещение их с гелеобразователем для дальнейшего применения при лечении анальных трещин, обеспечивающих высокую фармацевтическую доступность при отсутствии побочных эффектов. Таким образом, выбранная система растворителей позволила получить экспериментальные образцы геля ИДН на основе редкосшитых акриловых полимеров.

Табл.1 №№ система растворителей, соотношение Соотношение ИДН/р-ль Результат растворения ИДН в данной системе растворителей ПЭО СЭ 95% вода 1 7 - 3 1:200 Медленное образование раствора 0,5%, возможно обезвоживание раны 2 6 - 4 1:200 Очень медленное образование раствора 0,5% 3 6 1 3 1:200 Быстрое образование раствора 0,5% 4 5 1 4 1:200 Быстрое образование раствора 0,5% 5 3 1 6 1:200 При добавлении воды раствор мутнеет, раствор не стабилен 6 5 2 3 1:200 Дискомфортные ощущения из-за СЭ, раствор не стабилен

Табл.2 № Состав препарата, % Полученный результат   ИДН Гелеобразователь, % Триэтаноламин, % Растворитель, % 1 0,1 0,8 0,8 До 100% заживление, боль исчезла на 11 сутки 2 0,5 1,2 1,2 До 100% Полное заживление, боль исчезла на 10 сутки 3 1,0 2,0 2,0 До 100% Полное заживление, боль исчезла на 10 сутки Сравнительный образец - мазь ИДН 4 0,5 Вазелин до 100% - - Не полное заживление, боль исчезла на 30 сутки

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащую в качестве активного соединения изосорбида динитрат, гелеобразователь, нейтрализующий агент и растворитель, отличающуюся тем, что композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с гелеобразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения и уменьшение сроков лечения. 3 пр., 2 табл.

Композиция для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащая в качестве активного соединения изосорбида динитрат, гелеобразователь, нейтрализующий агент и растворитель, отличающаяся тем, что композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с гелеобразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:
изосорбида динитрата 0,1-1,0 гелеобразователь 0,8-2,0 триэтаноламин 0,8-2,0 растворитель остальное до 100