N-(2-(2-(ДИАЛКИЛАМИНО)ЭТОКСИ)ЭТИЛ)КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2020 года по МПК C07C235/34 C07D295/145 C07D295/15 A61K31/165 A61K31/40 A61K31/4453 A61K31/5375 A61P9/06 

Изобретение относится к области фармакологии и касается создания новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Несмотря на значительные достижения медицины, патология сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, атеросклероз, приобретенные и врожденные пороки сердца, заболевания миокарда воспалительной этиологии) по-прежнему занимают первое место среди других соматических заболеваний человека и являются основной причиной летального исхода. Часто заболевания сердечнососудистой системы осложняются развитием нарушений сердечного ритма различного генеза [Руководство по нарушениям ритма сердца / Под ред. Е.И. Чазова, С.П. Голицына. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010]. Аритмия и фибрилляция желудочков наблюдаются в 94% случаев у пациентов с инфарктом миокарда и, как правило, являются непосредственной причиной смерти. Несмотря на то, что в последние годы для лечения стали широко использоваться хирургические методы и имплантация различных технических устройств для электроимпульсной терапии, основным методом предупреждения и лечения нарушений ритма сердца остается фармакотерапия.

В настоящее время клиника располагает значительным количеством антиаритмических средств. Однако большинство из них имеет серьезные недостатки, главным из которых является малая терапевтическая широта, а также наличие кардиальных и экстракардиальных побочных явлений [Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств / Кардиология, 1986, Т. 26, №8, с. 59-63]. Более того, как было показано в исследовании CAST I и CAST II, применение высокоэффективных препаратов группы IC у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается увеличением случаев внезапной клинической смерти [The Cardiac Arrhythmia Suppression trial (CAST) Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction / The New England Journal of Medicine, 1989, V. 321, N. 6, pp. 406-412].

В этой связи разработка эффективной терапии нарушений сердечного ритма и поиск новых лекарственных препаратов с высокой антиаритмической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов являются одними из самых актуальных проблем современной кардиофармакологии.

Анализ литературы показывает, что из уровня техники [патент US 9670242 В2, дата публикации 06.06.2017] известны близкие по структуре соединения с формулой:

R'C(O)NHCH₂CH₂OCH₂CH₂NR₂

Однако вышеприведенные соединения не обладают антиаритмическими свойствами.

Задача настоящего изобретения состояла в синтезе соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью и перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.

Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала средств, обладающих высокой антиаритмической активностью и перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.

Указанные задача и технический результат достигаются тем, что получен новый класс антиаритмических азотсодержащих соединений, представленных следующей общей формулой:

где

(при этом NC₄H₈ - пирролидино, NC₅H₁₀ - пиперидино, NC₄H₈O - морфолино).

Заявляемые соединения получали по схеме:

Гидроксиэтоксиэтиламиды (3а-с) получали ацилированием 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) соответствующими хлорангидридами карбоновых кислот (2а-с) в среде хлористого метилена при перемешивании при комнатной температуре с последующей экстракцией и перекристаллизацией, получая продукты (3а-с) с выходами 72-80%.

Тозилоксиэтоксиэтиламиды (4а-с), необходимые для реакции амидоэтоксиэтилирования, синтезировали из соответствующих 2-гидроксиэтоксиэтиламидов (3а-с) реакцией последних в сухом пиридине при -16°С в течение 15-17 часов с n-толуолсульфохлоридом с последующим перемешиванием в воде в течение 1 часа до образования осадка. После фильтрования и высушивания получали тозилоксиэтоксиэтиламиды (4а-с) с выходами 67-75%.

Амидоэтоксиэтилирование вторичных аминов (5a-f) тозилоксиэтоксиэтиламидами (4а-с) проводили в кипящем пара-ксилоле (для моноаминов) или ацетонитриле в присутствии триэтиламина (для диаминов) при перемешивании в течение 20-70 часов с последующим осаждением гидрохлоридов полученных продуктов (6-19) в диэтиловом эфире с помощью раствора хлороводорода в диоксане, получая гидрохлориды N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамидов (6-19) с выходами 43-78%.

Строение соединений (3а-с), (4а-с), (6-19) подтверждено данными ИК-, ЯМР ¹Н-, ¹³С-спектроскопии, а также масс-спектрометрии, состав - элементным анализом. Физико-химические характеристики предлагаемых соединений представлены в таблицах 1-2.

Пример 1. Смесь 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) (1,05 г, 0,01 моль) в 25 мл хлористого метилена и 8 мл водного раствора NaOH (10%) охлаждают до -6÷-4°С. К этому, интенсивно перемешиваемому раствору, добавляют по каплям раствор хлорангидрида бензойной кислоты (2а) (1,55 г, 0,011 моль) в 30 мл хлористого метилена. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Оставляют на сутки при комнатной температуре. Добавляют 15 мл воды и отделяют органический слой. Водный слой промывают хлористым метиленом (2×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают раствором соляной кислоты (1:1, 30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл) и высушивают над Na₂SO₄. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Выход N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензамида (3а) составил 1,51 г (72%). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO+CCl₄): δ 7.7 (m, 2Н); 7.35 (m, 3Н); 6.90 (brd 1Н); 3.60 (m, 8Н); 2.8 (brd 1H). Масс-спектр, m/z: 210 (4), 164 (43), 148 (70), 134 (78), 105 (100), 77(85).

Пример 2. К смеси 1,17 г (0,011 моль) 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) в 25 мл хлористого метилена и 8 мл 10% водного раствора NaOH при охлаждении до 0°С и интенсивном перемешивании по каплям добавляют раствор 1,71 г (0,01 моль) феноксиацетилхлорида (2b) в 30 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем добавляют 15 мл воды, отделяют органический слой, а водный слой промывают хлористым метиленом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают 30 мл раствора хлористого натрия и высушивают над Na₂SO₄. После удаления растворителя получают бесцветное масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 1,85 г (77%) N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]феноксиацетамида (3b). Спектр ЯМР ¹H (DMSO+CCl₄): δ 7.91 (brds, 1H, NH); 7.29 (t, 2Н, H_m, Ph); 6.95 (brd, 1Н, ОН); 6.95 (t, 1H, Н_р, Ph); 6.92 (d, 2Н, H_o, Ph); 4.41 (s, 2Н, СН₂СО); 3.50 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.48 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.32 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.23 (m, 2Н, СН₂СН₂). Спектр ЯМР ¹³С: 167.52 (СО); 157.64 (C_i); 129.25 (C_m); 121.07 (С_р); 114.64 (C_o); 72.21 (СН₂СО); 68.97 (СН₂СН₂); 66.91 (СН₂СН₂); 60.37 (СН₂СН₂); 38.98 (СН₂СН₂). Масс-спектр, m/z: 239 (9), 194 (12), 177 (66), 151 (72), 107 (77), 93 (60).

Пример 3. Раствор 2,39 г (0,01 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида (2с) в 30 мл хлористого метилена по каплям при охлаждении до 0°С и интенсивном перемешивании добавляют к смеси 1,17 г (0,011 моль) 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) в 25 мл хлористого метилена и 8 мл 10% водного раствора NaOH. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем добавляют 15 мл воды, отделяют органический слой, а водный слой промывают хлористым метиленом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают 30 мл раствора хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя добавляют диэтиловый эфир. Выпавший осадок перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 2,46 г (80%) N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (3с). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO): δ 7.92 (brds, 1Н, NH); 7.59 (s, 1H, H_m, Ph); 7.54 (d, 1Н, H_m, Ph); 7.31 (d, 2H, H_o, Ph); 7.03 (brd, 1H, OH); 4.65 (s, 2H, CH₂CO); 3.50 (t, 2H, CH₂CH₂); 3.48 (t, 2H, CH₂CH₂); 3.35 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.30 (m, 2H, CH₂CH₂). Спектр ЯМР ¹³C: 161.53 (CO); 148.34 (C_i); 127.26, 126.09 (C_m); 123.44 (C_p-Cl); 121.06 (C_o-Cl); 117.56 (C_o); 75.12 (CH₂CO); 72.06 (CH₂CH₂); 71.16 (CH₂CH₂); 64.25 (CH₂CH₂); 44.38 (CH₂CH₂). Масс-спектр, m/z: 307 (5), 272 (100), 246 (31), 175 (65), 145 (40).

Пример 4. К охлажденному до 0°С раствору N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензамида (3а) (3,00 г, 0,0144 моль) в 15 мл сухого пиридина добавляют охлажденный до 0°С раствор n-толуолсульфохлорида (5,49 г, 0,0288 моль) в 15 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают при - 18°С 3 суток. По окончании реакции (контроль по ТСХ, хлороформ) раствор аккуратно сливают с кристаллов в воду со льдом и перемешивают в течение 2 часов. Водный слой промывают эфиром, слои разделяют и органический слой промывают раствором соляной кислоты (1:1), 5% раствором NaHCO₃ и водой. Органический слой высушивают над Na₂SO₄. После удаления растворителя получают 3,87 г (74%) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]бензамида (4а) в виде светло-желтого масла, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO+CCl₄): δ 8.35 (brds, 1Н, NH); 7.85, 7.4 (m, 5Н, Ph); 7.74 (d, 2Н, PhTs); 7.45 (d, 2Н, PhTs); 4.12 (t, 2H, CH₂CH₂); 3.61 (t, 2Н, СН₂СН₂); 3.48 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.40 (m, 2Н, СН₂СН₂); 2.45 (s, 3Н, CH₃Ts). Спектр ЯМР ¹³С: 166.13 (СО); 154.95 (C_i); 144.55 (C_i-T_s); 130.74 (C_m); 129.89 (C_m-T_s); 127.90 (C_o-T_s); 127.60 (C_p); 127.25 (C_o); 95.70 (C_i-T_s); 69.48 (CH₂CH₂); 69.13 (CH₂CH₂); 67.76 (CH₂CH₂); 38.72 (CH₂CH₂); 21.25 (CH₃). Масс-спектр, m/z: 363 (5), 199 (56), 164 (70), 155 (61), 148 (65), 134 (42), 105 (100), 91 (77), 77 (81).

Пример 5. К охлажденному до 0°С раствору N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]феноксиацетамида (3b) (3,00 г, 0,0125 моль) в 15 мл сухого пиридина добавляют охлажденный до 0°С раствор n-толуолсульфохлорида (4,77 г, 0,0251 моль) в 15 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают в морозильнике 2,5 суток. По окончании реакции (контроль по ТСХ, хлороформ) раствор аккуратно сливают с кристаллов в воду со льдом и перемешивают в течение 2 часов. Водный слой промывают эфиром, слои разделяют и органический слой промывают раствором соляной кислоты (1:1), 5% раствором NaHCO₃ и водой. Органический слой высушивают над Na₂SO₄. После удаления растворителя получают 3,28 г (67%) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в виде светло-желтого масла, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO+CCl₄): δ 7.89 (t, 1H, NH); 7.75 (d, 2Н, PhTs); 7.45 (d, 2Н, PhTs); 7.25,6.93 (m, 5Н, Ph); 4.41 (s, 2H, CH₂CO); 4.10 (t, 2Н, СН₂СН₂); 3.60 (t, 2Н, СН₂СН₂); 3.45 (t, 2Н, СН₂СН₂); 3.30 (m, 2Н, СН₂СН₂); 2.45 (s, 3Н, CH₃Ts). Спектр ЯМР ¹³С: 167.44 (СО); 157.64 (C_i); 144.51 (C_i-T_s); 129.89 (C_m-T_s); 129.26 (C_m); 127.62 (C_o-T_s); 121.04 (C_p); 114.66 (C_o); 95.70 (C_i-T_s); 69.43 (CH₂CO); 68.97 (CH₂CH₂); 67.72 (CH₂CH₂); 66.94 (CH₂CH₂); 38.08 (CH₂CH₂); 21.25 (CH₃). Масс-спектр, m/z: 393 (15), 199 (65), 155 (82), 91 (93).

Пример 6. К охлажденному до 0°С раствору N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (3с) (3,08 г, 0,01 моль) в 15 мл сухого пиридина добавляют охлажденный до 0°С раствор n-толуолсульфохлорида (2,86 г, 0,015 моль) в 15 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают в морозильнике 2.5 суток. По окончании реакции (контроль по ТСХ, хлороформ) раствор аккуратно сливают с кристаллов в воду со льдом и перемешивают в течение 2 часов. Водный слой промывают эфиром, слои разделяют и органический слой промывают раствором соляной кислоты (1:1), 5% раствором NaHCO₃ и водой. Органический слой высушивают над Na₂SO₄. После удаления растворителя получают 3,47 г (75%) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в виде белых кристаллов. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO): δ 7.92 (brds, 1H, NH); 7.80 (d, 2Н, PhTs); 7.59 (s, 1Н, H_m, Ph); 7.49 (d, 2H, PhTs); 7.35 (d, 1H, H_m, Ph); 7.05 (d, 1H, H_o, Ph); 4.62 (s, 2H, CH₂CO); 4.11 (t, 2H, CH₂CH₂); 3.60 (t, 2H, CH₂CH₂); 3.40 (t, 2H, CH₂CH₂); 3.25 (t, 2H, CH₂CH₂); 2.4 (s, 3H, CH₃Ts). Спектр ЯМР ¹³C: 166.96 (CO); 152.50 (C_i); 144.95 (C_i-T_s); 130.18 (C_m-T_s);129.38, 128.06 (C_m); 127.64 (C_o-T_s); 125.23 (C_p-Cl); 122.63 (C_o-Cl); 115.51 (C_o); 95.70 (C_i-T_s); 72.19 (CH₂CO); 69.93 (CH₂CH₂); 68.8 (CH₂CH₂); 67.91 (CH₂CH₂); 38.21 (CH₂CH₂); 21.13 (CH₃). Масс-спектр, m/z: 461 (1), 462 (100), 175 (33), 155 (70).

Пример 7. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]бензамид (4a) (3,63 г, 0,01 моль) и пиперидин (5а) (4,25 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 35 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,60 (51%) N-(2-(2-пиперидиноэтокси)этил)бензамида гидрохлорида (6). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃): δ 10.85 (brd s, 1H, HCl); 7.77 (brd s, 1H, NH); 7.29 (t, 2H, H_m, Ph); 7.01 (t, 1H, H_p, Ph); 6.89 (d, 2H, H_o, Ph); 3.85-3.80 (m, 4H, CH₂CH₂); 3.30-3.20 (m, 4H, CH₂CH₂); 2.94 (m, 4H, NC₅H₁₀); 1.97 (m, 4H, NC₅H₁₀); 1.56 (m, 2H, NC₅H₁₀). Спектр ЯМР ¹³C: 167.39 (CO); 149.09 (C_i); 136.27 (C_m); 124.56 (C_p); 117.05 (C_o); 73.11 (CH₂CH₂); 69.05 (CH₂CH₂); 61.73 (CH₂CH₂); 56.18 (NC₅H₁₀); 44.90 (CH₂CH₂); 25.07 (NC₅H₁₀); 19.70 (NC₅H₁₀).

Пример 8. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]бензамид (4a) (3,63 г, 0,01 моль) и морфолин (5b) (4,35 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 30 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,76 (56%) N-(2-(2-морфолиноэтокси)этил)бензамида гидрохлорида (7). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃): δ 10.93 (brds, 1Н, HCl); 7.54 (brds, 1Н, NH); 7.30 (t, 2Н, H_m, С₆Н₅); 6.99 (t, 2Н, Н_р, С₆Н₅); 6.83 (d, 2Н, Н_о, С₆Н₅); 3.84 (m, 4Н, NC₄H₈O); 3.65 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.55 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.30 (m, 2Н, СН₂СН₂); 2.63 (m, 2Н, СН₂СН₂); 2.43 (m, 4Н, NC₄H₈O). Спектр ЯМР ¹³С: 169.37 (СО); 147.64 (C_i); 135.12 (C_m); 123.90 (С_р); 121.07 (C_o); 72.19 (NC₄H₈O); 70.56 (СН₂СН₂); 70.08 (СН₂СН₂); 69.72 (СН₂СН₂); 62.80 (NC₄H₈O); 57.20 (СН₂СН₂).

Пример 9. Смесь 0,76 г (3,69 ммоль) N-бензил-2-диэтиламиноэтиламина (5с) и 1,44 г (3,66 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 35 мл ацетонитрила в присутствии 1,86 г (18,35 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 40 мл). Органический слой отделяют.Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×20 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (40 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,2 г (66%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(диэтиламино)этил)амино)этокси)этил)-феноксиацетамида в виде порошка (8). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.22 (т, 6Н, 2СН₃, J=7.2); 3.11-3.24 (м, 4Н, 2CH₂N); 3.34-3.80 (м, 12Н, 2CH₂O+4CH₂N); 4.45 (с, 2Н, NCH₂Ph); 4.53 (с, 2Н, CH₂O); 76.9 (м, 3Н, Ar); 7.28 (м, 2Н, Ar); 7.44 (м, 3Н, Ar); 7.74 (м, 2Н, Ar); 8.48 (т, 1Н, NH, J=5.2); 11.29 (с, 1Н, HN+); 11.62 (с, 1Н, HN+). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), 75МГц, δ (м.д.): 8.32 (2СН₃); 38.07 (CH₂N); 44.70 (CH₂N); 46.61 (2CH₂N, NEt₂); 46.88 (CH₂N); 50.76 (CH₂N); 57.20 (CH₂N); 63.96 (CH₂O); 66.71 (CH₂O); 69.18 (CH₂O); 114.64 (2CH, Ar); 121.07 (CH, Ar); 128.79 (2CH, Ar); 129.43 (C+2CH, Ar); 129.55 (CH, Ar); 131.58 (2CH, Ar); 157.69 (C, Ar); 167.83 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 428.2888 [M-2Cl-H]+. C₂₅H₃₉N₃O₃Cl₂. Вычислено M-2Cl-H=428.2913.

Пример 10. Смесь 0,280 г (1,38 ммоль) N-бензил-2-пирролидиноэтиламина (5d) и 0,54 г (1,38 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 20 мл ацетонитрила в присутствии 0,7 г (6,9 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 20 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×10 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (20 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 0,48 г (70%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(N'-пирролидино)этил)амино)этокси)-этил)феноксиацетамида в виде порошка (9). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), 300.13 МГц, δ (м.д.): 2.02 (м, 4Н, 2СН₂); 2.82-3.65 (м, 16Н, CH₂O+7CH₂N); 4.55 (с, 4Н, 2CH₂O); 6.98-7.04 (м, 3Н, Ar); 7.22-7.39 (м, 5Н, Ar); 7.74 (м, 2Н, Ar); 8.03 (с, 1H, NH); 11.88 (с, 1H, NH+); 12.06 (с, 1H, NH+). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), 75.47 МГц, δ (м.д.): 23.28 (2СН₂); 38.83 (CH₂N); 49.42 (CH₂N); 50.37 (CH₂N); 51.76 (CH₂N); 54.50 (2CH₂N); 59.79 (CH₂N); 64.62 (CH₂O); 67.36 (CH₂O); 70.32 (CH₂O); 114.89 (2CH, Ar); 121.82 (CH, Ar); 128.33 (C, Ar); 129.45 (2CH, Ar); 129.65 (2CH, Ar); 130.33 (CH, Ar); 131.56 (2CH, Ar); 157.47 (C, Ar); 168.72 (C=O).

Пример 11. Смесь 0,6 г (2,75 ммоль) N-бензил-2-пиперидиноэтиламина (5е) и 1,41 г (3,6 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 25 мл ацетонитрила в присутствии 1,39 г (13,76 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,05 г (75%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(N'-пиперидино)этил)амино)этокси)-этил)феноксиацетамида в виде порошка (10). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.38-1.77 (м, 6Н, H_β+H_γ, NC₅H₁₀); 2.93 (с, 2Н, CH₂N); 3.23 (с, 2Н, CH₂N); 3.35-3.79 (м, 12Н, 2CH₂O+4CH₂N); 4.43 (с, 2Н, NCH₂Ph); 4.53 (с, 2Н, CH₂O); 6.95 (м, 3Н, 133 Ar); 7.29 (т, 2Н, Ar, J=7.9); 7.44 (м, 3Н, Ar); 7.72 (м, 2Н, Ar); 8.44 (т, 1Н, NH, J=5.4); 11.07 (с, 1Н, HN+); 11.40 (с, 1Н, HN+). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), 75МГц, δ (м.д.): 21.09 (С_γ, NC₅H₁₀); 22.22 (2С_β, NC₅H₁₀); 38.08 (CH₂N); 46.83 (CH₂N); 49.58 (CH₂N); 50.52 (CH₂N); 52.36 (2C_α, NC₅H₁₀); 52.36 (2C_α, NC₅H₁₀); 57.22 (CH₂N); 64.05 (CH₂O); 66.75 (CH₂O); 69.18 (CH₂O); 114.66 (2CH, Ar); 121.09 (CH, Ar); 128.77 (2CH, Ar); 129.44 (С+3CH, Ar); 129.52 (CH, Ar); 131.62 (2CH, Ar); 157.69 (C, Ar); 167.84 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 440.2884 [M-2Cl-H]+. C₂₆H₃₉N₃O₃Cl₂. Вычислено M-2Cl-H=440.2913.

Пример 12. Смесь 0,64 г (2,9 ммоль) N-бензил-2-морфолиноэтиламина (5f) и 1,13 г (2,9 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 25 мл ацетонитрила в присутствии 1,47 г (14,56 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 0,64 г (43%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-морфолиноэтил)амино)этокси)этил)-феноксиацетамида в виде порошка (11). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), 75.47 МГц, δ (м.д.): 38.66 (CH₂N); 48.08 (CH₂N); 51.12 (CH₂N); 51.90 (CH₂N); 52.24 (2CH₂N, NC₄H₈O); 59.32 (CH₂N); 63.48 (2CH₂O, NC₄H₈O); 64.54 (CH₂O); 67.12 (CH₂O); 70.07 (CH₂O); 114.26 (2CH, Ar); 121.80 (CH, Ar); 128.62 (C, Ar); 129.29 (2CH, Ar); 129.61 (2CH, Ar); 130.19 (CH, Ar); 131.50 (2CH, Ar); 157.33 (C, Ar); 168.80 (C=O).

Пример 13. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамид (4b) (3,93 г, 0,01 моль) и пиперидин (5а) (4,25 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 35 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,97 г (58%) гидрохлорида N-(2-(2-пиперидиноэтокси)этил)феноксиацетамида (12). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃): δ 11.49 (brds, 1H, HCl); 7.81 (brds, 1Н, NH); 7.21 (t, 2H, H_m, Ph); 6.83 (t, 1Н, H_p, Ph); 6.80 (d, 2H, H_o, Ph); 4.45 (s, 2H, CH₂CO); 3.54 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.50 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.43 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.33 (m, 2H, CH₂CH₂); 2.32 (m, 4H, NC₅H₁₀); 1.80 (m, 2H, NC₅H₁₀). Спектр ЯМР ¹³C: 175.90 (CO); 161.78 (C_i); 133.19 (C_m); 125.63 (C_p); 118.97 (C_o); 74.01 (CH₂CO); 73.25 (CH₂CH₂); 71.89 (CH₂CH₂); 71.03 (CH₂CH₂); 62.80 (NC₅H₁₀); 57.59 (CH₂CH₂); 41.37 (NC₅H₁₀); 23.07 (NC₅H₁₀).

Пример 14. N-[2-(2-n-толуолсульфонил-этокси)этил]феноксиацетамид (4b) (3,93 г, 0,01 моль) и морфолин (5b) (4,35 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 28 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,17 г (63%) гидрохлорида N-(2-(2-морфолиноэтокси)этил)феноксиацетамида (13). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ 11.50 (brd s, 1H, HCl); 7.84 (brd s, 1H, NH); 7.19 (t, 2Н, H_m, Ph); 6.83 (m, 3Н, H_p+H_o, Ph); 4.10 (s, 2H, CH₂CO); 3.55 (m, 2Н, NC₄H₈O); 3.51 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.45 (m, 2Н, СН₂СН₂); 3.32 (m, 2Н, СН₂СН₂); 2.46 (m, 2Н, СН₂СН₂); 2.40 (m, 2Н, NC₄H₈O). Спектр ЯМР ¹³С: 176.29 (СО); 164.10 (C_i); 134.31 (C_m); 124.97 (С_р); 119.72 (C_o); 73.89 (СН₂СО); 73.12 (NC₄H₈O); 72.58 (СН₂СН₂); 71.78 (СН₂СН₂); 71.43 (СН₂СН₂); 62.84 (СН₂СН₂); 58.93 (NC₄H₈O).

Пример 15. Смесь 0,76 г (3,69 ммоль) N-бензил-N-(2-диэтиламиноэтил)амина (5с) и 1,7 г (3,69 ммоль) N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 30 мл ацетонитрила в присутствии 1,87 г (18,5 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 40 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×20 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (40 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,64 г (78%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(диэтиламино)этил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (14). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.35 (т, 6Н, 2СН₃, J=5.4; 3.17 (м, 4Н, 2CH₂N); 3.41-3.80 (м, 12Н, 2CH₂O+4CH₂N); 4.56 (м, 2Н, NCH₂Ph); 4.65 (с, 2Н, CH₂O); 6.95 (д, 1H, Н(6), Ar, 3 J=8.6); 7.17 (дд, 1Н, Н(5), Ar, 4 J=2.4, 3 J=8.6); 7.32 (д, 1H, Н(3), Ar, 4 J=2.4); 7.75 (м, 2Н, Ar); 7.40 (м, 3Н, Ar); 7.86 (с, 1Н, NH); 11.77 (с, 1H, HN+); 11.92 (с, 1H, HN+). Спектр ЯМР ¹³C(CDCl₃), 75МГц, δ (м.д.): 8.74 (2СН₃); 38.30 (CH₂N); 46.90 (2CH₂N, NEt₂); 47.84 (CH₂N); 49.09 (CH₂N); 52.00 (CH₂N); 59.77 (CH₂N); 64.70 (CH₂O); 68.54 (CH₂O); 70.13 (CH₂O); 115.34 (CH, Ar); 123.57 (C-Cl, Ar); 126.99 (C-Cl, Ar); 127.89 (CH, Ar); 129.38 (2CH, Ar); 129.89 (C+CH, Ar); 130.29 (CH, Ar); 131.47 (2CH, Ar); 152.10 (C, Ar); 167.80 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 496.2103 [M-2Cl-H]+. C₂₅H₃₇N₃O₃Cl₄. Вычислено M-2Cl-H=496.2134.

Пример 16. Смесь 1,8 г (8,82 ммоль) N-бензил-N-(2-пирролидиноэтил)амина (5d) и 4,07 г (8,83 ммоль) N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 80 мл ацетонитрила в присутствии 4,46 г (44,15 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 80 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×40 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×40 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (80 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,43 г (49%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-пирролидиноэтил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (15). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.98 (м, 4Н, 2СН₂, NC₄H₈); 3.05 (м, 2Н, CH₂N); 3.24 (м, 2Н, CH₂N); 3.33-3.67 (м, 12Н, 2CH₂O + 4CH₂N); 4.52 (м, 2Н, NCH₂Ph); 4.72 (с, 2Н, CH₂O); 7.08 (д, 1Н, Н(6), Ar, 3 J=9); 7.36 (дд, 1H, Н(5), Ar, 4 J=2.6, 3 J=9); 7.44 (м, 3Н, Ar); 7.57 (д, 1H, Н(3), Ar, 4 J=2.6); 7.72 (м, 2Н, Ar); 8.44 (т, 1H, NH, J=5.1); 11.44 (с, 2Н, 2HN+). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), 75МГц, δ (м.д.): 22.64 (2СН₂, NC₄H₈); 38.21 (CH₂N); 47.39 (CH₂N); 47.97 (CH₂N); 50.76 (CH₂N); 53.05 (2CH₂N, NC₄H₈); 57.19 (CH₂N); 64.00 (CH₂O); 67.63 (CH₂O); 69.16 (CH₂O); 115.31 (CH, Ar); 122.41 (C-Cl, Ar); 124.93 (C-Cl, Ar); 127.99 (CH, Ar); 128.79 (2CH, Ar); 129.29 (C+CH, Ar); 129.53 (CH, Ar); 131.55 (2CH, Ar); 152.55 (C, Ar); 167.03 (C=O). 135 HRMS, m/z: Найдено 494.1952 [M-2Cl-H]+. C₂₅H₃₅N₃O₃Cl₄. Вычислено M-2Cl-H=494.1977.

Пример 17. Смесь 0,7 г (3,2 ммоль) N-бензил-N-(2-пиперидиноэтил)амина (5е) и 1,48 г (3,2 ммоль) N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 25 мл ацетонитрила в присутствии 1,62 г (16,0 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,3 г (70%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-пиперидино)этил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (16). Спектр ЯМР ^lH (CDCl₃), 500 МГц, δ (м.д.) J (Гц): 1.40-2.07 (м, 6Н, H_β+H_γ, NC₅H₁₀); 2.90 (шир.с, 2Н, Н_α, NC₅H₁₀); 3.38-3.45 (м, 4Н, 2Н_α в NC₅H₁₀+CH₂N); 3.57-4.13 (с, 10Н, 2CH₂O+3CH₂N); 4.42-4.57 (м, 2Н, CH₂Ph); 4.68 (д, 2Н, СН₂СО); 6.98 (д, 1H, Н(6), Ar, 3 J=8.9), 7.20 (дд, 1H, Н(5), Ar, 4 J=2.5, 3 J=8.9); 7.35 (д, 1Н, Н(3), Ar, 4 J=2.5); 7.43 (м, 3Н, Ar); 7.73 (м, 2Н, Ar); 7.78 (с, 1H, NH); 11.78 (с, 1H, HN+); 12.01 (с, 1H, HN+). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), 125МГц, δ (м.д.): 23.08 (Cr, NC₅H₁₀); 24.14 (2С_β, NC₅H₁₀); 40.21 (CH₂N); 50.04 (CH₂N); 52.57 (CH₂N); 53.39 (CH₂N); 54.94 (2С_α, NC₅H₁₀); 61.30 (CH₂Ph); 66.19 (CH₂O); 70.19 (CH₂O); 71.67 (CH₂O); 117.03 (CH, Ar); 125.21 (C-Cl, Ar); 128.64 (C-Cl, Ar); 129.42 (CH, Ar); 130.91 (2CH, Ar); 131.43 (C+CH, Ar); 131.81 (CH, Ar); 132.93 (2CH, Ar); 153.63 (C, Ar); 169.31 (CO). MS/MS, m/z: 509.08 (100) [M-2Cl]+, 207 (21), 134 (8), 112 (10).

Пример 18. Смесь 0,71 г (3,2 ммоль) N-бензил-N-(2-морфолиноэтил)амина (5f) и 1,47 г (3,2 ммоль)N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 30 мл ацетонитрила в присутствии 1,62 г (16,0 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et₂O/H₂O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,3 г (72%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-морфолино)этил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (17). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 3.01-3.97 (м, 20Н, 4CH₂O+6CH₂N); 4.56 (д, 2Н, NCH₂Ph); 4.63 (с, 2Н, CH₂O); 6.93 (д, 3 J=8.5, 136 1Н, Н(6), Ar); 7.18 (дд, 1H, Н(5), Ar, 4 J=2.15, 3 J=8.5); 7.32 (д, 1Н, Н(3), Ar, 4 J=2.1); 7.38 (м, 3Н, Ar); 7.71 (м, 3Н, NH+2H(Ar)); 11.63 (с, 1H, HN+); 12.27 (с, 1H, HN+). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), 75МГц, δ (м.д.): 38.71 (CH₂N); 47.17 (CH₂N); 47.65 (CH₂N); 48.18 (CH₂N); 52.05 (2CH₂N, NC₄H₈O); 59.53 (CH₂N); 63.54 (2CH₂O, NC₄H₈O); 64.78 (CH₂O); 68.55 (CH₂O); 70.20 (CH₂O); 115.33 (CH, Ar); 123.56 (C-Cl, Ar); 127.12 (C-Cl, Ar); 127.96 (CH, Ar); 129.37 (2CH, Ar); 129.93 (C+CH, Ar); 130.27 (CH, Ar); 131.53 (2CH, Ar); 151.92 (C, Ar); 167.88 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 510.1893 [M-2Cl-H]+. C₂₅H₃₅N₃O₄Cl₄. Вычислено M-2Cl-H=510.1926.

Пример 19. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамид (4c) (4,62 г, 0,01 моль) и пиперидин (5а) (4,25 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 25 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,42 г (59%) гидрохлорида N-(2-(2-пиперидиноэтокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида (18). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO+CCl₄): δ 11.52 (brds, 1H, HCl); 7.75 (brds, 1H.NH); 7.41 (m, 1H, H_mPh); 7.27 (m, 1H, H_mPh); 7.05 (m, 1H, H_oPh); 4.58 (s, 2H, CH₂CO); 3.53 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.50 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.48 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.35 (m, 2H, CH₂CH₂); 2.45 (m, 4H, NC₅H₁₀); 2.4 (m, 4H, NC₅H₁₀); 1.56 (m, 2H, NC₅H₁₀). Спектр ЯМР ¹³C: 166.48 (CO); 152.24 (C_i); 129.22, 127.78 (C_m); 125.50 (C_p-Cl); 122.80 (C_o-Cl); 115.31 (C_o); 68.88 (CH₂CO); 68.21 (CH₂CH₂); 67.91 (CH₂CH₂); 58.00 (CH₂CH₂); 54.51 (NC₅H₁₀); 38.34 (CH₂CH₂); 25.48,23.94 (NC₅H₁₀).

Пример 20. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]2,4-дихлорфеноксиацетамид (4c) (4,62 г, 0,01 моль) и морфолин (5b) (4,35 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 37 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,76 г (67%) гидрохлорида N-(2-(2-морфолиноэтокси)этил)-2,4-дихлорфенокси-ацетамида (19). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO+CCl₄): δ 11,50 (brs s, 1Н, HCl); 7.73 (brs s, 1H, NH); 7.48 (s, 1H, H_m, Ph); 7.33 (d, 1H, H_m, Ph); 7.10 (d, 1H, H_o, Ph); 4.50 (s, 2H, CH₂CO); 3.60 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.50 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.47 (m, 2H, CH₂CH₂); 3.30 (m, 2H, CH₂CH₂); 2.56 (m, 4H, NC₄H₈O); 1.93 (m, 4H, NC₄H₈O). Спектр ЯМР ¹³C: 166.93 (CO); 152.48 (C_i); 129.35, 127.84 (C_m); 125.63 (C_p-Cl); 122.73 (C_o-Cl); 115.20 (C_o); 71.04 (CH₂CO); 69.27 (NC₄H₈); 68.51 (CH₂CH₂); 67.23 (CH₂CH₂); 65.48 (CH₂CH₂); 38.34 (CH₂CH₂); 34.25 (NC₄H₈O).

Исследование антиаритмических свойств изучаемых соединений проведено в соответствии с руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М: Гриф и К, 2012. - 944 с.].

Антиаритмические свойства веществ оценивались параллельно на различных моделях нарушения сердечного ритма, в которых аритмии возникают и поддерживаются различными механизмами. В качестве моделей использовали аконитиновую (аконитина гидробромид в дозах 40-50 мкг/кг), хлоридкальциевую (CaCl₂ в дозе 200-250 мг/кг) и хлоридбариевую (BaCl₂ в дозе 25 мг/кг) аритмии у крыс Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г). Эффективность антиаритмического действия соединений характеризуется способностью предотвращать развитие аритмии или прекращать уже развившиеся аритмии, облегчать их течение и восстанавливать нормальный синусовый ритм.

Исследования токсичности и антиаритмической активности заявляемых соединений проведены на 380 мышах линии Balb/c (самцы и самки, масса тела 18-20 г), 760 крысах линии Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г).

Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в условиях естественного освещения с принудительной 16-ти кратной вентиляцией при температуре 18-20°С и относительной влажности 40-70%. Животные имели свободный доступ к питьевой воде и стандартному (ГОСТ Р50258-92) гранулированному корму ПК 120-1 (ООО «Лабораторснаб», Россия). Условия содержания животных соответствовали приказу МЗ РФ №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» от 01.04.2016 и этическим нормам, изложенным в Правилах лабораторной практики (GLP) Хельсинской декларации (2000). Все исследовательские работы с лабораторными животными выполнялись в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, которые соответствуют правилам, принятым Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей [European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes, Strasbourg, 18 March 1986].

Исследованию антиаритмических свойств впервые синтезированных соединений предшествовало изучение их острой токсичности на мышах линии Balb/c (самцы и самки, масса тела 18-22 г) при однократном внутрибрюшинном введении. На I этапе по методу [Deichmann W.B., LeBlanc T.J. Determination of the approximate lethal dose with about six animals / Journal of Industrial Hygiene and Toxicology, 1943, V. 25, pp. 415-417] на малом количестве животных (5-7) определяли показатели ориентировочной ЛД₅₀. На втором этапе в развернутом эксперименте устанавливали точное значение параметров токсикометрии с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону (развернутый опыт на трех группах животных, по 5-6 животных в каждой, с дозами выше и ниже установленных ориентировочно ЛД₅₀). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 14 дней после введения веществ. Регулярно фиксировали общее состояние, особенности поведения и двигательной активности, регистрировали сроки развития интоксикации и гибели животных. Показатели острой токсичности ЛД₁₀, ЛД₁₆, ЛД_50±m, ЛД₈₄ определяли с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону [Litchfield J.Т., Wilcoxon F.A simplified method of evaluating dose-effect experiments / Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1949, V. 96, N. 2, pp. 99-113; Беленький M.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград: Медгиз, 1963. - 146 с.]. Как показали проведенные исследования, изучаемые соединения оказались малотоксичными при однократном внутрибрюшинном введении мышам линии BALB/c. При этом показатели ЛД₅₀ находились в пределах 104-822 мг/кг. Результаты экспериментов представлены в таблице 3.

В качестве референтных препаратов использовали известные и широко применяемые в медицинской практике антиаритмические средства: амиодарон (Кордарон «Санофи-Авентис Франс»), пропранолол (Анаприлин «Татхимфармпрепараты»), верапамил (Алкалоид респ. Македония), новокаинамид (Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко).

Антиаритмическуюактивность соединений оценивали по величине среднеэффективной дозы (ЭД₅₀), предотвращающей или снимающей нарушения сердечного ритма, антиаритмическому индексу (АИ) и индексу Шнейдера-Брокка (ЛД₁₀/ЭД₉₀). Последний позволяет более точно охарактеризовать фармакологическую активность препаратов, терапевтическую широту и перспективность создания на их основе лекарственных средств [Arzamastsev Е.V. The safety of drugs at the stage of screening and preclinical toxicological studies / Lab. Zhyvotnye, 1991, V. 1, N. 2, pp. 60-64]. Указанные параметры эффективности и токсичности устанавливали методом пробит-анализа по методу Литчфилду и Уилкоксона [Litchfield J.Т., Wilcoxon F.A simplified method of evaluating dose-effect experiments / Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1949, V. 96, N. 2, pp. 99-113].

Аконитиновая модель аритмии на крысах Wistar. Эксперименты по первичной оценке антиаритмической активности выполнены на модели аконитиновой аритмии на наркотизированных уретаном (в/б, 1300 мг/кг) крысах Wistar. Внутривенное введение аконитина гидробромида в дозе 40-50 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных, и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 49,3±10,4 мин. [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhythmic agents / Progr. mPharmacol, 1979, V. 2, N. 4, pp. 25-31]. Электрокардиограмма представлена на фиг. 1A.

Наркотизированных животных (крысы Wistar, самцы и самки массой 180-240 г) (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали в положении на спине на операционном столе, катетеризировали бедренную вену для введения аконитина и изучаемых соединений. Перед началом эксперимента у животных регистрировали ЭКГ (II стандартное отведение, калибровочный сигнал 10 мм/мВ, скорость записи 25 мм/сек). В качестве регистратора использовали кардиограф CARDIOVITAT-1 VETSchiller (Швейцария). Затем подбирали дозу аконитина (n=10, в/в, болюсом), которая во всех экспериментах в пределах 1-2 мин после окончания его введения вызывает политопную предсердно-желудочковую экстрасистолию. Изучаемые соединения вводили в дозах 1/10-1/100 от ЛД₅₀ для мышей при внутрибрюшинном введении, препараты сравнения в эффективных антиаритмических дозах. Регистрацию ЭКГ проводили через 3, 5, 10, 15 и 20 минут после введения аконитина. Каждую дозу исследуемых соединений испытывали на 5-10 животных.

Эффективность антиаритмического действия соединений оценивали по величине латентного периода, по продолжительности аритмии или ее предотвращению. По окончании эксперимента рассчитывали среднеэффективную дозу соединения - ЭД₅₀ методом пробит-анализа по Литчфиллду и Уилкоксону. Для оценки эффективности антиаритмического действия изучаемых соединений и препаратов сравнения использовали антиаритмический индекс (ЛД₅₀/ЭД₅₀) и индекс Шнейдера-Брокка (ЛД₉₀/ЭД₉₀). На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозы, снимающие аритмию у 50 и 90% животных.

Введение исследуемых соединений в диапазоне испытанных доз 1/100-1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при внутрибрюшинном введении) приводило к 30-100% выживаемости животных на модели аконитиновой аритмии. Заявляемые соединения в испытанных дозах увеличивали длительность скрытого периода развития аконитиновой аритмии или полностью ее предотвращали. Кардиограммы представлены на фиг. 1-3.

Высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий (таблица 4). Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемых соединений. На моделях аконитиновой аритмии у крыс ряд заявляемых соединений в дозах до 6 мг/кг (соединения (12), (6), (18)) в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением аконитина гидробромида. Наименьшими средними эффективными дозами (ЭД₅₀) характеризуются соединения (12), (17), (18).

Выраженные антиаритмические свойства заявляемых соединений, выявленные на модели аконитиновой аритмии, были подтвержены также и на моделях хлоридбариевой и хлоридкальциевой аритмии. Электрокардиограммы представлены на фиг. 2, 3.

Хлоридбариевая модель аритмии на крысах Wistar. Внутривенное введение хлористого бария в дозе 25 мг/кг наркотизированным крысам (уретан 1300 мг/кг внутрибрюшинно) вызывает политопную желудочковую аритмию, обусловленную нарушением автоматизма сердца, изменением возбудимости миокарда и характеризующуюся тахиаритмией и желудочковой экстрасистолией. Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 42,7±5,2 мин, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 85% случаев отмечается гибель животных. Типичная электрокардиограмма представлена на фиг. 2А.

Хлоридкальциевая модель аритмии на крысах Wistar. Нарушения ритма сердца, индуцированные хлоридом кальция (200-250 мг/кг), получали при в/в введении его в виде 10% раствора. При этом через 30 сек - 1 мин возникала фибрилляция желудочков сердца. Исследуемые соединения и препарат сравнения (верапамил) вводили в/в за 1-2 мин до введения кальция хлорида. ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении, начиная с 1-й минуты, и далее через 5, 10, 15 и 20 мин после введения кальция хлорида. Исследование каждого соединения проводилось на 3-6 группах животных, в зависимости от количества исследуемых доз. Латентный период до появления аритмии составляет 7,5±1,2 сек, продолжительность аритмии 18±7 мин. Об антиаритмическом эффекте судили по уменьшению количества случаев летальной фибрилляции желудочков сердца.

Типичная электрокардиограмма представлена на фиг. 3А.

Такой показатель как антиаритмический индекс (соотношение ЛД₅₀/ЭД₅₀), характеризующий широту терапевтического действия лекарственных препаратов, для ряда заявляемых соединений превышает показатель 100 и составляет для соединений (12) и (17) величины 718 и 112 соответственно.

В качестве иллюстраций на графических изображениях (фиг. 1-3) представлены электрокардиограммы крыс с нарушениями сердечной деятельности, вызванных аконитином гидробромидом, хлористым барием и хлористым кальцием.

Впервые синтезированные N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды являются малотоксичными соединениями. Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах и заметных преимуществах заявленных соединений. По сравнению с известными антиаритмиками соединения обладают меньшей токсичностью, большими терапевтическими индексами (ЛД₅₀/ЭД₅₀ и ЛД₁₀/ЭД₉₀) - важнейшими показателями, необходимыми для дальнейшего изучения и перспективности клинических испытаний, и практического применения в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, не уступающим по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам амиодарону, верапамилу и пропранололу. Заявляемые соединения являются препаратами комбинированного действия и перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма.

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям указанной ниже общей формулы, которые проявляют антиаритмическую активность. В указанной формуле когда R=С₆Н₅, а n=0, то NR¹₂=NC₅H₁₀ или NC₄H₈O; когда R=С₆Н₅ОСН₂, a n=1, то NR¹₂=N(C₂H₅)₂, NC₄H₈, NC₅H₁₀ или NC₄H₈O; когда R=С₆Н₅ОСН₂, a n=0, то NR¹₂=NC₅H₁₀ или NC₄H₈O; когда R=2,4-Cl₂-С₆Н₃ОСН₂, а n=1, то NR¹₂=N(C₂H₅)₂, NC₄H₈, NC₅H₁₀ или NC₄H₈O; когда R=2,4-Cl₂-С₆Н₃ОСН₂, а n=0, то NR¹₂=NC₅H₁₀ или NC₄H₈O, при этом NC₄H₈ означает пирролидино, NC₅H₁₀ - пиперидино, NC₄H₈O - морфолино. Изобретение относится также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, которые включают указанные соединения. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил., 20 пр.

1. Соединения, проявляющие антиаритмическую активность и представленные общей формулой

где когда R=С₆Н₅, а n=0, то NR¹₂=NC₅H₁₀ или NC₄H₈O;

когда R=С₆Н₅ОСН₂, a n=1, то NR¹₂=N(C₂H₅)₂, NC₄H₈, NC₅H₁₀ или NC₄H₈O;

когда R=С₆Н₅ОСН₂, a n=0, то NR¹₂=NC₅H₁₀ или NC₄H₈O;

когда R=2,4-Cl₂-С₆Н₃ОСН₂, а n=1, то NR¹₂=N(C₂H₅)₂, NC₄H₈, NC₅H₁₀ или NC₄H₈O;

когда R=2,4-Cl₂-С₆Н₃ОСН₂, а n=0, то NR¹₂=NC₅H₁₀ или NC₄H₈O,

при этом NC₄H₈ - пирролидино, NC₅H₁₀ - пиперидино, NC₄H₈O - морфолино.

2. Лекарственное средство, обладающее антиаритмической активностью, включающее в качестве активного агента соединения по п. 1.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, включающая в качестве активного агента соединения по п. 1 совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.