1-ОМЕГА-АРИЛОКСИАЛКИЛ- И 1-БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНЫ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИСТОЦИДНОЙ И АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2014 года по МПК C07D235/14 A61K31/4184 A61P31/04 A61P33/00 

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными и паразитарными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны производные 3-карбоксихинолонов-4, обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако эти соединения имеют серьезные побочные эффекты [М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Изд. 15, М., 2006, с.842].

Известны производные бензимидазола, выбранные нами в качестве прототипа, обладающие антибактериальным действием в концентрации 25-128 мкг/мл [А.С.Морковник, Л.Н.Диваева, А.А.Зубенко, О.Н.Подладчикова, Л.Н.Фетисов, А.Р.Акопова. Пат. РФ №2423355]. Однако эти соединения обладают выраженной активностью только в отношении грамположительных бактерий и, кроме того, не обладают активностью в отношении простейших.

Цель данного изобретения - синтез новых производных 2-иминобензимидазолина, обладающих одновременно протистоцидной и антибактериальной активностью, что представляется весьма существенным для решения хозяйственных проблем, связанных с достаточно широким распространением эймериозной инвазии среди животных, птиц и рыбы.

Такими веществами являются соединения общей формулы 1, представляющие собой класс четвертичных солей 1-ω-арилоксиалкил- и бензилзамещенных 2-иминобензимидазолина общей формулы:

где R=CH=СН₂, R¹=2-ClC₆H₄OCH₂ (1б);

R=CH=CH₂, R¹=4-ClC₆H₄OCH₂ (1в); R=CH-CH₂, R¹=4-BrC₆H₄OCH₂ (1г); R=CH=CH₂, R¹=2,4-Cl₂C₆H₃OCH₂ (1д); R=CH-СН₂, R¹=3,4-Cl₂C₆H₃ (1e); R=CH-CH₂, R¹=4-FC₆H₄OCH₂CH₂ (1ж); R=CH₂N(C₂H₅)₂, R¹=4-С(CH₃)₃C₆H₄OCH₂ (1з); R=CH₂N(C₂H₅)₂, R¹=3,4-Cl₂C₆H₃ (1к); R=R¹=4-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1л); R=4-BrC₆H₄, R¹=4-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1м); R=4-BrC₆H₄, R¹=2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1н); R=4-NO₂C₆H₄, R¹=4-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1о); R=3,4-Cl₂C₆H₃, R¹=2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1п); R=3,4-Cl₂C₆H₃, R¹=4-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1p); R=C₆H₅OCH₂, R¹=4-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1с); R=2-CH₃C₆H₄OCH₂, R¹=2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1т); R=4-CH₃C₆H₄OCH₂, R¹=2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1у); R=4-C(CH₃)₃C₆H₄OCH₂, R¹=2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1ф); R=2-OCH₃C₆H₄OCH₂, R¹=4-BrC₆H₄OCH₂ (1х).

Синтез этих соединений осуществляется в две стадии. На первой стадии алкилированием 2-аминобензимидазола (2) различными галогеналкилами (3) получают 1-замещенные 2-аминобензимидазолы (4), а на второй - путем обработки аминов 4 различными ω-арилоксиалкилгалогенидами или бензилбромидами (5) целевые соединения 1.

где R, R¹ - вышеприведенные радикалы.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ

Стадия 1. Синтез 1-замещенных 2-аминобензимидазола

Синтез некоторых из исходных аминов 4 был осуществлен по известным методикам. К числу таких описанных ранее аминов относятся:

1-метил-2-аминобензимидазол [А.Ф.Пожарский, В.А.Анисимова, Е.Б.Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. Изд. Рост, ун-та, с.105];

1-аллил-2-аминобензимидазол [В.А.Анисимова, И.Толпыгин. ЖОрХ, 2011, 47, 1326.];

1-[2-(2,2-диэтиламиноэтил)]-2-аминобензимидазол [А.М.Симонов, А.А.Белоус, А.Н.Ломакин, В.А.Анисимова, ЖВХО им. Д.И.Менделеева, 1963, 5, 712];

1-(2-феноксиэтил)-2-аминобензимидазол [A.S.Morkovnik, L.N.Divaeva, K.A.Lyssenko, I.S.Vasilchenko, Mendeleev Comm., 2005, 133];

1-[2-(2-хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол [A.C.Морковник, Л.Н.Диваева, А.А.Зубенко, О.Н.Подладчикова, Л.Н.Фетисов, А.Р.Акопова. Пат. РФ №2423355];

1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол [А.С.Морковник, Л.Н.Диваева, А.А.Зубенко, О.Н.Подладчикова, Л.Н.Фетисов, А.Р.Акопова. Пат. РФ №2423355].

Кроме того, по нижеприведенным методикам были синтезированы еще четыре исходных амина, из числа представленных общей формулой (4).

2-Амино-1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]бензимидазол

К раствору 1.3 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола 2 и 1.3 г (20 ммоль) КОН (в расчете на 85% содержание КОН) в 1.5 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 2.3 г (10 ммоль) 2-(2-метоксифенокси)этилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25°С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2.5 часа при 45°С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10 мл × 2), а ацетоновые фракции объединяют и упаривают ацетон на роторном испарителе до объема ~ 10 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре. Выход 1.92 г (71%). Розовые кристаллы с т. пл. 209-210°С (из изопропанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 3.65 (с, 3Н, OCH₃,); 4.25 и 4.32 (два т по 2Н, СН₂СН₂); 4.92 (с, 2Н, NH₂); 6.70-6.82 (м, 4Н, протоны фениленового фрагмента); 7.05-7.15 (м, 3Н, 5, 6, 7-Н); 7.42 (д, 1H, 4-Н). Элементный анализ. Найдено (%): С 67.49; Н5.88; N14.49. C₁₆H₁₇N₃O₂. Вычислено (%): С 67.83; Н6.05; N 14.83.

2-Амино-1-(2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазол

Получен с выходом 67% из 2-аминобензимидазола и 2-(4-метоксифенокси)этилбромида по аналогичной методике. Бесцветные кристаллы с т. пл. 150-151°С (из изопропанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 3.72 (с, 3Н, ОСН₃); 4.24 и 4.34 (два т по 2Н, СН₂СН₂); 4.92 (с, 2Н, NH₂); 6.74-6.80 (м, 4Н, протоны фениленового фрагмента); 7.05-7.18 (м, 3Н, 5, 6, 7-Н); 7.45 (д, 1Н, 4-Н). Элементный анализ. Найдено (%): С 67.50; Н 5.65; N 14.59. C₁₆H₁₇N₃O₂. Вычислено (%): С 67.83; Н 6.05; N 14.83.

2-Амино-1-[2-(2-метилфеноксиэтил)]бензимидазол

Получен аналогично из 2-аминобензимидазола и 2-(2-метилфенокси)этилбромида с выходом 79%. Т.пл. 171-173°С (из толуола).

Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 2.18 (с, 3H, CH₃); 4.26 и 4.38 (два т по 2H, CH₂CH₂); 4.82 (с, 2Н, NH₂); 6.78 [д, 1Н, p-H (по отношению к O-атому) фениленового фрагмента]; 6.88 [т, 1H, о-H (по отношению к O-атому) фениленового фрагмента]; 7.05-7.18 [м, 5H, 5,6,7-Н+2 м-Н (по отношению к O-атому) фениленового фрагмента]; 7.42 (д, 1Н, 4-H). Элементный анализ. Найдено (%): C 71.65; H 6.12; N 15.49. C₁₆H₁₇N₃O. Вычислено (%): C 71.89; H 6.41; N 15.72.

2-Амино-1-[2-(4-хлорфеноксиэтил)]бензимидазол

Соединение получают из 2-аминобензимидазола (4) и 2-(4-хлор-фенокси)этилбромида по методике синтеза 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола с выходом 89%. Т.пл. 183-184°C (из ацетонитрила). Спектр ЯМР ¹H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4.25 и 4.38 (два т по 2H, CH₂CH₂); 4.90 (с, 2Н, NH₂); 6.75 [д, 2Н, о-H (по отношению к O-атому) фениленового фрагмента]; 7.05-7.18 [м, 5Н, 2 м-H (по отношению к O-атому) фениленового фрагмента + 5,6,7-Н]; 7.44 (д, 1H, 4-Н). Элементный анализ. Найдено (%): C 62.94; H 5.06; Cl 11.90; N 14.40. C₁₅H₁₄ClN₃O. Вычислено (%): C 62.61; H 4.90; Cl 12.32; N 14.60.

Стадия 2. Общая методика синтеза солей 1-ω-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенных-2-иминобензимидазолинов (1б-л)

К раствору 10 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола 4 в 10 мл растворителя (указан при характеристике образующейся соли 1б-х) прикалывают при 50°C раствор 11 ммоль соответствующего ω-арилоксиалкилгалогенида или бензилбромида и кипятят смесь 1.5 часа. Затем ее охлаждают, осадок соли отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

1-Аллил-2-имино-3-[2-(2-хлорфеноксиэтил)]бензимидазолина гидробромид (1б).

Синтезируют из 2-амино-1-аллилбензимидазола и 2-(2-хлорфенокси)этилбромида кипячением исходных реагентов в ДМФА с выходом 90%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 245.5-246°C (из изопропанола). Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 4.35 и 4.75 (два т по 2H, 4H, CH₂CH₂); 4.88 (д, 2Н, NCH ₂CH=CH₂); 5.20-5.30 (м, 2Н, CH ₂=CH); 5.85-6.00 (м, 1Н, CH=CH₂); 6.88 [т, 1Н, о-H (по отношению к O-атому) фениленовой группы]; 7.05 [д, 1Н, n-Н (по отношению к O-атому) фениленовой группы]; 7.32-7.35 [м, 4Н, 2 м-H (по отношению к O-атому) фениленовой группы + 5,6-Н]; 7.45 (д, 1H, 7-Н); 7.70 (д, 1H, 4-Н); 9.08 (с, 2H, =N⁺H₂). Элементный анализ. Найдено (%): C 52.64; H 4.44; N 9.88. C₁₈H₁₉ClN₃O. Вычислено (%): C 52.90; H 4.69; N 10.28.

1-Аллил-2-имино-3-[2-(4-хлорфенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1в)

Получен аналогично соединению 1б из 2-амино-1-аллилбензимидазола и 2-(4-хлорфенокси)этилбромида в ДМФА с выходом 76%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 293-293.5°C (из метанола). Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 4.32 и 4.70 (два т по 2H, 4H, CH₂CH₂); 4.90 (д, 2H, NCH ₂CH=CH₃); 5.22-5.36 (м, 2Н, CH ₂=CH); 5.84-6.00 (м, 1Н, CH-CH₂); 6.78-6.86 (м, 4H, протоны фениленовой группы); 7.32-7.35 (м, 2Н, 5,6-H); 7.48 (д, 1H, 7-H); 7.65 (д, 1H, 4-H); 9.08 (с, 2H, =N⁺H₂). Элементный анализ. Найдено (%): C 52.64; H 4.44; N 9.88. C₁₈H₁₉ClN₃O. Вычислено (%): C 52.90; H 4.69; N 10.28.

1-Аллил-3-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-11 минобензимидазолина гидробромид (1г)

Синтезирован из 1-аллил-2-аминобензимидазола и 2-(4-хлорфенокси)этилбромида при кипячении в ДМФА с выходом 77%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 210.5-211.5°С (из метанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 4.07 и 4.45 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 4.90 (д, 2Н, NCH ₂CH=CH₂); 5.18-5.22 (м, 2Н, СН ₂=СН); 5.80-5.95 (м, 1Н, СН=СН₂); 6.75 [д, 2Н, 2о-Н (по отношению к О-атому) фениленовой группы]; 7.26 [д, 2Н, 2м-Н (по отношению к О-атому) фениленовой группы]; 7.34 (д, 2Н, 5,6-Н); 7.44 (д, 1H, 7-Н); 7.48 (д 1H, 4-Н); 9.38 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 47.36; Н 4.00; Br 34.76; N 9.11. C₁₈H₁₉BrN₃0. Вычислено (%): С 47.71; Н 4.23; Br 35.26; N 9.27.

1-Аллил-3-[2-(2,4-дихлорфеноксиэтил)/-2-иминобензимидазолина гидробромид (1д)

Получен из 2-амино-1-аллилбензимидазола и 2-(2,4-дихлорфенокси)этилбромида в ДМФА с выходом 86 %. Белоснежные мелкие кристаллы с т. пл. 221,5-222,5°С (из ДМФА). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 4.40 и 4.75 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 4.88 (д, 2Н, NCH ₂CH-CH₂); 5.20-5.30 (м, 2Н, СН ₂=CH); 5.85-6.00 (м, 1Н, СН=СН₂); 7.10 [д, 1Н, о-Н (по отношению к О-атому) фениленовой группы]; 7.20-7.35 [м, 4Н, 2м-Н (по отношении к О-атому) фениленовой группы + 5, 6-Н]; 7.45 (д, 1H, 7-Н); 7.70 (д, 1Н, 4-Н); 9.10 (с, 2Н,=N⁺H₂). Элементный анализ. Найдено (%): С 48.46; Н 4.77; N 9.24. C₁₈ H₁₉ClBrN₃0. Вычислено (%): С 48.78; Н 4.09; N 9.48.

1-Аллил-3-(3,4-дихлорбензил)-2-иминобензимидазолина гидробромид (1е)

Синтезирован из 1-аллил-2-аминобензимидазола и 3,4-дихлорбензилбромида в ДМФА с выходом 89%. Бесцветные пластинки с т. пл. 289-291°С. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 4,89 (д, 2Н, NCH ₂CH=CH₂); 5.15-5.23 (м, 1H, 2H, СН ₂=CH); 5.52 (с, 2Н, CH₂Ar); 5.91-6.04 (м, 1H, СН=СН₂); 7.25-7.35 (м, 3Н, дихлорбензильная группа); 7.48-7.56 (м, 2Н, 5,6-Н); 7.63 (д, 1H, 7-Н); 7.69 (д, 1H, 4-Н); 9.10 (с, 2Н,=N⁺H₂). Элементный анализ. Найдено (%): С 49.60; Н 3.41; N 10.00. C₁₇H₁₆Cl₂BrN₃. Вычислено (%): С 49.92; Н 3.90; N 10.17.

1-Аллил-2-имино-3-[3-(4-фторфеноксшгропил)]бензимидазолина гидрохлорид (1ж)

Синтезирован из 1-аллил-2-аминобензимидазола и 3-(4-фторфенокси)пропилхлорида в ДМФА с выходом 89%. Бесцветные пластинки с т. пл. 217.5-219°С (из изопропанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 2.20 (т, 2Н, CH₂ CH ₂CH₂); 4.12 и 4.55 (два т по 2Н, 4Н, СН ₂СН₂ СН ₂); 4.95 (д, 2Н, NCH ₂CH=CH₇); 5.25-5.34 (м, 2Н, СН ₂=СН); 5.85-5.95 (м, 1H, СН=СН₂); 6.80 [д, 2Н, 2o-U (по отношению к О-атому) фениленовой группы]; 6.90 [т, 2Н, 2м-Н (по отношеню к О-атому) фениленовой группы]; 7.18-7.22 (м, 2Н, 5,6-Н); 7.40-7.48 (м, 2Н, 4, 7-Н); 9.90 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 54.89; Н 4.62; N 10.40. C₁₈H₁₉BrFN₃O. Вычислено (%): С 55.11; Н 4.88; N 10.71.

1-[2-(2,2-Диэтиламиноэтил)]-2-имино-3-[(4-трет-бутил-феноксиэтил)]бензимидазолина гидробромид (1з)

Получают из 2-амино-1-[2-(2,2-диэтиламиноэтил)]бензимидазола и 4-трет-бутилфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 89%. Т. пл. 239-241°С (из изопропанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 0.75 (т, 6Н, 2CH ₃); 1.20 [с, 9Н, С(СН₃)₃]; 2.32-2.50 (м, 4Н, 2СН ₂СН₃); 2.75 [т, 2Н, CH ₂N(C₂H₅)₂]; 4.25-4.35 (м, 4Н, CH ₂ CH ₂O); 4.75 [т, 2Н, CH ₂N CH₂N(C₂H₅)₂]; 6.68 [д, 2Н, 2о-Н (по отношению к О-атому) фениленовой группы]; 7.07 [д, 2Н, 2м-Н (по отношеню к О-атому) фениленовой группы]; 7.25 (д, 2Н, 5, 6-Н); 7.38-7.42 (м, 1H, 7-H); 7.58 (д, 1H, 4-H); 9.20 (уш. с, 2H, $$N{H}_2^{+}$$ ). Элементный анализ. Найдено (%): C 61.00; H 7.49; N 1.22. C₂₅H₃₇BrN₄O. Вычислено (%): C 61.34; H 7.62; N 11.45.

1-[2-(2.2-Диэтиламиноэтил)]-3-(3,4-дихлор-бензил)-2-иминобензимидазолина гидробромид (1к)

Получен из 2-амино-1-[2-(2,2-диэтиламиноэтил)]бензимидазола и 3,4-дихлорбензилбромида в этаноле с выходом 90%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 249-250°C (из этанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 0.70 (т, 6Н, 2CH ₃); 2.40-2.50 (м, 4Н, 2CH ₂CH₃); 2.71 [т, 2Н, CH ₂N(C₂H₅)₂]; 4.31 [т, 2Н, CH ₂NCH₂CH₂N(C₂H₅)₂]; 5.52 (с, 2Н, CH ₂Ar); 7.23-7.35 (м, 3H, ароматические протоны дихлорбензильной группы); 7.49 (д, 1Н, 7-H); 7.56 -7.63 (м, 2H, 5,6-H); 7.67 (д, 1H, 4-H); 9.05 (уш. с, 2Н, $$N{H}_2^{+}$$ ). Элементный анализ. Найдено (%): C 50.49; H 5.00; N 11.41. C₂₀H₂₅BrCl₂N₄. Вычислено (%): C 50.87; H 5.34; N 11.86.

2-Имино-1,3-ди-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазолина гидробромид (1 л)

Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 2-(4-метоксифенокси)этилбромида в этаноле с выходом 86%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 230.5-231.5 (из ДМФА). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.62 (с, 6H, 2OCH₃); 4.22 и 4.62 (два т по 4H, 8H, CH₂CH₂); 6.65 (с, 8H, протоны фениленовых групп); 7.22-7.32 (м, 2H, 5,6-H); 7.8-7.62 (м, 2H, 4,7-H); 9,15 (с, 2H, $$N{H}_2^{+}$$ ). Элементный анализ. Найдено (%): C 58.00; H 5.05; N 7.461. C₂₅H₂₈BrN₃O₄. Вычислено (%): C 58.37; H 5.49; N 8.17.

1-(4-Бромбензил)-2-имино-3-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазолина гидробромид (1м)

Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 4-бромбензилбромида в ДМФА с выходом 82%. Мелкие бесцветные кристаллы с т. пл. 297-298°С (из СН₃ОН). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.67 (с, 3Н, ОСН₃); 4.28 и 4.70 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 5.45 (с, 2Н, CH ₂Ar); 6.67-6.84 (м, 4Н, протоны фениленового фрагмента); 7.22-7.42 (м, 7Н, 5, 6, 7-Н + ароматические протоны дихлорбензильной группы); 7.65 (д, 1Н, 4-Н); 9.45 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 51.49; Н 4.00; N 7.46. C₂₃H₂₃Br₂N₃O₂. Вычислено (%): С 51.80; Н 4.35; N 7.88.

1-(4-Бромбензил)-2-имино-3-[2-(2-метоксифеноксиэтил)] бензимидазолина гидробромид (1н)

Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 4-бромбензилбромида в ДМФАс выходом 69%. Мелкие бесцветные кристаллы с т. пл. 256.5-257°С (из СН₃ОН). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.62 (с, 3Н, ОСН₃); 4.30 и 4.75 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 5.60 (с, 2Н, CH ₂Ar); 6.78-6.82 (м, 4Н, протоны фениленового фрагмента); 7.20-7.27 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7,32 (д, 1H, 7-Н); 7.36-7.44 (м, 4Н, ароматические протоны бензильной группы); 7.71 (д, 1Н, 4-Н); 9.45 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 51.65; Н 4.14; N 7.50. C₂₃H₂₃Br₂N₃O₂. Вычислено (%): С 51.80; Н 4.35; N 7.88.

2-Имино-1-(4-нитробензил)-3-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-бензимидазолина гидробромид (1о)

Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 4-нитробензилбромида в ДМФА с выходом 68%. Светло-желтые кристаллы с т. пл. 276-277°С (из смеси изопропанол: ДМФА 1:1). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.65 (с, 3Н, ОСН₃); 4.28 и 4.64 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 5.65 (с, 2Н, CH₂Ar); 6.72-6.82 (м, 4Н, протоны фениленовой группы); 7.28-7.37 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.45 и 7.71 (два д по 1H, 2Н, 4,7-Н); 7.49 [д, 2Н, 2м-Н (по отношению к нитрогруппе) бензильной группы]; 8.19 [д, 2Н, 2о-Н (по отношению к нитрогруппе) бензильной группы]; 9.13 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 55.14; Н 4.26; Br 16.10; N 10.91. C₂₃H₂₃BrN₄O_4. Вычислено (%): С 55.32; Н 4.64; Br 16.00; N 11.22.

1-(3,4-Дихлорбензил)-2-имино-3-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-бензимидазолина гидробромид (1п)

Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 3,4-дихлобензилбромида в диметилформамиде с выходом 88%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 252-255°С (из ДМФА). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.55 (с, 3Н, ОСН₃); 4.29 и 4.62 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 5.55 (с, 2Н, CH ₂Ar); 6.82-6.91 (м, 4Н, протоны фениленового фрагмента); 7.24-7.36 (м, 3Н, аром. протоны дихлорбензильной группы); 7.45 (д, 1Н, 7-Н); 7.59-7.65 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.74 (д, 1H, 4-Н); 9.05 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 52.50; Н 4.00; N 7.76. C₂₃H₂₂BrCl₂N₃O₂. Вычислено (%): С 52.80; Н 4.24; N 8.03.

1-(3,4-Дихлорбензил)-2-имино-3-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-бензимидазолина гидробромид (1р)

Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 3,4-дихлобензилбромида в ДМФА с выходом 90%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 265.5-266.5°С (из метанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.68(c, 3Н, ОСН₃); 4.34 и 4.62 (два т по 2Н, 4Н, СН₂СН₂); 5.52 (с, 2Н, CH₂Ar); 6.85-6.94 (м, 4Н, фениленовой группы); 7.27-7.36 (м, 3Н, аром. протоны дихлорбензильной группы); 7.45 (д, 1Н, 7-Н); 7.52-7.60 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.74 (д, 1Н, 4-Н); 9.05 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 52.50; Н 4.00; N 7.76. C₂₃H₂₂BrCl₂N₃O₂. Вычислено (%): С 52.80; Н 4.24; N 8.03.

2-Имино-3-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-1-(2-феноксиэтил)-бензимидазолина гидробромид (1с)

Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 2-феноксиэтилбромида в этаноле с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 230.5-231°С (из этанола). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 3.65 (с, 3Н, ОСН₃); 4.22 и 4.30 (два т по 2Н, 4Н, 2OCH₂); 4.62 и 4.75 (два т по 2Н, 4Н, 2NCH₂); 6.70 [с, 4Н, 2o-H (по отношению к О-атомам) фениленовых групп]; 7.25-7.78 [м, 3Н, 2м- и n-Н (по отношению к О-атомам) фениленовых групп]; 7.25-7.35 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.65 (м, 2Н, 4, 7-Н); 9.45 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 59.12; Н 5.01; N 8.39. C₂₄H₂₆BrN₃O₃. Вычислено (%): С 59.51; Н 5.41; N 8.67.

2-Имино-1-[2-(2-метилфеноксиэтил)]-3-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-бензимидазолина гидробромид (1т)

Получен из 2-амино-1-[2-(2-метилфеноксиэтил)]бензимидазола и 2-(2-метоксифенокси)этилбромида в этаноле с выходом 86%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 243-244°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 1.85 (с, 3Н, ССН₃); 3.58 (с, 3Н, ОСН₃); 4.28-4.35 (супрпозиция двух триплетов, 4Н, 2CH₂O); 4.65 и 4.72 (два т по 2Н, 4Н, 2CH₂N); 6.70-6.84 [м, 6Н, аром. протоны вератрольного фрагмента + 2м-Н (по отношению к С-СН₃) фениленового фрагмента]; 6.96 [д, 1Н, о-Н (по отношению к С-СН₃) фениленового фрагмента]; 7.07 [т, 1Н, n-Н (по отношению к С-СН₃) фениленового фрагмента); 7.29-7.35 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.62-7.68 и 7.68-7.72 (два м по 1Н, 2Н, 4,7-Н); 9.0 (с, 2Н, NH₂). Элементный анализ.

Найдено (%): С 59.84; Н 5.44; N 8.12. C₂₅H₂₈BrN₃O₃. Вычислено (%): С 60.25; Н 5.66; N 8.43.

2-Имино-1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-3-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-бензимидазолина гидробромид (1у)

Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 2-(4-метилфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 72%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 209.5-211°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 2.20 (с, 3Н, ССН₃); 3.65 (с, 3Н, ОСН₃); 4.32 и 4.73 (два т по 4Н, 8Н, 2СН₂СН₂); 6.63 [д, 2Н, 2м-Н (по отношению к С-СН₃) фениленового фрагмента]; 6.72-6.82 (м, 4Н, протоны вератрольного фрагмента); 6.94 [д, 2Н, 2о-Н (по отношению к С-СН₃) фениленового фрагмента]; 7.26-7.32 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.54-7.59 и 7.66-7.71 (два м по 1Н, 4, 7-Н); 9,40 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 60.00; Н 5.34; N 8.15. C₂₅H₂₈BrN₃O₃. Вычислено (%): С 60.25; Н 5.66; N 8.43

1-[2-(4-трет-Бутилфеноксиэтил)]-2-имино-3-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]бензимидазолина гидробромид (1ф)

Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]бензимидазола и 2-(4-трет-бутилфенокси)эталбромида в этаноле с выходом 86%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 193-194.5°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d₆: 1.20 (с, 9Н, С(СН₃)₃); 3.60 (с, 3Н, ОСН₃); 4.30 и 4.72 (два т по 4Н, 8Н, 2СН₂СН₂); 6.70-6.84 [м, 6Н, 2м-Н (по отношению к трет-бутильной группе) фениленового фрагмента + аром. протоны вератрольного фрагмента]; 7.14 [д, 2Н, 2о-Н (по отношению к трет-бутильной группе) фениленового фрагмента]; 7.28-7.40 (м, 2Н, 5, 6-Н); 7.58 и 7.68 (два д по 1H, 4,7-Н); 9.40 (с, 2Н, NH₂ ⁺). Элементный анализ. Найдено (%): С 61.90; Н 6.90; N 7.41. C₂₈H₃₄BrN₃O₃. Вычислено (%): С 62.22; Н 6.34; N 7.77.

3-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-имино-1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-бензимидазолина гидробромид (1х)

Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 2-(4-бромфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 76%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 228.5-229.5°C (метанол). Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. DMSO-d₆: 3.62 (с, 3H, ОСН₃); 4.35 и 4.75 (м, 8Н, 2CH₂CH₂); 6.72-6.84 [м, 6H, аром. протоны вератрольного фрагмента и 2м-H (по отношению к атому Br) фениленового фрагмента]; 7.24-7.28 [м, 4Н, 2о-H (по отношению к атому Br) фениленового фрагмента + 5,6-Н]; 7.52 и 7.68 (два д по 1H, 4,7-H); 9.45 (с, 2H, $$N{H}_2^{+}$$ ). Элементный анализ. Найдено (%): C 51.00; H 4,15; N 7.22. C₂₄H₂₅BrN₃O₃. Вычислено (%): C 51.18; H 4.47; N 7.46.

ИСПЫТАНИЕ ПРОТИСТОЦИДНОЙ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ 1-ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ- И БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНОВ 1б-х.

Изучение антибактериальной активности проводили по методике С.Н. Миловановой (Методы экспериментальной химиотерапии. - М., -Медицина, 1971. - С.100-106) способом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде.

Протистоцидную активность соединений определяли по методике, описанной в кн.: «Научное обеспечение инновационного развития отечественного животноводства». - Мат-лы Всероссийской научно-практической конференции. - Новочеркасск, 2011. - ГНУ СКЗНИВИИ, Россельхозакадемии. - С.162-165.

«Острую» токсичность веществ изучали на лабораторных крысах массой 180-200 г при внутрижелудочном введении растворов с помощью зонда. Результаты испытаний приведены в таблице.

Таблица Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) препаратов на модели различных микроорганизмов (мкг/мл). №№ соединений Colpoda steinii St.aureus Токсичность         1б 15.6   не изучена 1в 15.6   не изучена 1г 7.8   не изучена 1д 3,9 5 В дозе 100 мг/кг массы тела не оказывает токсического действия 1е 15.6   не изучена 1ж 15.6   не изучена 1з 15.6   не изучена         1к 3.9   не изучена 1л 15.6   не изучена 1м 1.95 6 В дозе 100 мг/кг массы тела не оказывает токсического действия 1н 15.6   не изучена 1о 15.6   не изучена 1п 1.95   не изучена 1р 1.95 1 В дозе 100 мг/кг массы тела не оказывает токсического действия 1с 1.95   В дозе 100 мг/кг массы тела не оказывает токсического действия 1т 15.6   не изучена 1y 15.6   не изучена 1ф 3.9 12 не изучена 1х 15.6   не изучена Байкокс 60,0 - - Ципрофлоксацин >1000,0 10 -

Настоящее изобретение относится к новым 1-ω-арилоксиалкил- и бензилзамещенным 2-иминобензимидазолинам и их фармакологически приемлемым солям общей формулы 1, где R = СН=СН₂, R¹ = 2-ClC₆H₄OCH₂ (1б); R = СН=СН₂, R¹ = 4-ClC₆H₄OCH₂ (1в); R = СН=СН₂, R¹ = 4-BrC₆H₄OCH₂ (1г); R = СН=СН₂, R¹ = 2,4-Cl₂C₆H₃OCH₂ (1д); R = СН=СН₂, R¹ = 3,4-Cl₂C₆H₃ (1e); R = СН=СН₂, R¹ = 4-FC₆H₄OCH₂CH₂ (1ж); R = CH₂N(C₂H₅)₂, R¹ = 4-C(CH₃)₃С₆Н₄ОСН₂ (1з); R = CH₂N(C₂H₅)₂, R¹ = 3,4-Cl₂C₆H₃ (1к); R = R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1л); R = 4-BrC₆H₄, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1м); R = 4-BrC₆H₄, R¹ =2-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1н); R = 4-NO₂C₆H₄, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1o); R = 3,4-Cl₂C₆H₃, R¹ = 2-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1п); R = 3,4-Cl₂C₆H₃, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1p); R = С₆Н₅ОСН₂, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1c); R = 2-СН₃С₆Н₄ОСН₂, R¹ = 2-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1т); R = 4-СН₃С₆Н₄ОСН₂, R¹ = 2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1у); R = 4-С(СН₃)3C₆H₄OCH₂, R¹ = 2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1ф); R = 2-OCH₃C₆H₄OCH₂, R¹ = 4-BrC₆H₄OCH₂ (1х), обладающим протистоцидной и антибактериальной активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезной биологической активностью. 1 табл.

1-ω-Арилоксиалкил- и бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли общей формулы 1:

где R = СН=СН₂, R¹ = 2-ClC₆H₄OCH₂ (1б);
R = СН=СН₂, R¹ = 4-ClC₆H₄OCH₂ (1в);
R = СН=СН₂, R¹ = 4-BrC₆H₄OCH₂ (1г);
R = СН=СН₂, R¹ = 2,4-Cl₂C₆H₃OCH₂ (1д);
R = СН=СН₂, R¹ = 3,4-Cl₂C₆H₃ (1e);
R = СН=СН₂, R¹ = 4-FC₆H₄OCH₂CH₂ (1ж);
R = CH₂N(C₂H₅)₂, R¹ = 4-C(CH₃)₃С₆Н₄ОСН₂ (1з);
R = CH₂N(C₂H₅)₂, R¹ = 3,4-Cl₂C₆H₃ (1к);
R = R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1л);
R = 4-BrC₆H₄, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1м);
R = 4-BrC₆H₄, R¹ =2-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1н);
R = 4-NO₂C₆H₄, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂(1o);
R = 3,4-Cl₂C₆H₃, R¹ = 2-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1п);
R = 3,4-Cl₂C₆H₃, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1p);
R = С₆Н₅ОСН₂, R¹ = 4-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1c);
R = 2-СН₃С₆Н₄ОСН₂, R¹ = 2-ОСН₃С₆Н₄ОСН₂ (1т);
R = 4-СН₃С₆Н₄ОСН₂, R¹ = 2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1у);
R = 4-С(СН₃)3C₆H₄OCH₂, R¹ = 2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (1ф);
R = 2-OCH₃C₆H₄OCH₂, R¹ = 4-BrC₆H₄OCH₂ (1х),
обладающие протистоцидной и антибактериальной активностью.