ГЕЛЕВАЯ СИСТЕМА НИМЕСУЛИДА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2002 года по МПК A61K31/18 A61K9/06 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/00 A61P29/00 

Изобретение относится к препаратам нимесулида для местного применения на основе гелевых систем.

Нимесулид известен как противовоспалительный агент, терапевтическая эффективность которого открыта недавно, но недостаток которого заключается в неудовлетворительных физико-химических свойствах; основным препятствием для применения нимесулида в препаратах для местного применения является то, что он не растворяется в воде и, с другой стороны, то, что он плохо растворяется в растворителях/исходных материалах, обычно используемых в таких препаратах.

Некоторые препараты нимесулида для наружного применения описаны в публикации WO 96/11002; указанные препараты состоят из дисперсии частиц активного ингредиента в компоненте, который в случае кремов содержит гидрофильный полимер, масляное вещество, поверхностно-активное вещество, основное соединение и воду.

В этой заявке не упоминаются гелевые системы, в частности системы, в которых активный ингредиент диспергирован в растворителях, отличных от воды; более того, препараты, предложенные в публикации WO 96/11002, не решают некоторых проблем, связанных со стабильностью системы и биологической доступностью активного ингредиента.

Теперь было установлено, что объединение геля на основе карбоксивинилового полимера или других подходящих образующих гель средств с дисперсией нимесулида в растворителях, выбранных из этанола, изопропанола или моноэтилового эфира диэтиленгликоля, дает значительные преимущества как с точки зрения стабильности системы, так и с точки зрения высвобождения и абсорбции активного ингредиента, что улучшает его биодоступность.

Эффект гелеобразования получают предпочтительно путем нейтрализации карбоксивиниловой полимерной смолы в кислотной форме, которая химически ведет себя как слабая кислота; что касается основания, применяемого при нейтрализации, то особенно полезным считается использование слабых оснований, таких как триэтаноламин или диизопропаноламин в эквимольном соотношении кислота/основание 1:1.

Карбоксивиниловый полимер, например, карбомер, используемый в процессе гелеобразования, получают, исходя из акриловой/метакриловой кислоты. Он используется в количествах от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно 0,5-2,5 мас.%. С другой стороны, полиакриламидизопарафин, известный под торговым названием Sepigel (Sepic), в количестве от 0,5 до 10 мас.%, также может быть успешно использован в качестве гелеобразующего агента.

Использование неводных растворителей в приготовлении гелевых систем настоящего изобретения обеспечивает очевидные преимущества как с точки зрения физико-химических характеристик, так и с точки зрения характеристик высвобождения и абсорбции нимесулида. В частности, изобретение относится к использованию таких растворителей как этанол, изопропанол и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, причем последний, как установлено, особенно эффективно повышает абсорбцию активного ингредиента благодаря своей способности растворять дермальный липидный барьер.

Указанное влияние растворителя, которое хотя и стимулирует абсорбцию нимесулида, может оказывать отрицательное воздействие на гидратацию кожи, компенсируется пленкообразующими свойствами и хорошим ощущением на коже геля на основе карбоксивинилового полимера.

Вязкость и величина рН композиций настоящего изобретения может меняться в широких пределах: вязкость может составлять от нескольких сантипуаз до 100000, тогда как предпочтительный интервал значений рН составляет от 5 до 7. Содержание воды лежит в интервале от 40 до 95 мас.%, тогда как количество растворителя также в зависимости от его вклада в испарение водной фазы составляет от 5 до 20 мас.% для этанола и изопропанола, предпочтительно приблизительно 10%; с другой стороны, что касается моноэтилового эфира диэтиленгликоля, то его диффузионные и проникающие свойства соотносятся с концентрациями от 5 до 40 мас.%, предпочтительно приблизительно 15 мас.%.

Активный ингредиент нимесулид может быть диспергирован в широком интервале концентраций, предпочтительно от 0,5 до 7 мас.%.

Композиции настоящего изобретения также могут содержать липофильные наполнители, такие как эфиры каприловой и каприновой кислот или глицерин (8) ОЭ, которые обладают способностью улучшать как абсорбцию, так и характеристики конечного распределения на коже и "ощущение на коже".

Дополнительно могут быть использованы подходящие системы консервантов и липофильные исходные материалы, приемлемые для ограничения любых нежелательных эффектов, вызванных делипидизацией растворителя на поверхностном уровне.

Система консервантов обеспечивает микробиологическую защиту с помощью широкого спектра антимикробных средств, таких как имидазолидинилмочевина и сбалансированная смесь парабенов; дополнительной гарантией стабильности является присутствие пассивирующего агента, такого как ЭДТУК (этилендиаминтетрауксусная кислота), который обладает способностью образовывать хелаты с любыми вредными ионами, что удерживает соответствующий индекс вязкости.

Учитывая высокое процентное содержание воды, необходимо напомнить, что ЭДТУК оказывает усиливающее действие на эффективность системы консервантов против микроорганизмов.

Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать: смягчающие/увлажняющие агенты, такие как цетиловые эфиры - 1-15 мас.%, холестерин - 0,3-0,5 мас. %, глицерин - 1-30 мас.%, изопропиловый эфир миристиновой кислоты - 1-10 мас.%, изопропиловый эфир пальмитиновой кислоты 0,05-5,5%, лецитин 1-20 мас.%, ланолиновые спирты 0,5-15 мас.%, вазелин - 4-95 мас.%, соевые липиды - 1-20 мас.%, а также усилители дермальной абсорбции, такие как 2-пирролидон - 0,1-10 мас.%, пропиленгликоль - 5-50 мас.%, производные пирролидона - 0,1-10 мас.%.

Композиции настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со способом, который включает:
- получение дисперсной фазы, содержащей карбоксивиниловый полимерный гелеобразующий агент;
- добавление спиртового растворителя, диспергирование активного ингредиента нимесулида, добавление консервантов и стабилизирующих агентов:
- нейтрализацию смолы с помощью выбранного основания.

В случае системы, в которой растворителем является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, схема процесса может быть представлена следующим образом:
- получение водной фазы, содержащей растворимые в воде консерванты и гомогенно диспергированный карбоксивиниловый полимер;
- получение фазы, содержащей консерванты (парабены) в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля и дисперсию активного ингредиента. Добавление фазы, содержащей эфиры каприловой/каприновой кислот и глицерин(8) ОЭ.

- получение дисперсии суспендированием фазы, содержащей активный ингредиент, в водной фазе, содержащей карбоксивиниловый полимер;
- получение стабилизаторов, подходящим образом солюбилизированных в водной фазе;
- нейтрализацию смолы с помощью выбранного основания.

Композиции настоящего изобретения имеют следующие преимущества:
- способность солюбилизировать нимесулид;
- высокая скорость и механизм высвобождения гелевого носителя;
- способность стимулировать абсорбцию;
- снижение индуцированного эффекта дегидратации.

Композиции изобретения, как показано, обладают хорошей толерантностью как в опытах на животных (кролики и морские свинки), так и при клинических испытаниях.

Эффективность композиций настоящего изобретения изучена с использованием хорошо известных фармакологических испытаний, таких как вызванная УФ-облучением эритема у морских свинок, индуцированное кротоновым маслом воспаление глаз у морских свинок, индуцированная каррагенином гранулема у кроликов.

Дермальная адсорбция изучена с использованием ¹⁴С-нимесулида как в опытах на кроликах, так и на добровольцах, при этом ни в одном из случаев не обнаружено значительных системных концентраций нимесулида.

Композиции изобретения также испытаны в клинических условиях на 200 пациентах с тендинитом верхней конечности или с растяжением связок голеностопного сустава в соответствии с контролируемым двойным слепым экспериментом.

Как оказалось, композиции настоящего изобретения в сравнении с плацебо эффективны со статистической значимостью.

В табл. 1 приведены примеры некоторых препаратов, полученных в соответствии с настоящим изобретением.

Фазу А+В, то есть дисперсию Carbopol в растворе воды и консервантов получают при набухании геля в течение двух дней при комнатной температуре до получения гомогенной дисперсии. Фазу С получают в лопастном смесителе Gianke and Kunkel Type PM43 при нагревании на водяной бане.

После добавления изопропанола смесь гомогенизируют с помощью гомогенизатора Guarniero Mantelli Type F43CV2.

С другой стороны, весь препарат может быть получен при диспергировании Carbopol в воде с помощью турбины в вакууме, перемешивании с помощью лопастей после добавления фазы С и гомогенизации снова с помощью турбины в вакууме после добавления изопропанола.

В качестве консерванта используют паракомбин, порошкообразную смесь метил-, этил-, пропил-, бутил-п-гидроксибензоатов. Метил-, этил- и пропил-п-гидроксибензоаты приведены в Italian Pharmacopeia IX ed. Бутил-п-бензоат приведен в USP XXIII.

К этой смеси добавлен консервант - имидазолидинилмочевина.

Примеры 2-5 поясняются табл. 2-5.

Изобретение может быть использовано в медицине при лечении воспалений кожи. Заявлен препарат нимесулида для местного применения в форме геля. Препарат содержит 0,5-7 мас.% нимесулида, гелеобразующий агент, растворитель, консерванты и при необходимости стабилизатор и смесь эфиров каприловой и каприновой кислот с глицерином. Гелеообразующий агент выбран из 0,1-5 мас.% карбоксивинилового полимера, нейтрализованного водным раствором триэтаноламина или диизопропаноламина, или 0,5-10 мас.% полиакриламидизопарафина. Растворитель выбран из группы, включающей этанол, изопропанол и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. При этом концентрация этанола и изопропанола в препарате составляет от 5 до 20 мас.%, моноэтилового эфира диэтиленгликоля - от 5 до 40 мас.%, а содержание воды - от 40 до 95 мас.%. Способ получения препарата включает получение водной дисперсной фазы, содержащей растворимые в воде консерванты и карбоксивиниловый полимер, добавление спиртового растворителя, диспергирование нимесулида, водонерастворимых консервантов и при необходимости добавок (увлажняющих агентов и усилителей дермальной абсорбции), нейтрализацию карбоксивинилового полимера водным раствором этриэтаноламина или диизопропаноламина. Второй вариант способа включает приготовление водной фазы, приготовление органической фазы, диспергирование органической фазы в водной фазе и нейтрализацию карбоксивинилового полимера, введение триэтаноламина или диизопропаноламина. Водная фаза содержит растворимые в воде консерванты, смесь эфиров каприловой и каприновой кислот с глицерином и гомогенно диспергированный карбоксивиниловый полимер. Органическая фаза содержит водонерастворимые консерванты, предпочтительно смесь парабенов, и нимесулид в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля. Использование неводных растворителей в приготовлении гелевой системы нимесулида обеспечивает улучшение физико-химических характеристик препарата и характеристик высвобождения и абсорбции нимесулида благодаря своей способности растворять дермальный липидный барьер. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Препарат нимесулида для местного применения в форме геля, содержащий 0,5-7 мас. % нимесулида, гелеобразующий агент, выбранный из 0,1-5 мас. % карбоксивинилового полимера, нейтрализованного водным раствором триэтаноламина или диизопропаноламина, или 0,5-10 мас. % полиакриламидизопарафина, растворитель, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, консерванты и, при необходимости, стабилизаторы, и смесь эфиров каприловой и каприновой кислот с глицерином, причем концентрация этанола и изопропанола в препарате составляет от 5 до 20 мас. %, моноэтилового эфира диэтиленгликоля - от 5 до 40 мас. %, а содержание воды - от 40 до 95 мас. %. 2. Препарат по п. 1, содержащий этанол и изопропанол в концентрации 10 мас. %. 3. Препарат по п. 1, содержащий моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации 15 мас. %. 4. Препарат по пп. 1-3, в котором консерванты представляют собой имидазолидинилмочевину, парабены и Na-соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. 5. Препарат по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащий добавки, выбранные из увлажняющих агентов и усилителей дермальной абсорбции. 6. Способ получения препарата по пп. 1, 2, 4 и 5, включающий получение водной дисперсной фазы, содержащей растворимые в воде консерванты и карбоксивиниловый полимер, добавление спиртового растворителя, диспергирование нимесулида, водонерастворимых консервантов и при необходимости добавок, выбранных из увлажняющих агентов и усилителей дермальной абсорбции, нейтрализацию карбоксивинилового полимера с помощью водного раствора триэтаноламина или диизопропаноламина. 7. Способ получения препарата по пп. 1-5, включающий приготовление водной фазы, содержащей растворимые в воде консерванты, смесь эфиров каприловой и каприновой кислот с глицерином, и гомогенно диспергированный карбоксивиниловый полимер, приготовление органической фазы, содержащей водонерастворимые консерванты, предпочтительно смесь парабенов, и нимесулид в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, диспергирование органической фазы в водной фазе и нейтрализацию карбоксивинилового полимера введением триэтаноламина или диизопропаноламина.