ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2020 года по МПК C07D333/52 C07D495/04 A61K31/381 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, применениям их для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией белков STAT, в частности, белка STAT3, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предпосылки создания изобретения

Белки преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT) являются факторами транскрипции, которые передают сигналы от различных внеклеточных цитокинов и факторов роста ядру центральной нервной системы. В настоящее время известно семь подтипов (7) белков STAT (т.е. STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b и STAT6), и, как правило, они состоят примерно из 750-850 аминокислот. Кроме того, каждый подтип белков STAT содержит несколько консервативных доменов, которые играют важную роль в проявлении функций белков STAT. В частности, о пяти (5) доменах от N-конца до C-конца белков STAT сообщалось, как включающих свернутый в спираль домен, ДНК связывающий домен, линкерный домен, SH2 домен и трансактивирующий домен (TAD). Кроме того, о рентгеноструктурном кристаллическом анализе STAT1, STAT3, STAT4 и STAT5 сообщалось еще в 1998 (Becker S et al., Nature, 1998, 394; Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279; Chen X et al., Cell, 1998, 93; D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280). В общем, рецепторы, с которыми цитокины и факторы роста связаны, подразделяются на класс I и класс II. IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-12, G-CSF, GM-CSF, LIF, тромбопоэтин и т.д., связаны с рецепторами класса I, в то время, как INF-α, INF-γ, IL-10 и т.д., связаны с рецепторами класса II (Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64; Novick D et al., Cell, 1994, 77; Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90). Среди них, цитокиновые рецепторы, участвующие в активации белков STAT, могут быть классифицированы в зависимости от их структурных форм внеклеточных доменов в семействе gp-130, семействе IL-2, семействе факторов роста, семействе интерферонов и семействе рецепторов тирозинкиназы. Семейство цитокинов интерлейкина-6 являются представителями мультифункциональных цитокинов, которые опосредуют различные физиологические активности. Когда цитокин интерлейкина-6 связан с рецептором IL-6, который присутствует на поверхности клеточной мембраны, он притягивает рецептор gp-130 с формированием комплекса рецептора IL-6-gp-130. В то же время, JAK киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2) в цитоплазме укрепляются в цитоплазматической области gp130, чтобы фосфорилироваться и активироваться. Впоследствии, латентные цитоплазматические белки STAT притягиваются к рецептору, фосфорилируются JAK киназами и активируются. Тирозин-705, находящийся рядом с SH2 доменом, расположенным на C-конце белков STAT, фосфорилируется, и активированный тирозин-705 каждого мономера белка STAT связывается с SH2 доменом другого мономера реципрокным обменом, тем самым формируя гомо или гетеродимер. Димеры транслокализуются в ядро и связываются с конкретным промотором связывания ДНК для промотирования транскрипции. Через процесс транскрипции продуцируются различные белки (Myc, циклин D1/D2, Bcl-xL, Mcl, сурвивин, VEGF, HIF-1, иммунные суппрессоры и т.д.), связанные с пролиферацией клеток, выживаемостью, ангиогенезом и ускользанием от механизмов иммунологического надзора (Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67; Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3).

В частности, белок STAT3 известен, как играющий решающую роль в острой воспалительной реакции и пути передачи сигнала IL-6 и EGF (Akira et al., Cell, 1994, 76; Zhong et al., Science, 1994, 264). Согласно последнему клиническому отчету, белок STAT3 постоянно активируется у больных с солидными типами рака, возникающими в предстательной железе, желудке, молочной железе, легких, поджелудочной железе, почках, матке, яичниках, голове и шеи, и т.д., а также у пациентов с раком крови, острой и хронической лейкемией, множественной миеломой и т.д. Кроме того сообщалось, что уровень выживаемости группы пациентов с активированным STAT3 заметно ниже, чем в группе пациентов с инактивированным STAT3 (Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62; Benekli et al., Blood, 2002, 99; Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30). Тем временем было определено, что STAT3 является важным фактором для роста и поддержания мышиных эмбриональных стволовых клеток в исследовании при использовании модели мышей, нокаутированных STAT3. Кроме того, исследование ткани на модели STAT3-недостаточных мышей показывает, что STAT3 играет важную роль в росте клеток, апоптозе и подвижности клеток в тканях специфическим образом (Akira et al., Oncogene 2000, 19). Кроме того, поскольку апоптоз, индуцированный антисмысловым STAT3, наблюдался в различных клеточных линиях рака, STAT3 рассматривается в качестве новой перспективной противоопухолевой мишени. STAT3 также рассматривается в качестве потенциальной мишени при лечении пациентов с диабетом, заболеваниями, связанными с иммунной системой, гепатитом C, дегенерацией желтого пятна, папилломавирусными инфекциями человека, неходжкинской лимфомой, туберкулезом и т.д. Тем временем, о вновь выявленных Th17 клетках сообщалось в ряде недавних статей, связанных с различными аутоиммунными заболеваниями (Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11). На основе этих статей, контроль за дифференциацией и функцией клеток Th17 считается хорошей мишенью при лечении сопутствующих заболеваний. В частности, с тех пор как передача сигналов STAT3-зависимых IL-6 и IL-23 известна в качестве важных факторов при дифференцировке Th17 клеток (Xuexian O. Yang et al., J. Biol. Chem., 2007, 282; Harris T J et al., J. Immunol., 2007, 179), ожидается, что ингибирование функции STAT3 будет эффективным при лечении заболеваний, связанных с Th17 клетками, таких как системная красная волчанка, увеит, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, воспалительные заболевания кишечника, псориаз и псориатический артрит (Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11).

В последнее время антитела IL-6 и IL-23 находятся на клинических исследованиях при лечении артрита и псориаза, связанных с Th17 клетками, и проявляют клиническую эффективность (Nishimoto N. et al., Arthritis Rheum., 2004, 50; Gerald G. et al., N. Engl. J. Med., 2007, 356). Также подтверждается, что ингибирование передачи сигнала STAT3 является эффективным терапевтическим способом для таких заболеваний.

В противоположность этому, хотя имеются внутриклеточные пути ответов идентичных цитокинов и факторов роста для такого STAT3, STAT1 усиливает воспаление и врожденный и приобретенный иммунитеты, чтобы препятствовать пролиферации раковых клеток или вызыванию проапоптотических ответов, не похожих на STAT3 (Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009).

Для того чтобы совершенствовать ингибиторы STAT3, могут быть рассмотрены следующие методы: i) ингибирование фосфорилирования белка STAT3 при помощи IL-6/gp-130/JAK киназы, ii) ингибирование димеризации активированных белков STAT3, и iii) ингибирование связывания димера STAT3 с ядром ДНК. Низкомолекулярные ингибиторы STAT3 в настоящее время находятся в стадии разработки. Например, OPB-31121 и OPB-51602 находятся на клинических исследованиях на больных с солидными типами рака или раком крови, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Further, S3I-201 (Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104), S3I-M2001 (Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2), LLL-12 (Lin et al., Neoplasia, 2010, 12), Stattic (Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13), STA-21 (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102), SF-1-066 (Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79) и STX-0119 (Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1), и т.д., о которых сообщалось, что они эффективны в экспериментах на ингибирование роста раковых клеток и на животных моделях (in vivo, ксенотрансплантатная модель). Кроме того, хотя пептидные соединения, имитирующие аминокислотную последовательность pY-705 (STAT3), расположенную рядом с сайтом связывания домена SH2, или аминокислотную последовательность рецептора gp-130, с которым связана JAK киназа, были изучены (Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48), разработка пептидных соединений не была успешной из-за таких проблем, как растворимость и проницаемость мембран.

Сущность изобретения

Соответственно, задачей настоящего изобретения является предоставление новых гетероциклических производных для ингибирования активности белка STAT3.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление применений указанных гетероциклических производных для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера:

(I)

где

X₁ и X₂, каждый независимо, представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')-, -C(-Rx'')(-Rx'')-, -C(=O)-, -N(Rx)-, -N(-Rx')-, -N(-Rx'')- или -O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O или =NH;

Rs представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил-C_1-6алкил, C_2-7алкенил, амино или аминоC_1-6алкил;

Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, C_1-4алкоксикарбонил, циано, нитро, азидо, амино или 3-6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный Rx'';

Rx'', каждый независимо, представляет собой водород, галоген, нитро, амино, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, карбамоилC_1-6алкил, C_1-6алкиламино-C_1-6алкил или диC_1-6алкиламино-C_1-6алкил;

один из Y и Z представляет собой -S- или -NH-, а другой представляет собой -CH=или -N=;

Lx представляет собой насыщенную или ненасыщенную C_1-4 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую 1-3 гетерогруппы, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂-, в данной цепи, и незамещенную или замещенную по меньшей мере одним Rx'' фрагментом;

A и B, каждый независимо, представляет собой моноциклический или бициклический насыщенный или ненасыщенный C_3-10карбоцикл или 5-12-членный гетероцикл;

Rc представляет собой =O, =NH, =N(-C_1-6алкил) или =N(-OH);

R_N представляет собой водород или C_1-6алкил;

L_B представляет собой -[C(-R_L)(-R_L')]_m-, -[C(-R_L)(-R_L')]_n-O-, -O-, -NH-, -N(C_1-6алкил)-, -S(=O)₂-, -C(=O)- или -C(=CH₂)-, где m равен целому числу от 0 до 3, n равен целому числу от 1 до 3, R_L и R_L', каждый независимо, представляет собой водород, гидрокси, галоген или C_1-6алкил, или R_L и R_L' связаны вместе с образованием C_1-6алкилена;

R_A представляет собой водород, галоген, циано, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, цианоC_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, диC_1-6алкиламино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкиламинокарбонил, диC_1-6алкиламинокарбонил, C_2-8алкинил, C_1-6алкоксикарбониламино-C_1-6алкокси, аминоC_1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил;

R_B представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, оксо, аминосульфонил, сульфониламидо, C_1-6алкиламино, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, цианоC_1-6алкокси, C_3-8циклоалкилокси, C_2-8алкенил, C_2-8алкенилокси, C_2-8алкинил, C_2-8алкинилокси, C_1-6алкиламино-C_1-6алкокси, диC_1-6алкиламино-C_1-6алкокси, C_1-6алкоксикарбонил, карбамоил, карбамоил-C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероциклил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероциклил-C_1-6алкокси или 5-10-членный гетероциклилокси;

p равен целому числу от 0 до 4, и, когда p равен 2 или выше, R_A фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга;

q равен целому числу от 0 до 4, и, когда q равен 2 или выше, R_B фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; и

каждый из указанного гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит по меньшей мере одну гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂-.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставлено применение соединения, выбранного из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше, и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, при изготовлении лекарственного препарата для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше, и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, в качестве активных ингредиентов.

Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставлен способ предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3 у млекопитающих, включающий введение соединения, выбранного из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше, и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, указанному млекопитающему.

Гетероциклическое производное, представленное формулой (I) выше, или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер обладают превосходным ингибирующим эффектом на активацию белка STAT3, и которые могут быть использованы для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано ниже.

В описании настоящего изобретения термин ʺгалогенʺ относится к фтору, хлору, брому или йоду, если специально не указано иное.

Термин ʺалкилʺ относится к линейному или разветвленному углеводородному фрагменту, если специально не указано иное.

Термины ʺгалогеналкил", "галогеналкокси", "галогенфенилʺ и т.д., соответственно, относятся к алкилу, алкокси и фенилу, замещенным по меньшей мере одним галогеном.

Термин ʺкарбоциклʺ относится к ароматическому или неароматическому кольцу, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и моноциклическому или полициклическому радикалу. Термин ʺкарбоциклилʺ относится к радикалу ʺкарбоциклʺ, и используется в качестве термина, охватывающего ʺциклоалкилʺ и ʺарилʺ. Термин ʺциклоалкилʺ относится к насыщенному углеводородному радикалу, который может быть моноциклическим или полициклическим. Термин ʺарилʺ относится к ароматическому углеводородному кольцу, которое может быть моноциклическим или полициклическим.

Термины ʺкарбоцикл", "карбоциклил", "циклоалкилʺ и ʺарилʺ могут относиться, например, к моноциклу или полициклу, имеющему от 3 до 20 атомов углерода, и определены как ʺC_3-20карбоциклʺ, ʺC_3-20карбоциклилʺ, ʺC_3-20циклоалкилʺ и ʺC_3-20арилʺ, соответственно.

Термин ʺгетероциклʺ относится к ароматическому или неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и моноциклическим или полициклическим. Термин ʺгетероциклилʺ относится к радикалу ʺгетероциклʺ, который используется в качестве термина, охватывающего ʺгетероциклоалкилʺ и ʺгетероарилʺ. Термин ʺгетероциклоалкилʺ относится к насыщенному кольцевому радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, который может быть моноциклическим или полициклическим. Термин ʺгетероарилʺ относится к кольцевому ароматическому радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, который может быть моноциклическим или полициклическим.

Термин ʺгетероатомʺ может быть выбран из N, O и S.

Термины ʺгетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалкилʺ и ʺгетероарилʺ могут относиться, например, к моно- или полициклу, имеющему 3-20 гетероатомов и/или атомов углерода, и определены как ʺ3-20-членный гетероциклʺ, ʺ3-20-членный гетероциклилʺ, ʺ3-20-членный гетероциклоалкилʺ и ʺ3-20-членный гетероарилʺ.

Термины ʺцепьʺ относятся к насыщенной или ненасыщенной C_2-10 углеводородной цепи, не содержащей каких-либо гетероатомов в данной цепи, например, этилену, пропилену, бутилену и -CH₂-CH=CH-; или насыщенной или ненасыщенной C_2-10 углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂- в данной цепи, например, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH=CH-NH- и -CH₂-CH₂-S(=O)₂-CH₂-O-, если специально не указано иное. Указанная цепь может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставлено соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера:

(I)

где

X₁ и X₂, каждый независимо, представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')-, -C(-Rx'')(-Rx'')-, -C(=O)-, -N(Rx)-, -N(-Rx')-, -N(-Rx'')- или -O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O или =NH;

Rs представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил-C_1-6алкил, C_2-7алкенил, амино или аминоC_1-6алкил;

Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, C_1-4алкоксикарбонил, циано, нитро, азидо, амино или 3-6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный Rx'';

Rx'', каждый независимо, представляет собой водород, галоген, нитро, амино, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, карбамоилC_1-6алкил, C_1-6алкиламино-C_1-6алкил или диC_1-6алкиламино-C_1-6алкил;

один из Y и Z представляет собой -S- или -NH-, а другой представляет собой -CH= или -N=;

Lx представляет собой насыщенную или ненасыщенную C_1-4 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую 1-3 гетерогруппы, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂-, в данной цепи, и незамещенную или замещенную по меньшей мере одним Rx'' фрагментом;

A и B, каждый независимо, представляет собой моноциклический или бициклический насыщенный или ненасыщенный C_3-10карбоцикл или 5-12-членный гетероцикл;

Rc представляет собой =O, =NH, =N(-C_1-6алкил) или =N(-OH);

R_N представляет собой водород или C_1-6алкил;

L_B представляет собой -[C(-R_L)(-R_L')]_m-, -[C(-R_L)(-R_L')]_n-O-, -O-, -NH-, -N(C_1-6алкил)-, -S(=O)₂-, -C(=O)- или -C(=CH₂)-, где m равен целому числу от 0 до 3, n равен целому числу от 1 до 3, R_L и R_L', каждый независимо, представляет собой водород, гидрокси, галоген или C_1-6алкил, или R_L и R_L' связаны вместе с образованием C_1-6алкилена;

R_A представляет собой водород, галоген, циано, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, цианоC_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, диC_1-6алкиламино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкиламинокарбонил, диC_1-6алкиламинокарбонил, C_2-8алкинил, C_1-6алкоксикарбониламино-C_1-6алкокси, аминоC_1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил;

R_B представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, оксо, аминосульфонил, сульфониламидо, C_1-6алкиламино, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, цианоC_1-6алкокси, C_3-8циклоалкилокси, C_2-8алкенил, C_2-8алкенилокси, C_2-8алкинил, C_2-8алкинилокси, C_1-6алкиламино-C_1-6алкокси, диC_1-6алкиламино-C_1-6алкокси, C_1-6алкоксикарбонил, карбамоил, карбамоил-C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероциклил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероциклил-C_1-6алкокси или 5-10-членный гетероциклилокси;

p равен целому числу от 0 до 4, и, когда p равен 2 или выше, R_A фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга;

q равен целому числу от 0 до 4, и, когда q равен 2 или выше, R_B фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; и

каждый из указанного гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит по меньшей мере одну гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂-.

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

один из Y и Z представляет собой -S- или -NH-, а другой представляет собой -CH=;

Lx представляет собой насыщенную C_1-3 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S, в данной цепи, и незамещенную или замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;

один из X₁ и X₂ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')-, -C(=O)-, -N(Rx)- или -N(-Rx')-, а другой представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -N(-Rx'')- или -O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O или =NH;

Rs представляет собой C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил;

Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, циано, нитро, амино, азидо или 5-6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O и незамещенный или замещенный оксо;

Rx'' представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-4алкоксикарбонил; и

Rc, R_N, A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой насыщенную C_1-3 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую атом кислорода в данной цепи, и незамещенную или замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')- или -N(Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -C(=O)-, -N(-Rx'')- или -O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O или =NH;

Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, циано, нитро, амино, азидо или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, и незамещенный или замещенный оксо;

Rx'' представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-4алкоксикарбонил; и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой насыщенную C_1-3 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую атом кислорода в данной цепи, и незамещенную или замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')- или -N(Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -C(=O)-, -N(-Rx'')- или -O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O или =NH;

Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, циано, нитро, амино, азидо или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, и незамещенный или замещенный оксо;

Rx'' представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-4алкоксикарбонил;

A представляет собой бензол или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота;

B представляет собой моноциклический или бициклический насыщенный или ненасыщенный C_6-10карбоцикл или 5-10-членный гетероцикл;

L_B представляет собой -[C(-R_L)(-R_L')]_m-, -O-, -NH- или -N(C_1-6алкил)-, где m равен 0 или 1, R_L и R_L', каждый независимо, представляет собой водород, гидрокси, галоген или C_1-6алкил, или R_L и R_L' связаны вместе с образованием C_2-5алкилена;

R_A представляет собой галоген, C_1-6алкоксикарбониламино-C_1-6алкокси, аминоC_1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил;

R_B представляет собой галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкилокси, C_2-6алкенилокси, C_3-10карбоциклилокси или 3-10-членный гетероциклил-C_1-3алкокси; и

каждый из указанного гетероарила, гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -N(-Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')- или -N(-Rx'')-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен, замещенный одним или двумя Rx'' фрагментами,

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил;

Rx'' является таким, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -CH(-Rx)-;

X₂ представляет собой -N(-Rx'')-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил;

Rx'' является таким, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-;

X₂ представляет собой -O-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил;

Rx'' является таким, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -C(-Rx')(-Rx'')-;

X₂ представляет собой -O-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx' и Rx'' являются такими, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -CH(-Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')- или -C(=O)-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил;

Rx'' является таким, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -CH(-Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой -CH₂-O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил;

Rx'' является таким, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I),

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')- или -N(Rx)-;

X₂ представляет собой -O-;

Y представляет собой -NH-;

Z представляет собой -CH=;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой пропилен;

Rx и Rx'' являются такими, как определено выше в формуле (I); и

A, B, L_B, R_A, R_B, p и q являются такими, как определено выше в формуле (I).

Предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению перечислены ниже, и его фармацевтически приемлемая соль и стереоизомер также включены в объем настоящего изобретения:

1) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамид;

2) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамид;

3) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;

4) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксамид;

5) трет-бутил-7-((2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4(1H)-карбоксилат;

6) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксамид;

7) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамид;

8) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

9) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b]оксепин-8-карбоксамид;

10) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамид;

11) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

12) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-6H-тиено[3,2-g]изохромен-2-карбоксамид;

13) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

14) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-8,8-дифтор-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамид;

15) N-(2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

16) N-(2-хлор-6-(3-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

17) N-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

18) N-(2-хлор-6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

19) N-(2-хлор-6-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

20) N-(2-хлор-6-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

21) N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

22) N-(2-хлор-6-(4-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

23) N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

24) N-(2-хлор-6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

25) N-(2-хлор-6-(3-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

26) N-(2-хлор-6-(4-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

27) N-(2-хлор-6-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

28) N-(2-хлор-6-(4-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

29) N-(2-хлор-6-(3-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

30) N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

31) N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

32) N-(2-хлор-6-(3-фтор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

33) N-(2-хлор-6-(м-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

34) N-(2-хлор-6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

35) N-(2-хлор-6-(5-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

36) N-(2-хлор-6-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

37) N-(2-хлор-6-(5-хлор-2-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

38) N-(2-хлор-6-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

39) N-(2-хлор-6-(2-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

40) N-(2-хлор-6-(2-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

41) N-(2-хлор-6-(2-фтор-3-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

42) N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

43) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

44) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

45) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

46) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

47) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

48) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

49) (S)-N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

50) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамид;

51) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамид;

52) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

53) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

54) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид;

55) 4-азидо-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид и

56) N-(3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамид.

Перечисленные выше названия соединений определены в соответствии с номенклатурным методом, предоставленным программным обеспечением ChemBioDraw Ultra (Version 13,0,0,3015) of PerkinElmer.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтически приемлемую соль гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше. Фармацевтически приемлемая соль должна иметь низкую токсичность по отношению к человеку, и не должна обладать каким-либо негативным влиянием на биологическую активность и физико-химические свойства родительского соединения. Примеры фармацевтически приемлемой соли могут включать кислотно-аддитивную соль между фармацевтически полезной свободной кислотой и основным соединением, представленным формулой (I), соль щелочного металла (натриевая соль и т.д.) и соль щелочноземельного металла (калиевая соль и т.д.), аддитивную соль органического основания между органическим основанием и карбоновой кислотой, представленной формулой (I), аминокислотную аддитивную соль и т.д.

Примерами подходящей формы солей по настоящему изобретению может быть соль с неорганической кислотой или органической кислотой, где неорганическая кислота может представлять собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, хлорную кислоту, бромноватую кислоту и т.д., и органическая кислота может представлять собой уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, фталевую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, винную кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту, эмбоновую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту и т.д. Органическое основание, которое может быть использовано для получения аддитивной соли органического основания может включать трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин и т.д. Аминокислота, которая может быть использована для получения аминокислотной аддитивной соли основания, может включать природную аминокислоту, такую как аланин и глицин.

Данные соли могут быть получены при использовании общепринятых способов. Например, соли могут быть получены растворением соединения, представленного формулой (I), в смеси вода-смешиваемый растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон и 1,4-диоксан, добавлением свободной кислоты или свободного основания и последующей кристаллизации полученного в результате вещества.

Дополнительно, соединения по настоящему изобретению могут иметь хиральный углеродный центр, и, таким образом, они могут присутствовать в форме R или S изомера, рацемического соединения, индивидуального энантиомера или смеси, индивидуального диастереомера или смеси, и все такие стереоизомеры и их смеси могут входить в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут включать гидрат или сольват гетероциклического производного, представленного формулой (I). Гидрат или сольват может быть получен при использовании известного способа, и они предпочтительно должны быть нетоксичными и растворимыми в воде, и в особенности, они являются предпочтительно водными или гидратами, или сольватами с 1-5 присоединенными молекулами спиртового растворителя (особенно этанола и т.д.).

Настоящее изобретение также предоставляет применение соединения, выбранного из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше, и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, при изготовлении лекарственного препарата для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Далее, настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3, у млекопитающих, включающий введение соединения, выбранного из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше, и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, указанному млекопитающему.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I) выше, и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, в качестве активных ингредиентов.

В связи с этим, заболевания, связанные с активацией белка STAT3, выбраны из группы, состоящей из солидных типов рака, гематологических типов рака или рака крови, радио- или химиорезистентных типов рака, метастатических типов рака, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, диабета, дегенерации желтого пятна, папилломавирусных инфекций человека и туберкулеза.

Более конкретно, заболевания, связанные с активацией белка STAT3, выбраны из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака желудка, рака предстательной железы, рака матки, рака яичников, рака почек, рака поджелудочной железы, рака печени, рака толстой кишки, рака кожи, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, остеосаркомы, острой и хронической лейкемии, множественной миеломы, B- или T-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаза, гепатита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, диабета, дегенерации желтого пятна, папилломавирусной инфекции человека и туберкулеза.

В частности, гетероциклическое производное, представленное формулой (I) выше, или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, обладают превосходным ингибирующим эффектом на активацию белка STAT3, и, таким образом, настоящее изобретение также предоставляет композицию для ингибирования белка STAT3, содержащую указанные выше соединения в качестве активного ингредиента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, в дополнение к гетероциклическому производному, представленному формулой (I) выше, его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, может дополнительно содержать в качестве активных ингредиентов, общепринятые и нетоксичные фармацевтически приемлемые добавки, например, носитель, эксципиент, разбавитель, адъювант и т.д., для формулирования в препарат в соответствии с общепринятым способом.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть сформулирована в различные лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, сиропы или эмульсии, или для парентерального введения, такие как внутримышечные, внутривенные или подкожные инъекции, и т.д., и предпочтительно в форме препарата для перорального введения.

Примеры добавок для использования в фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут включать подсластители, связующие, растворители, солюбилизирующие добавки, смачивающие агенты, эмульгаторы, изотонические агенты, абсорбенты, дезинтегранты, антиоксиданты, консерванты, лубриканты, наполнители, ароматизаторы и т.д. Например, они могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарин, стеарат магния, алюмосиликат магния, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, агар, воду, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид кальция, апельсиновую эссенцию, клубничную эссенцию, ванилиновый ароматизатор и т.д.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть сформулирована в препарат для перорального введения путем добавления добавок к активным ингредиентам, где данные добавки могут включать целлюлозу, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактозу, сахарозу, декстрозу, фосфат кальция, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгаторы, разбавители и т.д.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть сформулирована в препарат для инъекции путем добавления к активным ингредиентам добавок, например, воды, физиологического раствора, раствора глюкозы, аналога водного раствора глюкозы, спирта, гликоля, простого эфира, масла, жирной кислоты, эфира жирной кислоты, глицерида, поверхностно-активных веществ, суспендирующих агентов, эмульгаторов и т.д.

Соединение по настоящему изобретению может быть введено предпочтительно в количестве в интервале от 0,1 до 2,000 мг/день из расчета на взрослого субъекта массой 70 кг. Соединение по настоящему изобретению можно вводить раз в день или несколькими разделенными дозами. Доза соединения по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от состояния здоровья, возраста, массы тела, пола субъекта, пути введения, тяжести заболевания и т.д., и объем настоящего изобретения не ограничивается дозами, предложенными выше.

Примеры

Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано более подробно при помощи следующих примеров, которые предоставлены только в качестве иллюстративных и не ограничивают настоящее изобретение.

Определение аббревиатур, использованных в указанных примерах, являются следующими.

Таблица 1 Аббревиатура Полное название AlCl₃ Хлорид алюминия ACN Ацетонитрил AcOH Уксусная кислота AIBN 2,2'-Азобис(2-метилпропионитрил) BH₃-ТГФ комплекс Борановый комплекс тетрагидрофурана BINAP 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил BBr₃ Трибромид бора Boc₂O Ди-трет-бутилдикарбонат Насыщенный раствор соли Насыщенным раствором соли является насыщенный или почти насыщенный водный раствор соли (обычно хлорида натрия) CH₃CN Ацетонитрил CDCl₃ Дейтерированный хлороформ CH₂Cl₂ Дихлорметан CH₃I Метилйодид CH₃SO₂Cl Метансульфонилхлорид (COCl)₂ Оксалилхлорид Cs₂CO₃ Карбонат цезия Cu₂O Оксид меди (I) DAST Трифторид (диэтиламино)серы DIPEA N,N-диизопропилэтиламин DMA N,N-диметилацетамид DME 1,2-Диметоксиэтан ДМФА N,N-диметилформамид ДМСО Диметилсульфоксид ДМСО-d₆ Диметилсульфоксид-d₆ EtOAc Этилацетат EtOH Этиловый спирт Et₂O Диэтиловый эфир HBr Бромистый водород HCl Хлористый водород H₂SO₄ Серная кислота n-Hex н-Гексан HNO₃ Азотная кислота H₂O Вода K₂CO₃ Карбонат калия LDA Диизопропиламид лития LiOH.H₂O Моногидрат гидроксида лития MeOH Метиловый спирт NaBH₄ Борогидрид натрия NaCN Цианид натрия Na₂CO₃ Карбонат натрия Na₂SO₄ Сульфат натрия NaH Гидрид натрия NaHCO₃ Бикарбонат натрия NaOH Гидроксид натрия NH₄Cl Аммонийхлорид NFS N-фторбензолсульфонимид Оксон Пероксимоносульфат калия Pd(PPh₃)₄ Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) Pd(OAc)₂ ацетат палладия(II) PBr₃ Трибромид фосфора PPh₃ Трифенилфосфин SOCl₂ Тионилхлорид ТГФ Тетрагидрофуран ТФУК Трифторуксусная кислота Zn Цинк

Промежуточное соединение 1) Синтез 1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез 2-фтор-4-метокси-5-нитробензальдегида

2-Фтор-4-метоксибензальдегид (1,0 г, 6,49 ммоль) растворяли в конц. H₂SO₄ (6,0 мл), и медленно добавляли 70% водный раствор HNO₃ (0,8 мл, 6,49 ммоль) и конц. H₂SO₄ (0,8 мл, 14,92 ммоль) при -15°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 2 часов и выливали в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в CH₂Cl₂ и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:CH₂Cl₂=3:1), с получением 2-фтор-4-метокси-5-нитробензальдегида (1,2 г, 91%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,21 (с, 1H), 8,46 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,88 (д, 1H, J=11,6 Гц), 4,06 (с, 3H).

(b) Синтез метил-6-метокси-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата

2-Фтор-4-метокси-5-нитробензальдегид (1,2 г, 6,43 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (16,0 мл), и добавляли метил-2-меркаптоацетат (575,0 мкл, 6,43 ммоль) и K₂CO₃ (1,8 г, 12,80 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, с получением метил-6-метокси-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата (1,5 г) в виде желтого твердого вещества без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,34 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,96 (с, 3H).

(c) Синтез метил-5-амино-6-метоксибензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-6-метокси-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилат (1,3 г, 4,83 ммоль) растворяли в смеси MeOH/H₂O (44,0 мл, 10/1 об./об.), и при комнатной температуре добавляли Zn (3,1 г, 65,30 ммоль) и NH₄Cl (2,6 г, 53,40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (амин силикагель, n-Hex:EtOAc=4:1), с получением метил-5-амино-6-метоксибензо[b]тиофен-2-карбоксилата (1,1 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,84 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 3,94-3,96 (м, 5H), 3,91 (с, 3H).

(d) Синтез метил-5-амино-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-5-амино-6-метоксибензо[b]тиофен-2-карбоксилат (500,0 мг, 4,83 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (40,0 мл), и добавляли 1M раствор BBr₃ в CH₂Cl₂ (6,7 мл, 6,74 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-5-амино-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилата (398,0 мг, 85%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 224 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,15 (ушир.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,86 (ушир.с, 2H) 3,82 (с, 3H).

(e) Синтез метил-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата

Метил-5-амино-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилат (85,0 мг, 0,38 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (3,8 мл), и при комнатной температуре добавляли 1,2-дибромэтан (215,0 мг, 1,14 ммоль) и K₂CO₃ (116,0 мг, 0,83 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 15 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (45,2 мг, 47%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 250 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 7,89 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,19 (т, 2H, J=4,6 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,30-3,32 (м, 2H).

(f) Синтез метил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата

Метил-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (69,0 мг, 0,27 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2,7 мл), по каплям добавляли CH₃SO₂Cl (28,0 мкл, 0,36 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (42,3 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 328 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,21 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 4,35 (т, 2H, J=4,3 Гц), 3,86-3,89 (м, 5H), 3,17 (с, 3H).

(g) Синтез 1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 1-g, за исключением того, что использовали метил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (42,0 мг, 0,12 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением 1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты (35,1 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 312 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,32 (ушир.с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,36 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,89 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,18 (с, 3H).

Промежуточное соединение 2) Синтез 3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-5-(2-бром-2-метилпропанамидо)-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-5-амино-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилат (110,0 мг, 0,49 ммоль) растворяли в DMA (5,0 мл), и добавляли 2-бром-2-метилпропаноилбромид (73,0 мкл, 0,59 ммоль) и DIPEA (258,0 мкл, 1,47 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-5-(2-бром-2-метилпропанамидо)-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилата (161,0 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 372 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 11,15 (ушир.с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,03 (с, 6H).

(b) Синтез метил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата

Метил-5-(2-бром-2-метилпропанамидо)-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилат (161,0 мг, 0,43 ммоль) растворяли в DMA (4,3 мл), и добавляли K₂CO₃ (132,0 мг, 0,95 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (112,0 мг, 89%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 290 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,95 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 1,44 (с, 6H).

(c) Синтез метил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата

Метил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (112,0 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ТГФ (4,0 мл), и добавляли 1M раствор комплекса BH₃-ТГФ (1,9 мл, 1,92 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (80,0 мг, 75%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 278 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 7,90 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,26 (ушир.с, 1H), 3,83 (с, 3H) 3,06 (д, 2H, J=2,3 Гц), 1,29 (с, 6H).

(d) Синтез метил-3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата

Метил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (65,0 мг, 0,88 ммоль) растворяли в пиридине (2,3 мл), и по каплям добавляли CH₃SO₂Cl (95,0 мкл, 1,06 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (52,2 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 356 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,20 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 1,36 (с, 6H).

(e) Синтез 3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 1-g, за исключением того, что использовали метил-3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (52,0 мг, 0,14 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением 3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты (45,0 мг, 90%).

ЖХ/МС ESI (+): 342 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,30 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,34 (с, 3H), 1,36 (с, 6H).

Промежуточное соединение 3) Синтез 1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-6-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-5-амино-6-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбоксилат (126,0 мг, 0,56 ммоль) растворяли в пиридине (2,8 мл), и по каплям добавляли CH₃SO₂Cl (50,6 мкл, 0,64 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-6-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата (131,0 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 300 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 9,92 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,99 (с, 3H).

(b) Синтез метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоксилата

Метил-6-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (5,0 мг, 0,02 ммоль) в качестве исходного вещества растворяли в DMA (160,0 мкл), и добавляли 1,3-дибромпропан (16,7 мг, 0,08 ммоль) и K₂CO₃ (116,0 мг, 0,83 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=2:1), с получением метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (1,2 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 342 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,20 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 4,13-4,15 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,72-3,75 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 2,04-2,07 (м, 2H).

(c) Синтез 1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоновой кислоты

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 1-g, за исключением того, что использовали метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (42,0 мг, 0,12 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением 1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоновой кислоты (22,3 мг, 55%).

ЖХ/МС ESI (+): 328 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,52 (ушир.с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 4,12-4,14 (м, 2H), 3,73-3,75 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 1,99-2,07 (м, 2H).

Промежуточное соединение 4) Синтез 8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоновой кислоты

(a) Синтез этил-5-(3-метилбут-2-енамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Этил-5-аминобензо[b]тиофен-2-карбоксилат (1,5 г, 6,78 ммоль) растворяли в пиридине (33,9 мл), и добавляли 3-метилбут-2-еноилхлорид (755,0 мкл, 6,78 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=9:1), с получением этил-5-(3-метилбут-2-енамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата (1,3 г, 63%) в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,29 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,77 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,44 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,17 (с, 1H), 5,74 (с, 1H), 4,40 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 2,26 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,41 (т, 3H, J=7,1 Гц).

(b) Синтез этил-8,8-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата

Этил-5-(3-метилбут-2-енамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (1,3 г, 4,29 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (42,9 мл), и добавляли AlCl₃ (1,7 г, 12,86 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением этил-8,8-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата (250,0 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,44 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 4,42 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 2,55 (с, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,43 (т, 3H, J=7,1 Гц).

(c) Синтез этил-8,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 15-c, за исключением того, что использовали этил-8,8-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат (217,0 мг, 0,72 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением этил-8,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата (56,0 мг, 27%).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,78 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,37 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,37 (т, 2H, J=5,8 Гц), 1,78 (т, 2H, J=5,8 Гц), 1,37-1,41 (м, 9H).

(d) Синтез этил-8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 16-f, за исключением того, что использовали этил-8,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат (56,0 мг, 0,19 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением этил-8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата (57,0 мг, 80%).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,21 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 4,40 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,90 (т, 2H, J=5,8 Гц), 2,92 (с, 3H), 1,88 (т, 2H, J=5,8 Гц), 1,39-1,43 (м, 9H).

(e) Синтез 8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоновой кислоты

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 1-g, за исключением того, что использовали этил-8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат (57,0 мг, 0,16 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением 8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоновой кислоты (52,0 мг, 80%).

ЖХ/МС ESI (+): 340 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,25 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 3,91 (т, 2H, J=5,8 Гц), 2,94 (с, 3H), 1,89 (т, 2H, J=5,8 Гц), 1,43 (с, 6H).

Промежуточное соединение 5) Синтез 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез 4-бром-2-фтор-5-нитробензальдегида

4-бром-2-фторбензальдегид (2,0 г, 9,85 ммоль) растворяли в конц. H₂SO₄ (5,2 мл, 98,50 ммоль), и добавляли 60% HNO₃ (1,0 мл, 12,80 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали при использовании изо-Pr₂O, с получением 4-бром-2-фтор-5-нитробензальдегида (900,0 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,31 (с, 1H), 8,42 (д, 1H, J=6,4 Гц), 7,67 (д, 1H, J=9,0 Гц).

(b) Синтез метил-6-бром-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата

4-бром-2-фтор-5-нитробензальдегид (5,0 г, 20,10 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (50,0 мл), и добавляли метил-2-меркаптоацетат (2,1 г, 20,10 ммоль) и K₂CO₃ (5,6 г, 40,30 ммоль), с последующим нагреванием при 80°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 6-бром-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата (3,4 г, 53%) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,38 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).

(c) Синтез метил-6-амино-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата

6-бром-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилат (3,0 г, 9,49 ммоль) растворяли в ДМСО (10,0 мл), и при комнатной температуре добавляли Cu₂O (830,0 мг, 10,40 ммоль), азид натрия (1,2 г, 18,90 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-6-амино-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата (1,6 г, 66%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 253 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,77 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,39 (с, 2H), 3,33 (с, 3H).

(d) Синтез метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-6-амино-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилат (800,0 мг, 3,17 ммоль) растворяли в DMA (10,0 мл), и при комнатной температуре добавляли Boc₂O (831,0 мг, 3,81 ммоль) и DIPEA (1,6 мл, 9,51 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата (663,0 мг, 59%), в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 9,59 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 1,46 (с, 9H).

(e) Синтез метил-5-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилат (662,0 мг, 1,87 ммоль) растворяли в смеси растворителей MeOH/H₂O (20,0 мл, 9/1 об./об.), туда добавляли Zn (18,7 г, 18,70 ммоль) и NH₄Cl (1,0 г, 18,70 ммоль), и реакцию проводили под воздействием ультразвука при 30°C в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-5-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата (633,0 мг, 104%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 323 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,56 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 1,50 (с, 9H).

(f) Синтез метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(метилсульфонамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-5-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (633,0 мг, 1,96 ммоль) растворяли в пиридине (9,8 мл), и туда медленно добавляли метансульфонилхлорид (168,0 мкл, 2,16 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 3 часов, и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(метилсульфонамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата (694,0 мг, 88%), в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 399 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 9,28 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 1,51 (с, 9H).

(g) Синтез 4-(трет-бутил)-7-метил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4,7(1H)-дикарбоксилата

Метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(метилсульфонамидо)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (684,0 мг, 1,70 ммоль) растворяли в DMA (17,1 мл), и при комнатной температуре медленно добавляли 1,2-дибромэтан (963,0 мг, 5,12 ммоль) и K₂CO₃ (472,0 мг, 3,42 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, и полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 4-(трет-бутил)-7-метил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4,7(1H)-дикарбоксилата (495,0 мг, 68%), в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,42 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 3,85-3,92 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 1,51 (с, 9H).

(h) Синтез 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоновой кислоты

4-(трет-бутил)-7-метил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4,7(1H)-дикарбоксилат (495,0 мг, 1,16 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/H₂O (10,0 мл, 3/1 об./об.), и добавляли LiOH·H₂O (146,0 мг, 3,48 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли в H₂O (1,0 мл) и подкисляли 1Н. HCl (pH 1-2). Выпавший осадок отфильтровывали, с получением 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоновой кислоты (422,0 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 411 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,47 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 3,83-3,92 (м, 4H), 3,11 (с, 3H), 1,50 (с, 9H).

Промежуточное соединение 6) Синтез 5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-(E)-6-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата

Метил-6-бром-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилат (0,4 г, 1,26 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (12,6 мл), и добавляли Pd(OAc)₂ (28,0 мг, 0,13 ммоль), PPh₃ (66,0 мг, 0,25 ммоль), TEA (0,4 мл, 2,53 ммоль) и метилакрилат (0,6 мл, 6,33 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 30 минут и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, с получением метил-(E)-6-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 322 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,62 (с, 1H), 8,16-8,22 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 6,43 (д, 1H, J=16,0 Гц), 4,00 (с, 3H), 3,85 (с, 3H).

(b) Синтез метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата

(E)-метил-6-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксилат (0,2 г, 0,62 ммоль) растворяли в безводном MeOH (15,6 мл), и добавляли 5% Pd-C (20,0 мг, 0,19 ммоль). Полученную реакционную смесь насыщали газообразным H₂ и перемешивали при 25°C в течение 4 дней. Полученный остаток фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, с получением метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата (100,0 мг, 61%) в виде белого твердого вещества без очистки.

ЖХ/МС ESI (+): 262 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,95 (с, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,11 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,69 (т, 2H, J=7,2 Гц).

(c) Синтез метил-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата

Метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат (100,0 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ТГФ (4,0 мл), и добавляли 1M раствор комплекса BH₃-ТГФ (1,9 мл, 1,91 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата (65,0 мг, 69%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 248 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,80 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,35 (т, 2H, J=5,3 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,96-1,99 (м, 2H).

(d) Синтез метил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата

Метил-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат (50,0 мг, 0,20 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2,0 мл), и добавляли CH₃SO₂Cl (23,6 мкл, 0,30 ммоль) и DIPEA (70,6 мкл, 0,40 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=2:1), с получением метил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилата (57,0 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 326 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,21 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,90 (с, 3H), 2,04-2,07 (м, 2H).

(e) Синтез 5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоновой кислоты

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 5-h, за исключением того, что использовали метил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксилат (60,0 мг, 0,18 ммоль), с получением 5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоновой кислоты (450,0 мг, 87%), в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 312 (M+1)

Промежуточное соединение 7) Синтез 4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксилата

Неочищенный трет-бутил 7-(хлоркарбонил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4(1H)-карбоксилат (40,0 мг, 0,09 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂/MeOH (1,6 мл, 1/1 об./об.), и медленно добавляли ТФУК (0,3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксилата (21,0 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 327 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 7,97 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67-3,69 (м, 2H), 3,43-3,45 (м, 2H), 3,00 (с, 3H).

(b) Синтез метил-4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксилата

Метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксилат (63,0 мг, 0,19 ммоль) растворяли в MeOH (1,9 мл), и туда при комнатной температуре добавляли формальдегид (76,0 мкл, 0,96 ммоль), цианоборогидрид натрия (36,4 мг, 0,57 ммоль) и AcOH (11,0 мкл, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле (0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O=70:30), и содержащие продукт фракции объединяли и упаривали, с получением метил-4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксилата (51,0 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 341 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,00 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,51 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,02 (с, 3H), 3,01 (с, 3H).

(c) Синтез 4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоновой кислоты

Метил-4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксилат (50,0 мг, 0,14 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/H₂O (1,5 мл, 3/1 об./об.), и туда добавляли LiOH·H₂O (18,4 мг, 0,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли в H₂O (1,0 мл) и подкисляли 1Н. HCl (pH 1-2). Выпавший осадок отфильтровывали, с получением 4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоновой кислоты (42,0 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 327 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,02 (ушир.с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 3,76 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,50 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,01 (с, 3H), 3,00 (с, 3H).

Промежуточное соединение 8) Синтез 4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез 2-хлор-4-(3,3-диэтоксипропокси)-1-метилбензола

3-Хлор-4-метилфенол (3,0 г, 21,04 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (105,0 мл), и добавляли 3-хлор-1,1-диэтоксипропан (4,2 г, 25,20 ммоль) и K₂CO₃ (8,7 г, 63,10 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=95:5), с получением 2-хлор-4-(3,3-диэтоксипропокси)-1-метилбензола (4,0 г, 69%) в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,6 Гц), 6,71 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 2,6 Гц), 4,75 (т, 1H, J=5,7 Гц), 4,1 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,66-3,73 (м, 2H), 3,49-3,57 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,05-2,10 (м, 2H), 1,22 (т, 6H, J=7,1 Гц).

(b) Синтез 7-хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)хромана

Метансульфонат натрия (4,5 г, 44,00 ммоль) растворяли в ТФУК (61,1 мл) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К полученной реакционной смеси добавляли раствор 2-хлор-4-(3,3-диэтоксипропокси)-1-метилбензола (4,0 г, 14,66 ммоль) в CH₂Cl₂ (12,2 мл) в течение периода 1 час, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (pH=9-10) и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=1:2), с получением 7-хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)хромана (2,3 г, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,36 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,40-4,46 (м, 1H), 4,17-4,25 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,31 (с, 3H).

(c) Синтез 6-(бромметил)-7-хлор-4-(метилсульфонил)хромана

7-Хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)хроман (2,3 г, 8,63 ммоль) растворяли в безводном 1,2-дихлорэтане (86,0 мл), и добавляли N-бромсукцинимид (1,5 г, 8,63 ммоль) и AIBN (142,0 мг, 0,86 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в течение 15 часов, охлаждали до комнатной температуры, добавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=4:1), с получением 6-(бромметил)-7-хлор-4-(метилсульфонил)хромана (2,5 г, 85%) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,59 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,47-4,62 (м, 3H), 4,25-4,31 (м, 1H), 4,19-4,22 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,56-2,62 (м, 1H), 2,34-2,43 (м, 1H).

(d) Синтез 7-хлор-4-(метилсульфонил)хроман-6-карбальдегида

6-(Бромметил)-7-хлор-4-(метилсульфонил)хроман (2,5 г, 7,36 ммоль) растворяли в безводном CH₃CN (73,6 мл), и добавляли 4-метилморфолин N-оксид (1,7 г, 14,72 ммоль) и молекулярные сита (3,0 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из Et₂O, с получением 7-хлор-4-(метилсульфонил)хроман-6-карбальдегида (1,3 г, 64%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 275 (M+1).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,32 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,64-4,71 (м, 1H), 4,39-4,44 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,73-2,78 (м, 1H), 2,30-2,34 (м, 1H).

(e) Синтез метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

7-Хлор-4-(метилсульфонил)хроман-6-карбальдегид (300,0 мг, 1,09 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (10,0 мл), и добавляли метил-2-меркаптоацетат (117,0 мкл, 1,31 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,1 г, 3,28 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из CH₂Cl₂ и Et₂O, с получением метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (200,0 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,17 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,45-4,50 (м, 1H), 4,31-4,35 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,59-2,69 (м, 1H), 2,26-2,37 (м, 1H).

ЖХ/МС ESI (+): 327 (M+1).

(f) Синтез 4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

Метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (200,0 мг, 0,61 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (4,0 мл)/H₂O (2,0 мл), и добавляли LiOH·H₂O (257,0 мг, 6,13 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 часов, добавляли 1Н. HCl (3,0 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ и MeOH. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, с получением 4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (140,0 мг, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 311 (M-1).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,34 (ушир.с, 1H), 8,06 (с, 2H), 7,54 (с, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,45-4,54 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,28-2,39 (м, 1H).

Промежуточное соединение 9) Синтез 5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b]оксепин-8-карбоновой кислоты

(a) Синтез 2-хлор-4-(4,4-диэтоксибутокси)-1-метилбензола

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-a, за исключением того, что использовали 3-хлор-4-метилфенол (1,0 г, 7,01 ммоль), с получением 2-хлор-4-(4,4-диэтоксибутокси)-1-метилбензола (1,8 г, 89%) в виде бесцветной жидкости.

ЖХ/МС ESI (+): 287 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,09 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (д, 1H, J=2,8 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=8,6, 2,8 Гц), 4,54 (т, 1H, J=1,6 Гц), 3,93 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,62-3,70 (м, 2H), 3,47-3,54 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,74-1,87 (м, 4H), 1,21 (т, 6H, J=7,2 Гц).

(b) Синтез 8-хлор-7-метил-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепина

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-b, за исключением того, что использовали 2-хлор-4-(4,4-диэтоксибутокси)-1-метилбензол (1,8 г, 6,20 ммоль), с получением 8-хлор-7-метил-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепина (421,0 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 275 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,20 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,34-4,39 (м, 1H), 4,16 (т, 1H, J=1,6 Гц), 3,71-3,77 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,22-2,29 (м, 1H), 2,07-2,15 (м, 1H), 1,82-1,89 (м, 1H).

(c) Синтез 7-(бромметил)-8-хлор-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепина

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-c, за исключением того, что использовали 8-хлор-7-метил-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин (421 мг, 1,53 ммоль), с получением 7-(бромметил)-8-хлор-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепина (342,0 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 353 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,42 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,39-4,44 (м, 1H), 4,20 (т, 1H, J=1,6 Гц), 3,76-3,82 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,68-2,72 (м, 1H), 2,28-2,38 (м, 1H), 2,09-2,18 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 1H).

(d) Синтез 8-хлор-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-7-карбальдегида

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-d, за исключением того, что использовали 7-(бромметил)-8-хлор-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин (342,0 мг, 0,97 ммоль), с получением 8-хлор-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-7-карбальдегида (164,0 мг, 57%), в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 289 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,36 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,55-4,59 (м, 1H), 4,31 (т, 1H, J=1,6 Гц), 3,78-3,84 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 4H), 2,42-2,53 (м, 1H), 2,02-2,11 (м, 1H), 1,91-1,96 (м, 1H).

(e) Синтез 5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b]оксепин-8-карбоновой кислоты

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-e, за исключением того, что использовали 8-хлор-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-7-карбальдегид (164,0 мг, 0,57 ммоль), с получением 5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b]оксепин-8-карбоновой кислоты (116,0 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 341 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,48 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,80 (т, 1H, J=1,2 Гц), 4,33-4,39 (м, 1H), 3,75-3,80 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,50-2,53 (м, 1H) 2,18-2,27 (м, 1H), 2,06-2,14 (м, 1H), 1,75-1,88 (м, 1H).

Промежуточное соединение 10) Синтез 5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты

(a) Синтез 2-этилгексил-3-((5-бром-2-формилфенил)тио)пропаноата

К раствору 4-бром-2-фторбензальдегида (3,0 г, 14,78 ммоль) в ДМФА (73,9 мл) добавляли 2-этилгексил-3-меркаптопропионат (3,7 мл, 16,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 36 часов. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 2-этилгексил-3-((5-бром-2-формилфенил)тио)пропаноата (4,2 г, 71%) в виде светло-коричневого масла.

ЖХ/МС ESI (+): 401 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,28 (с, 1H), 7,70 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,57 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,46 (дд, 1H, J=8,2, 1,7 Гц), 4,03-4,05 (м, 2H), 3,24 (т, 2H, J=7,4 Гц), 2,72 (т, 2H, J=7,4 Гц), 1,32-1,40 (м, 3H), 1,26-1,30 (м, 6H), 0,90 (т, 6H, J=7,4 Гц).

(b) Синтез 2-этилгексил-3-((5-(4,4-диэтоксибутил)-2-(гидроксиметил)фенил)тио)пропаноата

Раствор 4,4-диэтоксибут-1-ена (503,0 мг, 3,49 ммоль) в 9-борабицикло(3,3,1)нонане (7,7 мл, 3,84 ммоль) перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Полученный остаток растворяли в бензоле (7,7 мл)/EtOH (3,9 мл). Добавляли 2Н. водный раствор Na₂CO₃ (35,0 мл, 6,98 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (202,0 мг, 0,17 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 90 минут. Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с нормальной фазой (EtOAc:n-Hex=1:15), с получением 2-этилгексил-3-((5-(4,4-диэтоксибутил)-2-формилфенил)тио)пропаноата (695,0 мг, 85%) в виде неочищенного продукта. К раствору 2-этилгексил-3-((5-(4,4-диэтоксибутил)-2-формилфенил)тио)пропаноата (610,0 мг, 1,31 ммоль) в EtOH (6,5 мл) добавляли NaBH₄ (64,3 мг, 1,70 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли NH₄Cl, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 минут и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с нормальной фазой (EtOAc:n-Hex=1:3), с получением 2-этилгексил-3-((5-(4,4-диэтоксибутил)-2-(гидроксиметил)фенил)тио)пропаноата (550,0 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,31 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,24 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,7 Гц), 4,74 (д, 2H, J=3,3 Гц), 4,49 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,00-4,02 (м, 2H), 3,59-3,67 (м, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 3,16 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,61 (т, 4H, J=7,1 Гц), 2,39 (ушир.с, 1H), 1,65-1,68 (м, 4H), 1,51-1,57 (м, 2H), 1,26-1,37 (м, 2H), 1,26-1,31 (м, 4H), 1,20 (т, 6H, J=7,1 Гц), 0,89 (т, 6H, J=7,1 Гц).

(c) Синтез 2-этилгексил-3-((5-(метилсульфонил)-3-((2,2,2-трифторацетокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)пропаноата

Метансульфонат натрия (359,0 мг, 3,52 ммоль) растворяли в ТФУК (9,8 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C, по каплям добавляли раствор 2-этилгексил-3-((5-(4,4-диэтоксибутил)-2-(гидроксиметил)фенил)тио)пропаноата (550,0 мг, 1,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (1956,0 мкл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и органический экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 3-((5-(метилсульфонил)-3-((2,2,2-трифторацетокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)пропаноата (217,0 мг, 34%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,63 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,45 (кв, 2H, J=20,8 Гц), 4,28 (т, 1H, J=5,1 Гц), 4,01-4,04 (м, 2H), 3,20 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,87-2,93 (м, 1H), 2,76-2,81 (м, 4H), 2,65 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,47-2,52 (м, 1H), 2,19-2,23 (м, 2H), 1,75-1,86 (м, 1H), 1,56-1,58 (м, 1H), 1,29-1,39 (м, 8H), 0,89 (т, 6H, J=7,4 Гц).

(d) Синтез трет-бутил-2-((3-(гидроксиметил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)ацетата

К раствору 2-этилгексил-3-((5-(метилсульфонил)-3-((2,2,2-трифторацетокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)пропаноата (150,0 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (2714,0 мкл) добавляли 1M раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (543,0 мкл, 0,54 ммоль) при -60~-50°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли трет-бутил-2-бромацетат (42,1 мкл, 0,29 ммоль) при -60~-50°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением трет-бутил-2-((3-(гидроксиметил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)ацетата (67,0 мг, 64%) в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,60 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,77 (кв, 2H, J=32,7 Гц), 4,27 (т, 1H, J=5,9 Гц), 3,60 (с, 2H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,71-2,79 (м, 4H), 2,49-2,55 (м, 1H), 2,15-2,20 (м, 2H), 1,73-1,46 (м, 1H), 1,40 (с, 9H).

(e) Синтез трет-бутил-2-((3-формил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)ацетата

К раствору трет-бутил-2-((3-(гидроксиметил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)ацетата (65,0 мг, 0,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (1682,0 мкл) добавляли периодинан Десса-Мартина (107,0 мг, 0,25 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 24°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, с получением трет-бутил-2-((3-формил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)ацетата (71,0 мг, 110%) в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,23 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,31-4,34 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 2,92-2,99 (м, 1H), 2,80-2,87 (м, 4H), 2,52-2,57 (м, 1H), 2,22-2,25 (м, 2H), 1,77-1,82 (м, 1H), 1,44 (с, 9H).

(f) Синтез трет-бутил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксилата

К раствору трет-бутил-2-((3-формил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)ацетата (67,0 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1742,0 мкл) добавляли Cs₂CO₃ (85,0 мг, 0,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, с получением трет-бутил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксилата (65,0 мг, 102%) в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,11 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 4,43-4,46 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 1H), 2,90-2,98 (м, 4H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,31-2,35 (м, 1H), 2,17-2,19 (м, 1H), 1,71-1,83 (м, 1H), 1,61 (с, 9H).

(g) Синтез 5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксилата (65,0 мг, 0,18 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) добавляли ТФУК (0,5 мл, 6,53 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 24°C в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты (30,0 мг, 55%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 309 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 4,80-4,82 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,91-3,02 (м, 2H), 2,48-2,51 (м, 1H), 2,19-2,23 (м, 2H), 1,67-1,72 (м, 1H).

Промежуточное соединение 11) Синтез 4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

К суспензии метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (50,0 мг, 0,15 ммоль) в смеси ТГФ (1,0 мл)/CH₃CN (1,0 мл) добавляли NaH (30,6 мг, 0,77 ммоль). Спустя 1 час, добавляли CH₃I (0,1 мл, 1,53 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (29,0 мг, 56%) в виде не совсем белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 341 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δδ 8,29 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 4,49-4,56 (м, 1H), 4,20-4,26 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 2,61-2,68 (м, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 1,83 (с, 3H).

(b) Синтез 4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

К суспензии метил-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (27,0 мг, 0,08 ммоль) в смеси ТГФ (529,0 мкл)/H₂O (264,0 мкл) добавляли LiOH.H₂O (33,3 мг, 0,79 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (20,0 мг, 77%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 325 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,22 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,47-4,52 (м, 1H), 4,18-4,22 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,13-2,20 (м, 1H), 1,81 (с, 3H).

Промежуточное соединение 12) Синтез 5-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-6H-тиено[3,2-g]изохромен-2-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-2-бром-4-(бромметил)бензоата

2-Бром-4-метилбензоат (4,6 г, 20,08 ммоль) растворяли в безводном 1,2-дихлорэтане (60,0 мл), и при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинимид (4,3 г, 24,10 ммоль) и AIBN (0,3 г, 2,01 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 1 часа, с последующим охлаждением до комнатной температуры, и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-2-бром-4-(бромметил)бензоата (3,0 г, 48%) в виде бесцветной жидкости.

ЖХ/МС ESI (+): 309 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,78 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,69 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 4,42 (с, 2H), 3,94 (с, 3H).

(b) Синтез метил-2-бром-4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)бензоата

Диэтилацетат гликольальдегида (1,6 мл, 12,14 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50,0 мл), и добавляли NaH (0,5 г, 13,25 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли метил-2-бром-4-(бромметил)бензоат (3,4 г, 11,04 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=9:1), с получением метил-2-бром-4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)бензоата (1,7 г, 42%) в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,78 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,66 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,31-7,34 (м, 1H), 4,67 (т, 1H, J=10,4, 5,2 Гц), 4,59 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,68-3,75 (м, 2H), 3,53-3,62 (м, 4H), 1,23 (т, 6H, J=14,0, 6,8 Гц).

(c) Синтез 4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)-2-(метилтио)бензойной кислоты

Метил-2-бром-4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)бензоат (480,0 мг, 1,33 ммоль) растворяли в ДМФА (4,0 мл), и при комнатной температуре добавляли метантиолят натрия (466 мг, 6,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов, с последующим охлаждением до комнатной температуры, и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)-2-(метилтио)бензойной кислоты (380,0 мг, 91%) в виде бесцветной жидкости

ЖХ/МС ESI (-): 313 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,10 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,30 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=8,0, 0,8 Гц), 4,70 (т, 1H, J=10,4, 5,2 Гц), 4,65 (с, 2H), 3,68-3,76 (м, 2H), 3,55-3,63 (м, 4H), 2,48 (с, 3H), 1,24 (т, 6H, J=14,0, 6,8 Гц).

(d) Синтез (4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)-2-(метилтио)фенил)метанола

4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)-2-(метилтио)бензойную кислоту (380,0 мг, 1,21 ммоль) растворяли в ТГФ (12,0 мл), и при комнатной температуре добавляли 1,0M раствор LiAlH₄ в ТГФ (1,2 мл, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и добавляли H₂O при 0°C. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением (4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)-2-(метилтио)фенил)метанола (280,0 мг, 77%) в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,34 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,26 (м, 1H), 7,12-7,14 (м, 1H), 4,75 (ушир.с, 2H), 4,66 (т, 1H, J=10,4, 5,2 Гц), 4,58 (с, 2H), 3,66-3,74 (м, 2H), 3,51-3,61 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 2,08 (ушир.с, 1H), 1,22 (т, 6H, J=14,0, 7,2 Гц).

(e) Синтез (4-(метилсульфонил)-7-(метилтио)изохроман-6-ил)метанола

Метансульфонат натрия (285,0 мг, 2,80 ммоль) растворяли в ТФУК (7,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. При комнатной температуре медленно добавляли (4-((2,2-диэтоксиэтокси)метил)-2-(метилтио)фенил)метанол (280,0 мг, 0,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь растворяли в смеси ТГФ (4,0 мл)/MeOH (1,0 мл)/H₂O (1,0 мл), и при комнатной температуре добавляли LiOH.H₂O (223,0 мг, 932,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, с получением (4-(метилсульфонил)-7-(метилтио)изохроман-6-ил)метанола (208,0 мг, 77%)%) в виде бесцветной жидкости.

ЖХ/МС ESI (-): 287 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,66 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,86-4,91 (м, 2H), 4,70-4,80 (м, 3H), 3,97-4,01 (м, 1H), 3,87-3,88 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

(f) Синтез 4-(метилсульфонил)-7-(метилтио)изохроман-6-карбальдегида

(4-(Метилсульфонил)-7-(метилтио)изохроман-6-ил)метанол (208,0 мг, 0,72 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (7,0 мл), и при комнатной температуре добавляли периодинан Десса-Мартина (398,0 мг, 0,94 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=1:1), с получением 4-(метилсульфонил)-7-(метилтио)изохроман-6-карбальдегида (150,0 мг, 72%) в виде бесцветной жидкости.

ЖХ/МС ESI (+): 287 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,16 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,93-4,97 (м, 2H), 4,80-4,84 (м, 1H), 4,02-4,06 (м, 1H), 3,94-3,95 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,48 (с, 3H).

(g) Синтез 5-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-6H-тиено[3,2-g]изохромен-2-карбоновой кислоты

Смесь 4-(метилсульфонил)-7-(метилтио)изохроман-6-карбальдегида (150,0 мг, 0,52 ммоль), оксида магния (21,1 мг, 0,52 ммоль) и 2-хлоруксусной кислоты (990,0 мг, 10,48 ммоль) перемешивали при 110°C в течение 16 часов и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 5-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-6H-тиено[3,2-g]изохромен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 311 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,26 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 4,91-5,08 (м, 3H), 4,07-4,11 (м, 2H), 2,66 (с, 3H).

Промежуточное соединение 13) Синтез 4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез 7-хлор-4-фтор-6-метил-4-(метилсульфонил)хромана

7-хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)хроман (850,0 мг, 3,26 ммоль) растворяли в ТГФ (30,0 мл), медленно добавляли LDA (2,6 мл, 3,91 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли NFS (2,3 г, 7,17 ммоль), с последующим перемешиванием при -78°C в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением H₂O, и полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=85:15), с получением 7-хлор-4-фтор-6-метил-4-(метилсульфонил)хромана (600,0 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 7,53 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,59-4,65 (м, 1H), 4,28-4,35 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 1H), 2,33 (с, 3H).

(b) Синтез 6-(бромметил)-7-хлор-4-фтор-4-(метилсульфонил)хромана

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-c, за исключением того, что использовали 7-хлор-4-фтор-6-метил-4-(метилсульфонил)хроман (500,0 мг, 1,79 ммоль), с получением 6-(бромметил)-7-хлор-4-фтор-4-(метилсульфонил)хромана (520,0 мг, 81%).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 7,75 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,67-4,68 (м, 1H), 4,56 (кв, 2H, J=10,4, 21,1 Гц), 4,35-4,41 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,74-2,82 (м, 1H), 2,49-2,60 (м, 1H).

(c) Синтез 6-(бромметил)-7-хлор-4-фтор-4-(метилсульфонил)хромана

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-d, за исключением того, что использовали 6-(бромметил)-7-хлор-4-фтор-4-(метилсульфонил)хроман (400,0 мг, 1,11 ммоль), с получением 7-хлор-4-фтор-4-(метилсульфонил)хроман-6-карбальдегида (225,0 мг, 68%).

ЖХ/МС ESI (+): 293 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,32 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,73-4,80 (м, 1H), 4,49-4,55 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,86-2,93 (м, 1H), 2,47-2,59 (м, 1H).

(d) Синтез 4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

7-хлор-4-фтор-4-(метилсульфонил)хроман-6-карбальдегид (210,0 мг, 0,71 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (7,1 мл), и добавляли метил-2-меркаптоацетат (114,0 мг, 1,07 ммоль) и Cs₂CO₃ (514,0 мг, 1,57 ммоль), с последующим нагреванием при 80°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (72,0 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 329 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,47 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 4,53-4,56 (м, 1H), 4,40-4,44 (м, 2H), 2,95-2,97 (м, 2H), 2,64-2,67 (м, 2H).

Промежуточное соединение 14) Синтез 8,8-дифтор-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты

(a) Синтез 7-хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она

К раствору 6-хлор-7-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (700,0 мг, 2,71 ммоль) в уксусном ангидриде (5114,0 мкл, 54,10 ммоль) добавляли оксид хрома(VI) (812,0 мг, 8,12 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 7-хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (430,0 мг, 58%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 273 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,12 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 4,31-4,33 (м, 1H), 3,16-3,26 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,86-2,91 (м, 1H), 2,64-2,71 (м, 1H), 2,51-2,60 (м, 1H), 2,47 (с, 3H).

(b) Синтез 7-хлор-1,1-дифтор-6-метил-4-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

Суспензию 7-хлор-6-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (430,0 мг, 1,58 ммоль) в DAST (2,0 мл, 15,14 ммоль) перемешивали при 65°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 7-хлор-1,1-дифтор-6-метил-4-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (186,0 мг, 40%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 293 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,77 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,22-4,26 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,51-2,62 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,23-2,35 (м, 1H).

(c) Синтез 6-(бромметил)-7-хлор-1,1-дифтор-4-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

К раствору 7-хлор-1,1-дифтор-6-метил-4-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (150,0 мг, 0,51 ммоль) и N-бромсукцинимида (109,0 мг, 0,61 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2545,0 мкл) добавляли AIBN (8,4 мг, 0,05 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=5:1), с получением 6-(бромметил)-7-хлор-1,1-дифтор-4-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (105,0 мг, 55%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 371 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,85 (с, 2H), 4,55-4,64 (м, 2H), 4,25-4,29 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,56-2,59 (м, 2H), 2,27-2,34 (м, 1H).

(d) Синтез 3-хлор-5,5-дифтор-8-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида

Суспензию 6-(бромметил)-7-хлор-1,1-дифтор-4-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (105,0 мг, 0,28 ммоль), N-метилморфолин-N-оксида (49,4 мг, 0,42 ммоль) и молекулярных сит (4Å) в CH₃CN (2,8 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 3-хлор-5,5-дифтор-8-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (60,0 мг, 69%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 307 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,49 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 4,30-4,33 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,83-2,87 (м, 1H), 2,68-2,75 (м, 1H), 2,47-2,57 (м, 1H), 2,34-2,39 (м, 1H).

(e) Синтез 8,8-дифтор-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору 3-хлор-5,5-дифтор-8-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (58,0 мг, 0,19 ммоль) и Cs₂CO₃ (122,0 мг, 0,38 ммоль) в ДМФА (939,0 мкл) добавляли метилтиогликолят (18,5 мкл, 0,21 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до 60°C, добавляли LiOH.H₂O (79,0 мг, 1,88 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 8,8-дифтор-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты (33,0 мг, 51%) в виде не совсем белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 345 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6): δ 8,48 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 4,89-4,90 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,66-2,73 (м, 2H), 2,32-2,42 (м, 2H).

Промежуточное соединение 15) Синтез 4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез 3-(3-хлор-4-метилфенокси)пропановой кислоты

К раствору 2-хлор-4-(3,3-диэтоксипропокси)-1-метилбензола (3,0 г, 11,00 ммоль) в смеси ТГФ (27,5 мл)/H₂O (27,5 мл) добавляли Оксон (10,1 г, 33,00 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, с получением 3-(3-хлор-4-метилфенокси)пропановой кислоты (2,4 г, 100%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 213 (M-1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,11 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,92 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,73 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 4,21 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,84 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,29 (с, 3H).

(b) Синтез 7-хлор-6-метилхроман-4-она

3-(3-хлор-4-метилфенокси)пропановую кислоту (2,4 г, 10,95 ммоль) растворяли в трифторметансульфоновой кислоте (4,8 мл, 54,70 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Медленно добавляли ледяную стружку, и полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 7-хлор-6-метилхроман-4-он (795,0 мг, 37%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 197 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,74 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,52 (т, 2H, J=6,5 Гц), 2,84 (т, 2H, J=6,5 Гц), 2,32 (с, 3H).

(c) Синтез 6-(бромметил)-7-хлорхроман-4-она

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-c, за исключением того, что использовали 7-хлор-6-метилхроман-4-он (950,0 мг, 4,83 ммоль), с получением 6-(бромметил)-7-хлорхроман-4-она (1,4 г, 87%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ЖХ/МС ESI (+): 275 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,97 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,54-4,58 (м, 4H), 2,82 (т, 2H, J=6,5 Гц).

(d) Синтез 7-хлор-4-оксохроман-6-карбальдегида

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-d, за исключением того, что использовали 6-(бромметил)-7-хлорхроман-4-он (1,3 г, 4,72 ммоль), с получением 7-хлор-4-оксохроман-6-карбальдегида (660,0 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 211 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 10,34 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,64 (т, 2H, J=6,5 Гц), 2,87 (т, 2H, J=6,5 Гц).

(e) Синтез метил-4-оксо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

Повторяли методику синтеза промежуточного соединения 8-d, за исключением того, что использовали 7-хлор-4-оксохроман-6-карбальдегид (660,0 мг, 3,13 ммоль), с получением 4-оксо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (580,0 мг, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 263 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,87 (с, 3H), 2,87 (т, 2H, J=6,4 Гц).

(f) Синтез метил-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

К раствору метил-4-оксо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (810,0 мг, 3,09 ммоль) в EtOH (15,0 мл) добавляли NaBH₄ (140,0 мг, 3,71 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 26°C в течение 2 часов. Добавляли H₂O, и нерастворившееся белое твердое вещество отфильтровывали, с получением метил-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (665,0 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 265 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,11 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 5,55 (м, 1H), 4,75-4,79 (м, 1H), 4,23-4,33 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,02-2,09 (м, 1H), 1,88-1,94 (м, 1H).

(g) Синтез метил-4-хлор-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

К раствору метил-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (200,0 мг, 0,76 ммоль) в толуоле (3784,0 мкл) добавляли SOCl₂ (110,0 мкл, 1,51 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения, полученную реакционную смесь концентрировали, с получением метил-4-хлор-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (210,0 мг, 98%) в виде белого аморфного вещества без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,13 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 5,72 (т, 1H, J=3,4 Гц), 4,36-4,46 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,42-2,48 (м, 1H), 2,26-2,31 (м, 1H).

(h) Синтез метил-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

Раствор метил-4-хлор-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (80,0 мг, 0,28 ммоль), пиразола (57,8 мг, 0,85 ммоль) и K₂CO₃ (117,0 мг, 0,85 ммоль) в DMA (2829,0 мкл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа и затем перемешивали при 80°C. Спустя 1 час, полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (26,0 мг, 29%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 315 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3): δ 7,87 (с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,51 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,22 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,25-6,26 (м, 1H), 5,72 (т, 1H, J=5,1 Гц), 4,31-4,37 (м, 1H), 4,15-4,21 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,40-2,48 (м, 1H).

(i) Синтез 4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

К суспензии метил-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (25,0 мг, 0,08 ммоль) в смеси ТГФ (530,0 мкл)/H₂O (265,0 мкл) добавляли LiOH.H₂O (33,4 мг, 0,78 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1Н. HCl, и нерастворившееся белое твердое вещество отфильтровывали, с получением 4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (17,0 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 299 (M-1).

Промежуточное соединение 16) Синтез 4-(2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

К раствору 2-пирролидинона (64,5 мкл, 0,85 ммоль) в DMA (4,2 мл) добавляли NaH (33,9 мг, 0,85 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут. Добавляли метил-4-хлор-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (120,0 мг, 0,42 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до 80°C. Добавляли LiOH.H₂O (53,4 мг, 1,27 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 4-(2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (13,0 мг, 10%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 318 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6): δ 7,93 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,41-5,45 (м, 1H), 4,27-4,40 (м, 2H), 3,23-3,32 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 1H), 2,36-2,43 (м, 2H), 2,10-2,19 (м, 1H), 1,90-2,01 (м, 3H).

Промежуточное соединение 17) Синтез 4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-4-бром-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

Метил-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (210,0 мг, 0,79 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (3,9 мл), и добавляли PBr₃ (323,0 мг, 1,19 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением неочищенного твердого соединения метил-4-бром-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (250,0 мг, 95%).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,18 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,05-6,06 (м, 1H), 4,54-4,57 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,39-2,45 (м, 2H).

(b) Синтез метил-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

Метил-4-бром-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (300,0 мг, 0,91 ммоль) растворяли в DMA (9,1 мл), и при комнатной температуре добавляли NaCN (90,0 мг, 1,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (39,0 мг, 15%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 274 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 4,68 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,31 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,87 (с, 3H), 2,29-2,39 (м, 2H).

(c) Синтез 4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

Метил-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (39,0 мг, 0,14 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/H₂O (1,5 мл, 3/1 об./об.), и добавляли LiOH·H₂O (17,9 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов, полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением метил-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (17,0 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 260 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 13,3 (шир., 1H), 7,96 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 4,60 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,22 (т, 2H, J=5,2 Гц), 2,20-2,26 (м, 2H).

Промежуточное соединение 18) Синтез 4-азидо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

(a) Синтез метил-4-азидо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата

Метил-4-бром-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (95,0 мг, 0,29 ммоль) растворяли в DMA (2,9 мл), Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=6:1), с получением метил-4-азидо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилата (50,0 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 290 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,97 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 4,77 (т, 1H, J=4,1 Гц), 4,31-4,35 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,10-2,23 (м, 2H).

(b) Синтез 4-азидо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты

Метил-4-азидо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксилат (15,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/H₂O (0,5 мл, 3/1 об./об.), и добавляли LiOH·H₂O (21,7 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 часов, Добавляли 1Н. HCl (3,0 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, с получением 4-азидо-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (10,0 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (-): 274 (M-1)

Пример 1) Синтез N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида

(a) Синтез 2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-амина

2,6-Дихлорпиридин-4-амин (3,0 г, 18,40 ммоль) и 4-хлорфенол (4,7 г, 36,80 ммоль) растворяли в сульфолане (96,0 мл), и добавляли K₂CO₃ (5,1 г, 36,80 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 160°C в течение 24 часов, охлаждали до комнатной температуры, добавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали 1Н. водным раствором NaOH и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-амина (2,5 г, 53%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 255 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 7,45 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,12 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,55 (ушир.с, 2H), 6,31 (д, 1H, J=1,6 Гц), 5,93 (д, 1H, J=1,6 Гц).

(b) Синтез N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида

1-(Метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоновую кислоту (190,0 мг, 0,61 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (6,1 мл) и ДМФА (1,2 мкл, 0,01 ммоль), и добавляли (COCl)₂ (51,6 мкл, 0,61 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении, с получением 1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбонилхлорида. К полученному остатку добавляли 2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-амин (155,0 мг, 0,61 ммоль) и 1,4-диоксан (2,0 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида (166,0 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 550 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,87 (ушир.с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,45 (дд, 2H, J=8,8, 2,1 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,18 (дд, 2H, J=8,8, 2,1 Гц), 4,29 (т, 2H, J=4,9 Гц), 3,82 (т, 2H, J=4,6 Гц), 3,11 (с, 3H).

Соединения примеров 2-14 синтезировали по методике синтеза примера 1, и данные указанных соединений приведены ниже.

Таблица 2 Пр. Соединение Аналитические данные 2 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 578 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,25 (д, 2H, J=8,8 Гц), 3,68 (с, 2H), 3,38 (с, 3H), 1,36 (с, 6H) 3 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 564 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 11,10 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,70 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,55 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,33 (с, 1H, J=1,2 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,15-4,17 (м, 2H), 3,75-3,77 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,08-2,10 (м, 2H) 4 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 576 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,98 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,32 (с, 1H), 7,26 (д, 2H, J=8,7 Гц), 3,79 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,12 (с, 3H), 1,85 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,37 (с, 6H) 5 трет-бутил-7-((2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4(1H)-карбоксилат ЖХ/МС ESI (+): 679 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,93 (ушир.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,60 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,19 (д, 2H, J=8,8 Гц), 3,82-3,84 (м, 2H), 3,79-3,80 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 1,43 (с, 9H) 6 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 548 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,98 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,26 (д, 2H, J=8,8 Гц), 3,75 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,06 (с, 3H), 2,93 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,95-1,99 (м, 2H) 7 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,81 (ушир.с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,55 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,28 (д, 2H, J=8,7 Гц), 3,79 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,53 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,04 (д, 6H, J=2,6 Гц) 8 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 549 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,31 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,9 Гц), 4,82 (м, 1H), 4,46-4,53 (м, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,53-2,69 (м, 1H), 2,29-2,40 (м, 1H) 9 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b]оксепин-8-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,90 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,17-7,21 (м, 2H), 4,78 (т, 1H, J=5,4 Гц), 4,29-4,34 (м, 1H), 3,68-3,73 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,25-2,50 (м, 1H), 2,16-2,19 (м, 1H), 2,04-2,04 (м, 1H), 1,70-1,74 (м, 1H) 10 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 547 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 11,0 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,31 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,26 (д, 2H, J=8,9 Гц), 4,76-4,79 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,82-2,94 (м, 2H), 2,43-2,46 (м, 1H), 2,14-2,20 (м, 2H), 1,62-1,66 (м, 1H) 11 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,30 (с, 1H), 7,25 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,20-4,24 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 1,84 (с, 3H) 12 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-6H-тиено[3,2-g]изохромен-2-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 549 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,96 (ушир.с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,45-7,47 (м, 2H), 7,25 (д, 1H, J=0,8 Гц), 7,18-7,22 (м, 2H), 4,96 (д, 1H, J=15,6 Гц), 4,82 (д, 1H, J=15,6 Гц), 4,60 (д, 1H, J=12,8 Гц), 4,48 (с, 1H), 4,03 (дд, 1H, J=12,8, 3,6 Гц), 2,63 (с, 3H) 13 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆):
δ 10,92 (ушир.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,21 (с, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,46-4,52 (м, 1H), 4,33-4,38 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,87-2,93 (м, 1H), 2,60-2,67 (м, 1H) 14 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-8,8-дифтор-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамид ЖХ/МС ESI (-): 581 (M-1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6): δ 11,13 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,31 (д, 1H, J=0,7 Гц), 7,26 (д, 2H, J=8,9 Гц), 4,91 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 2,80-2,90 (м, 1H), 2,70-2,75 (м, 1H), 2,36-2,45 (м, 2H)

Пример 15) Синтез N-(2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида

(a) Синтез 2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-амина

К раствору 2,6-дихлорпиридин-4-амина (200,0 мг, 1,23 ммоль) в сульфолане (4090,0 мкл) добавляли п-крезол (265,0 мг, 2,45 ммоль) и K₂CO₃ (339,0 мг, 2,45 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 160°C в течение 30 часов. Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали 1Н. NaOH и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O) и подвергали затвердеванию смесью ACN/эфир/Hex, с получением 2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-амина (160,0 мг, 56%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,17 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,00 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,30 (д, 1H, J=1,7 Гц), 5,81 (д, 1H, J=1,7 Гц), 4,22 (ушир.с, 2H), 2,35 (с, 3H).

(b) Синтез N-(2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида

Синтезировали по методике примера 1-b, за исключением того, что использовали 2-хлор-6-(п-толилокси)пиридин-4-амин (41,3 мг, 0,18 ммоль), с получением N-(2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида (51,0 мг, 60%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 529 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6): δ 10,89 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,27 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,21 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,81 (м, 1H), 4,44-4,51 (м, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,32-2,34 (м, 4H).

Соединения примеров 16-42 синтезировали по методике синтеза примера 15, и данные указанных соединений приведены ниже.

Таблица 3 Пр. Соединение Аналитические данные 16 N-(2-хлор-6-(3-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 583 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,97 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65-7,74 (м, 4H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,40 (д, 1H, J=1,2 Гц), 4,81-4,84 (м, 1H), 4,49-4,53 (м, 1H), 4,31-4,34 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,60-2,68 (м, 1H), 2,35-2,36 (м, 1H) 17 N-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 583 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,98 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,85 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,41-7,45 (м, 3H), 4,82-4,83 (м, 1H), 4,49-4,52 (м, 1H), 4,31-4,35 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,36-2,39 (м, 1H) 18 N-(2-хлор-6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 583 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,98 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,70 (д, 2H, J=1,2 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,56 (т, 1H, J=2,0 Гц), 7,44 (д, 2H, J=2,0 Гц), 7,37 (с, 1H), 4,82-4,84 (м, 1H), 4,46-4,52 (м, 1H), 4,32-4,35 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,36-2,39 (м, 1H) 19 N-(2-хлор-6-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,96 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (д, 1H, J=10,3 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,15 (д, 1H, J=10,3 Гц), 4,83-4,85 (м, 1H), 4,49-4,52 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,36-2,39 (м, 1H) 20 N-(2-хлор-6-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): 10,92 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,25-7,26 (м, 2H), 7,09 (дд, 1H, J=8,6, 2,8 Гц), 4,82 (м, 1H), 4,45-4,51 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,32-2,35 (м, 4H) 21 N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): 10,92 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,35 (дд, 1H, J=8,6, 2,6 Гц), 7,26 (м, 1H), 7,19 (д, 1H, J=8,6 Гц), 4,81 (м, 1H), 4,45-4,51 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 2,60-2,67 (м, 1H), 2,32-2,36 (м, 1H), 2,12 (с, 3H) 22 N-(2-хлор-6-(4-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 545 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6): δ 10,88 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,01 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,81 (м, 1H), 4,44-4,51 (м, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 1H) 23 N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,90 (ушир.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,62 (дд, 1H, J=10,4, 2,4 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,30-7,41 (м, 3H), 4,73-4,75 (м, 1H), 4,38-4,45 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 24 N-(2-хлор-6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 585 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,88 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,60 (с, 1H), 7,57 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,51 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,20 (дд, 1H, J=8,8, 2,7 Гц), 4,73-4,75 (м, 1H), 4,38-4,45 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 25 N-(2-хлор-6-(3-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 549 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,87 (ушир.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,12-7,15 (м, 1H), 4,73-4,75 (м, 1H), 4,38-4,45 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 26 N-(2-хлор-6-(4-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 533 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,84 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,18-7,26 (м, 5H), 4,74-4,76 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,24-4,26 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 27 N-(2-хлор-6-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,87 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=0,8 Гц), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,19-7,24 (м, 2H), 4,74-4,75 (м, 1H), 4,38-4,45 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,57 (м, 1H), 2,24-2,32 (м, 1H) 28 N-(2-хлор-6-(4-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 599 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,95 (ушир.с, 1H), 8,28 (ушир.с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,33-7,36 (м, 3H), 4,81-4,82 (м, 1H), 4,45-4,52 (м, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,31-2,39 (м, 1H) 29 N-(2-хлор-6-(3-(трифторметокси)
фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 599 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,96 (ушир.с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,58-7,62 (м, 2H), 7,37 (д, 1H, J=0,8 Гц), 7,26-7,32 (м, 3H), 4,81-4,82 (м, 1H), 4,45-4,52 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 1H) 30 N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 580 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,87 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,89-6,90 (м, 1H), 6,85-6,86 (м, 1H), 6,74-6,75 (м, 1H), 4,74-4,75 (м, 1H), 4,38-4,43 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,57 (м, 1H), 2,29-2,32 (м, 1H) 31 N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 566 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,90 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,31-7,32 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,16-7,19 (м, 1H), 4,74-4,75 (м, 1H), 4,38-4,43 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,57 (м, 1H), 2,29-2,32 (м, 1H) 32 N-(2-хлор-6-(3-фтор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,86 (ушир.с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,64-6,72 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 4,74-4,76 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,24-4,26 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 33 N-(2-хлор-6-(м-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 529 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,83 (ушир.с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,28 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,15 (с, 1H), 7,03 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,95 (с, 1H), 6,91-6,93 (м, 1H), 4,74-4,76 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,24-4,26 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,27-2,32 (м, 1H) 34 N-(2-хлор-6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 551 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 4,81-4,82 (м, 1H), 4,45-4,51 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 1H) 35 N-(2-хлор-6-(5-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): 10,99 (ушир.с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,62 (дд, 1H, J=6,9, 2,6 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 4,82 (м, 1H), 4,45-4,49 (м, 1H), 4,31-4,35 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,35-2,39 (м, 1H) 36 N-(2-хлор-6-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): 11,00 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,55 (td, 1H, J=8,4, 1,6 Гц), 7,47 (с, 1H), 7,15 (td, 1H, J=9,2, 1,6 Гц), 7,34 (td, 1H, J=8,4, 2,8 Гц), 4,82-4,83 (м, 1H), 4,49-4,53 (m,1H), 4,32-4,35 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,36-2,39 (м, 1H) 37 N-(2-хлор-6-(5-хлор-2-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 561 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,92 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,28 (м, 3H), 4,81 (м, 1H), 4,44-4,52 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,59-2,64 (м, 1H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,11 (с, 3H) 38 N-(2-хлор-6-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,86 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,38 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,05 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,74-4,76 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,24-4,26 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,27-2,32 (м, 1H) 39 N-(2-хлор-6-(2-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 583 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,90 (ушир.с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,72 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (с, 1H), 4,74-4,76 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,24-4,26 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,57 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 40 N-(2-хлор-6-(2-(трифторметокси)
фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 599 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,91 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,33-7,50 (м, 5H), 4,74-4,75 (м, 1H), 4,38-4,43 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,53-2,57 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H) 41 N-(2-хлор-6-(2-фтор-3-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 547 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,36 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,14-7,24 (м, 3H), 4,81 (м, 1H), 4,44-4,52 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,59-2,64 (м, 1H), 2,33-2,39 (м, 1H), 2,29 (с, 3H) 42 N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 579 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,81 (ушир.с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,22 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=8,4, 2,3 Гц), 4,73-4,74 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 2,52-2,57 (м, 1H), 2,20-2,27 (м, 1H)

Пример 43 и 44) Разделение (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида и (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида из рац-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида

Рацемат N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида (100,0 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере 8, разделяли препаративной ВЭЖХ (Daicel Chiralpak IA, дихлорметан/этанол=98/2, 10,0 мл/мин, 254 нм, 35°C) на (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид (45,0 мг, 45%) и (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид (44,0 мг, 44%).

Пример 43) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид

ЖХ/МС ESI (+): 549 (M+1).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): 10,96 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,52 (д, 2H, J=8,80 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,27 (д, 2H, J=8,80 Гц), 4,82 (м, 1H), 4,45-4,51 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,29-2,39 (м, 1H).

ВЭЖХ: Daicel Chiralpak IA, 0,46 см в.д.×15 см длина, дихлорметан/этанол=98/2, 1,0 мл/мин, 254 нм, 35°C, t_R=3,08 мин.

Пример 44) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид

ЖХ/МС ESI (+): 549 (M+1).

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): 11,03 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, 2H, J=8,79 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,26 (д, 2H, J=8,79 Гц), 4,82 (м, 1H), 4,45-4,51 (м, 1H), 4,30-4,33 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 1H).

ВЭЖХ: Daicel Chiralpak IA, 0,46 см в.д.×15 см длина, дихлорметан/этанол=98/2, 1,0 мл/мин, 254 нм, 35°C, t_R=3,95 мин.

Соединения примеров 45-49 синтезировали по методике синтеза примера 43 и 44, и данные указанных соединений приведены ниже.

Таблица 4 Пр. Соединение Аналитические данные 45 (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,97 (ушир.с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,19 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,46-4,53 (м, 1H), 4,32-4,36 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,87-2,94 (м, 1H), 2,61-2,71 (м, 1H) 46 (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 567 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,91 (ушир.с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,46 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,21 (с, 1H), 7,19 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,46-4,49 (м, 1H), 4,31-4,37 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,86-2,90 (м, 1H), 2,64-2,70 (м, 1H) 47 (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,30 (с, 1H), 7,25 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,20-4,24 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 1,84 (с, 3H) 48 (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 563 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,94 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,30 (с, 1H), 7,25 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,20-4,24 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 1,84 (с, 3H) 49 (S)-N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 580 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,86 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,89-6,90 (м, 1H), 6,85-6,86 (м, 1H), 6,74-6,76 (м, 1H), 4,74-4,75 (м, 1H), 4,39-4,44 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 2,52-2,57 (м, 1H), 2,28-2,32 (м, 1H)

Пример 50) Синтез N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамида

трет-бутил-7-((2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4(1H)-карбоксилат (7,0 мг, 10,78 мкмоль) растворяли в CH₂Cl₂ (108,0 мкл), и добавляли ТФУК (300 мкл, 3,89 ммоль) при 20°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамида (2,5 мг, 42%) в виде белого аморфного вещества.

Пример 51) Синтез N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида

К раствору N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида (20,0 мг, 0,04 ммоль) в уксусном ангидриде (1,0 мл, 10,58 ммоль) добавляли оксид хрома(VI) (11,0 мг, 0,11 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида (5,0 мг, 24%) в виде белого аморфного вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 561 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 11,14 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,33 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,26 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,99 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,02-3,09 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 2,61-2,67 (м, 2H).

Пример 52) Синтез N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида

К суспензии 4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоновой кислоты (17,0 мг, 0,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,3 мл) добавляли (COCl)₂ (9,6 мкл, 0,11 ммоль) и ДМФА (0,4 мкл, 5,66 мкмоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении, с получением 4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбонилхлорида. К полученному остатку добавляли 2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-амин (28,9 мг, 0,11 ммоль) и 1,4-диоксан (0,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида (21,0 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 537 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,77 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,55 (с, 1H), 7,43-7,48 (м, 4H), 7,33 (с, 1H), 7,16-7,20 (м, 3H), 6,23-6,25 (м, 1H), 5,80 (т, 1H, J=6,2 Гц), 4,27-4,3 (м, 2H), 2,31-2,43 (м, 2H).

Соединения примеров 53-55 синтезировали по методике синтеза примера 52, и данные указанных соединений приведены ниже.

Таблица 5 Пр. Соединение Аналитические данные 53 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 554 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,93 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,48-7,53 (м, 3H), 7,24-7,29 (м, 3H), 5,43-5,47 (м, 1H), 4,29-4,42 (м, 2H), 3,24-3,29 (м, 1H), 2,95-3,00 (м, 1H), 2,35-2,44 (м, 2H), 2,11-2,22 (м, 1H), 1,90-2,03 (м, 3H) 54 N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 496 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,89 (ушир.с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,23 (с, 1H), 7,19 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,57-4,60 (м, 1H), 4,23-4,26 (м, 2H), 2,22-2,33 (м, 2H) 55 4-азидо-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамид ЖХ/МС ESI (+): 512 (M+1)
¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,96 (ушир.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,26 (д, 2H, 8,8 Гц), 5,09 (т, 1H, J=3,9 Гц), 4,35-4,40 (м, 1H), 4,16-4,23 (м, 1H), 2,23-2,25 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 1H)

Пример 56) Синтез N-(3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида

(a) Синтез 1-хлор-3-нитро-5-(проп-1-ен-2-ил)бензола

К суспензии 1-бром-3-хлор-5-нитробензола (7,2 г, 30,59 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,1 г, 30,59 ммоль) и Na₂CO₃ (9,7 г, 91,76 ммоль) в DME (120,0 мл)/H₂O (30,0 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,8 г, 1,53 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли еще Pd(PPh₃)₄ (0,7 г, 0,61 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученную реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (только гексан), с получением 1-хлор-3-нитро-5-(проп-1-ен-2-ил)бензола (6,3 г) в виде неочищенного желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,19 (т, 1H, J=1,7 Гц), 8,11 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,74 (т, 1H, J=1,7 Гц), 5,30 (с, 1H), 2,19 (с, 3H).

(b) Синтез 1-(2-бромпропан-2-ил)-3-хлор-5-нитробензола

К раствору 1-хлор-3-нитро-5-(проп-1-ен-2-ил)бензола (6,3 г, 22,14 ммоль) в Et₂O (100,0 мл) добавляли 33% масс. HBr в ACN (38,8 мл, 221,38 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ на бане со льдом, и полученную в результате смесь экстрагировали Et₂O. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, n-Hex:EtOAc=19:1), с получением 1-(2-бромпропан-2-ил)-3-хлор-5-нитробензола (5,3 г, 62% в 2 стадии) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,34 (т, 1H, J=1,9 Гц), 8,13 (т, 1H, J=1,9 Гц), 7,26 (т, 1H, J=1,8 Гц), 2,21 (с, 6H).

(c) Синтез 1-хлор-3-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)-5-нитробензола

1-(2-Бромпропан-2-ил)-3-хлор-5-нитробензол (2,0 г, 7,18 ммоль) и хлорбензол (10,9 мл, 0,11 моль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (70,0 мл), и добавляли AlCl₃ (2,9 г, 21,54 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, добавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18-силикагель, 0,1% муравьиная кислота в CH₃CN:0,1% муравьиная кислота в H₂O), с получением 1-хлор-3-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)-5-нитробензола (1,95 г, 88%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 8,06 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,99 (т, 1H, J=1,9 Гц), 7,47 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,12 (д, 2H, J=8,5 Гц), 1,70 (с, 6H).

(d) Синтез 3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)анилина

1-хлор-3-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)-5-нитробензол (1,95 г, 6,28 ммоль) растворяли в смеси MeOH/ТГФ/H₂O (65,0 мл, 10/2/1 об./об.), и при комнатной температуре добавляли Zn (6,17 мг, 94,3 ммоль) и NH₄Cl (1,68 г, 31,4 ммоль). Полученную реакционную смесь подвергали воздействию ультразвука при 40°C в течение 90 минут, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (амин-силикагель, n-Hex:EtOAc=9:1), с получением 3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)анилина (1,49 г, 85%) в виде желтого масла.

ЖХ/МС ESI (+): 280 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl₃): δ 7,22 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,60 (т, 1H, J=1,7 Гц), 6,50 (т, 1H, J=1,9 Гц), 6,32 (т, 1H, J=1,9 Гц),3,64 (с, 2H), 1,59 (с, 6H).

(e) Синтез N-(3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида

Синтезировали по методике примера 1-b, за исключением того, что использовали 3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)анилин (12,1 мг, 0,04 ммоль), с получением N-(3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида (12,8 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС ESI (+): 575 (M+1)

¹H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d₆): δ 10,47 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,50 (т, 1H, J=1,6 Гц), 7,39 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,28 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,03 (м, 1H), 4,37 (т, 2H, J=4,2 Гц), 3,91 (т, 2H, J=4,4 Гц), 3,19 (с, 3H), 1,66 (с, 6H).

Экспериментальные примеры

Эксперименты проводили, как показано ниже, для соединений, полученных в примерах выше.

Экспериментальный пример 1) Эксперимент на ингибирование активности STAT3 и STAT1 посредством анализа репортерного гена

1-1) Эксперимент на ингибирование активности STAT3

Клеточную линию рака предстательной железы человека (LNCaP стабильная клеточная линия; плазмида pSTAT3-TA-luc), которая содержала стабильный промотор-оператор STAT3, культивировали в среде RPMI1640 (каталожный № 11875, Life Technologies), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS) (каталожный № SH30396, Thermo Scientific) и 150 мкг/мл раствор G-418 (каталожный № 04727894001, Roche). Анализ репортерного гена при использовании LNCaP стабильной клеточной линии проводили в среде RPMI1640, содержащей 3% DCC-FBS без раствора G-418. LNCaP стабильными клетками покрывали лунки двух (2) белых 96-луночных планшетов по 30000 клеток/50 мкл на каждую лунку. Данные клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в течение 24 часов, и затем обрабатывали соединениями, полученными в примерах выше, при разведении в различных концентрациях. Затем в каждую лунку добавляли IL-6 в конечной концентрации 10 нг/мл. По завершении обработки соединениями и IL-6, клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в течение 24 часов. Планшеты обследовали под микроскопом, и преципитацию лекарственного средства и конкретные результаты исследовали и записывали.

Люциферазный анализ и анализ на жизнеспособность клеток проводили с одним из двух планшетов. Для люциферазного анализа, удаляли жидкую среду из лунок 96-луночного планшета, и затем в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для пассивного лизиса клеток. После встряхивания планшета в течение 30 минут, люциферазную активность каждой лунки измеряли на PHERAstar^TM микропланшет-ридере (BMG LABTECH) с использованием системы люциферазного анализа (каталожный № E1501, Promega). Для анализа на клеточную жизнеспособность, 96-луночный планшет помещали при комнатной температуре на 30 минут, добавляли 20 мкл/лунка раствора CellTiter-Glo (каталожный № G7573, Promega) и встряхивали в течение 10 минут для того, чтобы измерить цитотоксичность, вызванную соединениями, полученными в примерах выше, при помощи PHERAstar^TM микропланшет-ридера (BMG LABTECH). Лунки без 0,1% ДМСО и стимуляции использовали в качестве отрицательного контроля, и лунки с 0,1% ДМСО и стимуляцией использовали в качестве положительного контроля.

1-2) Эксперимент на ингибирование активности STAT1

Клеточную линию остеосаркомы человека (U2OS стабильная клеточная линия; pGL4-STAT1-TA-luc), которая содержала стабильный промотор-оператор STAT1, культивировали в среде McCoy 5'A (каталожный № 16600, Life Technologies), содержащей 10% FBS (каталожный № SH30396, Thermo Scientific) и 1000 мг/мл раствор G418 (каталожный № 04 727 894 001, Roche). Анализ репортерного гена при использовании стабильной клеточной линии U2OS проводили в среде McCoy 5'A, содержащей 10% FBS без раствора G-418. U2OS стабильными клетками покрывали лунки двух (2) белых 96-луночных планшетов по 25000 клеток/50 мкл на каждую лунку. Данные клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в течение 24 часов, и затем обрабатывали соединениями, полученными в примерах выше, при разведении в различных концентрациях. Затем в каждую лунку добавляли IFN-γ в конечной концентрации 50 нг/мл. По завершении обработки соединениями и IFN-γ, клетки культивировали при 37°C, в атмосфере 5% CO₂ в течение 8 часов. Планшеты обследовали под микроскопом, и преципитацию лекарственного средства и конкретные результаты исследовали и записывали.

Люциферазный анализ и анализ на жизнеспособность клеток проводили соответственно с одним из двух планшетов. Для люциферазного анализа, удаляли жидкую среду из лунок 96-луночного планшета, и затем в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для пассивного лизиса клеток. После встряхивания планшета в течение 30 минут, люциферазную активность каждой лунки измеряли на PHERAstar^TM микропланшет-ридере (BMG LABTECH) с использованием системы люциферазного анализа (каталожный № E1501, Promega). Для анализа на жизнеспособность клеток, 96-луночный планшет помещали при комнатной температуре на 30 минут, добавляли 20 мкл/лунка раствора CellTiter-Glo (каталожный № G7573, Promega) и встряхивали в течение 10 минут для того, чтобы измерить цитотоксичность, вызванную соединениями, полученными в примерах выше, при помощи PHERAstar^TM микропланшет-ридера (BMG LABTECH). Лунки без 0,1% ДМСО и стимуляции использовали в качестве отрицательного контроля, и лунки с 0,1% ДМСО и стимуляцией использовали в качестве положительного контроля.

Результаты оценки ингибирующего эффекта соединений, полученных в примерах, на димеризацию STAT3 и STAT1, полученные посредством анализа репортерного гена STAT3 и STAT1, показаны в таблице 6 ниже.

Таблица 6 Пр. IC₅₀ (мкМ)
pSTAT3 IC₅₀ (мкМ)
pSTAT1 Пр. IC₅₀ (мкМ)
pSTAT3 IC₅₀ (мкМ)
pSTAT1 1 0,0026 >50 2 0,17 >50 3 0,01 >50 4 0,93 >50 5 0,76 >50 6 0,0030 >50 7 0,012 >50 8 0,024 >50 9 0,029 >50 10 0,0026 >50 11 0,0060 >50 12 0,0030 >50 13 0,0081 >50 14 0,029 >50 15 0,018 >50 16 0,0051 >50 17 0,0039 >50 18 0,015 >50 19 0,0084 >50 20 0,010 >50 21 0,011 >50 22 0,030 >50 23 0,0063 >50 24 0,0062 >50 25 0,011 >50 26 0,0073 >50 27 0,0078 >50 28 0,0051 >50 29 0,0059 >50 30 0,02 >50 31 0,008 >50 32 0,016 >50 33 0,0098 >50 34 0,0064 >50 35 0,010 >50 36 0,014 >50 37 0,0062 >50 38 0,0088 >50 39 0,014 >50 40 0,0087 >50 41 0,011 >50 42 0,023 >50 43 0,018 >50 44 1,5 >50 45 0,0039 >50 46 0,14 >50 47 0,0045 >50 48 0,15 >50 49 0,0066 >50 50 0,0082 >50 51 0,10 >50 52 0,10 >50 53 5,2 >50 54 0,18 16,6 55 0,039 17,9 56 0,0028 >50

Как показано в таблице 6, соединения по настоящему изобретению проявляют превосходный ингибирующий эффект против активности белка STAT3, но показывают фактическое отсутствие ингибирующего эффекта против активности белка STAT1.

Экспериментальный пример 2) Анализ на ингибирование клеточного роста

Ингибирующие эффекты соединений по настоящему изобретению против роста раковых клеток оценивали, как показано ниже. Линии раковых клеток, включающие линию клеток рака желудка (NCI-N87) и линию клеток рака молочной железы (MDA-MB-468), культивировали согласно протоколу, предоставленному поставщиком. Каждый тип клеток для использования в экспериментах субкультивировали в 96-луночном планшете, подсчитывая точное количество клеток, с использованием цитометра с визуализацией Tali^TM (Life Technologies). В 96-луночном планшете NCI-N87 использовали при 5000 клеток/лунка; и MDA-MB-468 использовали при 10000 клеток/лунка. Данные клетки обрабатывали соединениями, полученными в примерах выше, при разведении в различных концентрациях. По завершении обработки соединениями, NCI-N87 клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в течение 96 часов, и MDA-MB-468 клетки культивировали при 37°C в воздушной атмосфере в течение 96 часов. Затем клетки обследовали под микроскопом, и преципитацию лекарственного средства и конкретные результаты исследовали и записывали. Затем 96-луночный планшет помещали при комнатной температуре на 30 минут, добавляли 20 мкл/лунка раствора CellTiter-Glo (каталожный № G7573, Promega) и встряхивали в течение 10 минут, с последующим измерением с помощью PHERAstar^TM микропланшет-ридера (BMG LABTECH) согласно протоколу генерального поставщика люминометра. Лунки, где добавлялась только культуральная жидкость без посева клеток, использовали в качестве отрицательного контроля, тогда как лунки где культуральная жидкость содержала 0,1% ДМСО вместо соединений, перечисленных в примерах, использовали в качестве положительного контроля.

Результаты ингибирующих эффектов соединений, полученных в примерах, против роста раковых клеток показаны в таблицах 7-8 ниже.

Таблица 7 Пр. IC₅₀ (мкМ)
NCI-N87 Пр. IC₅₀ (мкМ)
NCI-N87 Пр. IC₅₀ (мкМ)
NCI-N87 Пр. IC₅₀ (мкМ)
NCI-N87 1 0,0083 2 1,2 3 0,045 4 4,1 5 0,72 6 0,0055 7 0,027 8 0,031 9 0,067 10 0,0060 11 0,01 12 0,0018 13 0,025 14 0,16 15 0,035 16 0,021 17 0,011 18 0,020 19 0,0061 20 0,0094 21 0,018 22 0,071 23 0,0056 24 0,0038 25 0,010 26 0,0072 27 0,0049 28 0,0056 29 0,0046 30 0,025 31 0,009 32 0,031 33 0,024 34 0,0092 37 0,0095 40 0,023 41 0,021 42 0,024 43 0,015 44 1,8 45 0,0056 46 0,56 47 0,0064 48 0,79 49 0,018 50 0,0091 51 0,20 52 0,40 53 4,4 54 0,32 55 1,2 56 0,019

Таблица 8 Пр. IC₅₀ (мкМ)
MDA-MB-468 Пр. IC₅₀ (мкМ)
MDA-MB-468 Пр. IC₅₀ (мкМ)
MDA-MB-468 Пр. IC₅₀ (мкМ)
MDA-MB-468 7 0,0065 8 0,0032 9 0,023 10 0,0019 11 0,0052 12 0,0028 13 0,0066 14 0,026 15 0,0089 16 0,0039 17 0,0023 18 0,0043 19 0,0025 20 0,0024 21 0,0051 22 0,017 23 0,0028 24 0,0024 25 0,0049 26 0,0046 27 0,0029 28 0,0020 29 0,0029 30 0,0085 31 0,0022 32 0,0089 33 0,0093 34 0,0023 37 0,0047 40 0,0086 41 0,012 42 0,0078 43 0,0029 44 0,086 45 0,0025 46 >0,10 47 0,0017 48 >0,10 49 0,0059 51 0,050 52 0,12 53 0,71 54 0,075 55 0,078

Как показано в таблицах 7-8, соединения по настоящему изобретению проявляют превосходный ингибирующий эффект против роста различных типов раковых клеток.

Изобретение относится к соединению формулы:

где один из X₁ и X₂ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')-, -N(Rx)- или -N(-Rx')-, а другой представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -N(-Rx'')-, -C(=O)- или -O-; Rx представляет собой ; Xs представляет собой =O; Rs представляет собой метил; Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, циано, нитро, амино, азидо или 5-членный гетероциклил, содержащий один-три атома N, и незамещенный или замещенный оксо; Rx'', каждый независимо, представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-4алкоксикарбонил; один из Y и Z представляет собой -S-, а другой представляет собой -CH=; Lx представляет собой насыщенную или ненасыщенную C_1-4 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую один атом O или N и не замещенную или замещенную галогеном; A и B, каждый независимо, представляет собой бензол или 5-7-членный гетероцикл, содержащий один-три атома N, O или S; Rc представляет собой =O; R_N представляет собой водород или C_1-6алкил; L_B представляет собой -[C(-R_L)(-R_L')]_m-, -O-, где m равен целому числу 1 или 2, R_L и R_L', каждый независимо, представляет собой водород, гидроксил, галоген или C_1-6алкил или R_L и R_L' связаны вместе с образованием C_1-6алкилена; R_A представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, цианоC_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, диC_1-6алкиламино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкиламинокарбонил, диC_1-6алкиламинокарбонил, C_2-8алкинил, C_1-6алкоксикарбониламино-C_1-6алкокси, аминоC_1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил; R_B представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси или галогенC_1-6алкокси; p равен целому числу от 0 до 4, и, когда p равен 2 или выше, R_A фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; q равен целому числу от 0 до 4, и, когда q равен 2 или выше, R_B фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; и каждый из указанного гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит по меньшей мере одну гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂-, или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующим эффектом на активацию белка STAT3 и применимы для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 табл., 56 пр.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного, представленного формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера:

(I)

где

один из X₁ и X₂ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')-, -N(Rx)- или -N(-Rx')-, а другой представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -N(-Rx'')-, -C(=O)- или -O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил;

Rx' представляет собой галогенC_1-6алкил, циано, нитро, амино, азидо или 5-членный гетероциклил, содержащий один-три атома N, и незамещенный или замещенный оксо;

Rx'', каждый независимо, представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-4алкоксикарбонил;

один из Y и Z представляет собой -S-, а другой представляет собой -CH=;

Lx представляет собой насыщенную или ненасыщенную C_1-4 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую один атом O или N и не замещенную или замещенную галогеном;

A и B, каждый независимо, представляет собой бензол или 5-7-членный гетероцикл, содержащий один-три атома N, O или S;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород или C_1-6алкил;

L_B представляет собой -[C(-R_L)(-R_L')]_m-, -O-, где m равен целому числу 1 или 2, R_L и R_L', каждый независимо, представляет собой водород, гидроксил, галоген или C_1-6алкил или R_L и R_L' связаны вместе с образованием C_1-6алкилена;

R_A представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, цианоC_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, диC_1-6алкиламино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкиламинокарбонил, диC_1-6алкиламинокарбонил, C_2-8алкинил, C_1-6алкоксикарбониламино-C_1-6алкокси, аминоC_1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил;

R_B представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси или галогенC_1-6алкокси;

p равен целому числу от 0 до 4, и, когда p равен 2 или выше, R_A фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга;

q равен целому числу от 0 до 4, и, когда q равен 2 или выше, R_B фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; и

каждый из указанного гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит по меньшей мере одну гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)₂-.

2. Соединение по п.1, где

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой насыщенную C_1-3 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую атом кислорода в данной цепи и не замещенную или замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')- или -N(Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -C(=O)-, -N(-Rx'')- или -O-;

Rx'' представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-4алкоксикарбонил.

3. Соединение по п.2, где

R_A представляет собой галоген, C_1-6алкоксикарбониламино-C_1-6алкокси, аминоC_1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил; и

каждый из указанного гетероарила, гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

4. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -N(-Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')- или -N(-Rx'')-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен, замещенный одним или двумя Rx'' фрагментами,

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил; и

Rx'' является таким, как определено в п.1.

5. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -CH(-Rx)-;

X₂ представляет собой -N(-Rx'')-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил; и

Rx'' является таким, как определено в п.1.

6. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-;

X₂ представляет собой -O-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил; и

Rx'' является таким, как определено в п.1.

7. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -C(-Rx')(-Rx'')-;

X₂ представляет собой -O-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен; и

Rx' и Rx'' являются такими, как определено в п.1.

8. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -CH(-Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')- или -C(=O)-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой этилен;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил; и

Rx'' является таким, как определено в п.1.

9. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -CH(-Rx)-;

X₂ представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-;

Y представляет собой -CH=;

Z представляет собой -S-;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой -CH₂-O-;

Rx представляет собой ;

Xs представляет собой =O;

Rs представляет собой метил; и

Rx'' является таким, как определено в п.1.

10. Соединение по п.1, где

X₁ представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')- или -N(Rx)-;

X₂ представляет собой -O-;

Y представляет собой -NH-;

Z представляет собой -CH=;

Rc представляет собой =O;

R_N представляет собой водород;

Lx представляет собой пропилен; и

Rx и Rx'' являются такими, как определено в п.1.

11. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

1) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида;

2) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-3,3-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида;

3) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазепин-8-карбоксамида;

4) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-8,8-диметил-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксамида;

5) трет-бутил-7-((2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидротиено[2,3-g]хиноксалин-4(1H)-карбоксилата;

6) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-g]хинолин-2-карбоксамида;

7) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамида;

8) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

9) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидротиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b]оксепин-8-карбоксамида;

10) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида;

11) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

12) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-6H-тиено[3,2-g]изохромен-2-карбоксамида;

13) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

14) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-8,8-дифтор-5-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида;

15) N-(2-хлор-6-(p-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

16) N-(2-хлор-6-(3-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

17) N-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

18) N-(2-хлор-6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

19) N-(2-хлор-6-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

20) N-(2-хлор-6-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

21) N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

22) N-(2-хлор-6-(4-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

23) N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

24) N-(2-хлор-6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

25) N-(2-хлор-6-(3-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

26) N-(2-хлор-6-(4-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

27) N-(2-хлор-6-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

28) N-(2-хлор-6-(4-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

29) N-(2-хлор-6-(3-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

30) N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

31) N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

32) N-(2-хлор-6-(3-фтор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

33) N-(2-хлор-6-(м-толилокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

34) N-(2-хлор-6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

35) N-(2-хлор-6-(5-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

36) N-(2-хлор-6-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

37) N-(2-хлор-6-(5-хлор-2-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

38) N-(2-хлор-6-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

39) N-(2-хлор-6-(2-(трифторметил)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

40) N-(2-хлор-6-(2-(трифторметокси)фенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

41) N-(2-хлор-6-(2-фтор-3-метилфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

42) N-(2-хлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

43) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

44) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

45) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

46) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-фтор-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

47) (S)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

48) (R)-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-метил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

49) (S)-N-(2-хлор-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

50) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-g]хиноксалин-7-карбоксамида;

51) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида;

52) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

53) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

54) N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-4-циано-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида;

55) 4-азидо-N-(2-хлор-6-(4-хлорфенокси)пиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2H-тиено[3,2-g]хромен-7-карбоксамида и

56) N-(3-хлор-5-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-тиено[3',2':4,5]бензо[1,2-b][1,4]оксазин-7-карбоксамида.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим эффектом на активацию белка STAT3, содержащая эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-11, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемую добавку.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где композиция предназначена для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3, и заболевания, связанные с активацией белка STAT3, выбраны из группы, состоящей из солидных типов рака, гематологических типов рака или рака крови, радио- или химиорезистентных типов рака, метастатических типов рака, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, диабета, дегенерации желтого пятна, папилломавирусной инфекции человека и туберкулеза.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, где композиция предназначена для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3, и заболевания, связанные с активацией белка STAT3, выбраны из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака желудка, рака предстательной железы, рака матки, рака яичников, рака почек, рака поджелудочной железы, рака печени, рака толстой кишки, рака кожи, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, остеосаркомы, острой и хронической лейкемии, множественной миеломы, B- или T-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаза, гепатита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, диабета, дегенерации желтого пятна, папилломавирусной инфекции человека и туберкулеза.

15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для производства лекарственного препарата для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

16. Способ предотвращения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3 у млекопитающих, включающий введение соединения, как определено в любом из пп.1-11, указанному млекопитающему.