Способ прогнозирования прогрессирования хронической сердечной недостаточности в течение года после перенесенного инфаркта миокарда Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 G01N33/52 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее важных медицинских и социально-экономических проблем настоящего времени. Распространенность ХСН в Российской Федерации колеблется от 4,9 до 8,5%, при этом на долю тяжелой ХСН III-IV функционального класса (ФК) по NYHA (классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца) приходится от 1,8 до 3,1% [1]. Учитывая то. что доля пациентов с ХСН в популяции остается высокой, а прогрессирование симптомов способствует высокому риску госпитализации и смертности данной категории больных, актуальным остается поиск новых предикторов риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН [2]. Принимая во внимания тот факт, что зачастую первопричиной ХСН является перенесенный ранее инфаркт миокарда (ИМ), исследование пациентов с ХСН, перенесших ИМ, вызывает наибольший интерес как для науки, так и для практического здравоохранения, в особенности в эпоху обновления арсенала диагностических методик и тактики ведения пациентов с острой коронарной патологией [3].

В настоящее время в нашей стране имеется ряд работ, посвященных проблеме изучения адренореактивности эритроцитов при различной сердечно-сосудистой патологии, но среди них сравнительно мало работ, акцентирующих внимание на ХСН. Единичные работы указывают на прогностическое значение показателя бета-адренореактивности эритроцитов для оценки тяжести течения ХСН [4-7]. Анализ средних величин бета-адренореактивности в данных исследованиях показал достоверное превышение показателей у пациентов с более тяжелым течением ХСН, а также с ХСН ишемического генеза. При этом так и не был разработан универсальный способ оценки прогрессирования ХСН по анализу бета-адренореактивности эритроцитов у пациентов с перенесенным ИМ.

Известен способ оценки адренореактивности эритроцитов по изменению скорости оседания эритроцитов, характеризующийся тем, что определение проводят под действием адреналина in vitro в нескольких концентрациях на фоне блокады их бета-адренорецепторов бета-блокатором обзиданом, добавляемым в исследуемую цитратную венозную кровь [8]. Недостатком данного способа является то, что исследования проводились для выявления определенных групп лиц, потенциально способных к развитию стрессорной реакции, в основном - спортсменов и студентов во время экзаменов, а также для прогнозирования лечебного эффекта ингибиторов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Данный метод не отражает возможность применения методики определения бета-адренореактивности эритроцитов на пациентах с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, такой как ХСН, в особенности, в совокупности с перенесенным ИМ.

В проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка высокоинформативного способа прогнозирования прогрессирования ХСН в течение года после перенесенного ИМ.

Поставленная задача решается путем определения бета-адренореактивности эритроцитов через 6 месяцев после перенесенного ИМ на модели эритроцитов в малом объеме венозной крови методом, основанном на изменении осмотической резистентности эритроцитов под влиянием бета-адреноблокатора. При выявлении показателя β-АРМ≥49,53 усл.ед. прогнозируют риск прогрессирования ХСН в течение года после ИМ.

Предложенный способ прогнозирования прогрессирования ХСН после перенесенного ИМ основан на оценке деструктурирующего влияния катехоламинов на мембранные структуры клеток. В условиях длительной и сильной стимуляции катехоламинами снижается количество адренорецепторов на мембране эритроцитов и меняется их функциональное состояние - общебиологическое явление десенситизации клеточной мембраны. Данный факт является отражением единого принципа работы нейроэндокринной системы - принципа "обратной связи: чем выше уровень катехоламинов в крови, тем меньше рецепторов на мембранах клеток. Соответственно, при увеличении в крови медиаторов симпато-адреналовой системы, что сопровождается десенситизацией адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов, значения показателя адренореактивности мембран эритроцитов (β-АРМ) увеличиваются, а адренореактивность снижается, и наоборот, при снижении числа медиаторов значения β-АРМ уменьшаются, а адренореактивность увеличивается [9].

Оценка показателя β-АРМ является ранним предиктором прогрессирования ХСН у больных, перенесших ИМ, и позволяет выявить когорту пациентов, имеющих высокий риск прогрессирования сердечной недостаточности в постинфарктном периоде.

Техническим результатом предполагаемого изобретения является повышение точности прогноза течения заболевания, что позволяет:

- оценить персональный риск прогрессирования ХСН у пациентов в течение года после перенесенного ИМ;

- определить приоритетную группу больных с прогрессированием ХСН после перенесенного ИМ для последующего диспансерного наблюдения с оптимизацией эффективных целевых персонализированных мероприятий, направленных на профилактику прогрессирования ХСН.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении с целью повышения точности прогнозирования прогрессирования ХСН у пациентов после перенесенного ИМ.

Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенною к нему рисунка.

На Фиг. 1 представлены результаты ROC-анализа. Отражена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений показателя β-АРМ в стратификации риска прогрессирования ХСН в течение года после ИМ. По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), по оси ординат - чувствительности (%). По данным анализа следует, что «точкой отсечения» - cut off, характеризующей прогнозирование риска развития прогрессирования ХСН после перенесенного ИМ с чувствительностью 92,3% при специфичности 62,2% является значение показателя β-АРМ≥49,53 уел.ед. (AUC - 0,71, р=0,025).

Способ осуществляют следующим образом:

У пациентов с ХСН через 6 месяцев после перенесенного ИМ из кубитальной вены производят забор крови в стерильные вакуумные системы в объеме 2 мл, содержащие антикоагулянт из расчета 0,1 мл на 5,0 мл крови, с целью определения бета-адренореактивности эритроцитов. С этой целью используется коммерческий набор фирмы Агат-Мед «БЕТА-АРМ АГАТ». Используемый материал: цельная кровь.

1. 0,2 мл цельной крови с антикоагулянтом добавляют к 0,2 мл физиологического раствора, перемешивают, избегая ценообразования. Данный образец подходит для дальнейшей обработки в течение 3-х часов при комнатной температуре.

2. В центрифужные пробирки вносят реагенты по следующей схеме: по две контрольные и две опытные пробы на каждый анализируемый образец крови.

Надосадочный слой переносят в кювету фотометра и измеряют величину оптической плотности контрольных проб против физиологического раствора при длине волны 540 (500-560) нм в кювете толщиной поглощающего светового слоя 10 мм или 5 мм.

3. Величину Р-АРМ рассчитывают по формуле:

где β-АРМ - величина показателя бета-адренореактивности эритроцитов, усл.ед.;

Е01 и Е02 - оптические плотности опытных проб, ед.опт.плотн.;

EK1 и EK2 - оптические плотности контрольных проб, ед.опт.плотн.

Величина оптической плотности в контрольных пробах должна находиться в пределах 0,4-1,3 ед. опт. плотн. для кювет с толщиной поглощающего свет слоя 10 мм (0,2-0,65 ед. опт. плотн. для кювет с толщиной поглощающего свет слоя 5 мм).

Статистическая обработка полученных в исследовании данных проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и демо-версии SPSS Statistics 20.0. Для анализа количественных данных на соответствие нормальному закону распределения использовался критерий Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me(Q25;75)). Для сравнения количественных данных в двух независимых выборках в случае распределения, отличного от нормального, использовался U-критерий Манна-Уитни. Для определения чувствительности и специфичности показателя бета-адренореактивности в стратификации риска прогрессирования ХСН использовался ROC-анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0.05 (p-value - достигнутый уровень значимости).

В исследование включено 50 пациентов (40 мужчин и 10 женщин) через 6 месяцев после перенесенного ИМ. Средний возраст мужчин составил 57,0±11,5 лет, средний возраст женщин - 72,1±10,2 года, На момент включения в исследование все пациенты имели ХСН I-III функционального класса (ФК) в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA, 1964) и получали базисную терапию ХСН - бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и, при необходимости, диуретики.

После включения в исследование у пациентов с ХСН, перенесших ИМ, производился забор крови с последующим ее анализом для определения бета-адренореактивности эритроцитов. В дальнейшем пациенты находились под наблюдением в течение 6 месяцев, по истечении которых проводился анализ частоты наступления прогрессирования ХСН (на 1 и более ФК по NYHA по результатам теста 6-минутной ходьбы). Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное в случае, если в течение всего исследуемого периода наблюдения на фоне адекватно проводимой терапии у пациента отсутствовало прогрессирование ХСН.

Через 6 месяцев после включения в исследование все обследованные пациенты были ретроспективно разделены на 2 группы с целью выявления возможности ассоциации уровня показателя β-АРМ с развитием прогрессирования ХСН. В первую группу (группа 1, n=37) вошли пациенты со стабильным течением ХСН, во вторую группу (группа 2, n=13) - пациенты с прогрессированием ХСН. Группы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим показателям: по уровню качества жизни (определяемому по Европейскому опроснику оценки качества жизни EQ-5D-3L), по характеристике перенесенного ИМ (клиническая картина, данные электрокардиограммы (наличие зубца Q, подъема сегмента ST), наличию осложнений в остром периоде ИМ), по степени выраженности коронарного атеросклероза (по данным коронароангиографии), но основным показателям структурно-функционального состояния левого желудочка (по данным эхокардиографии), по наличию фоновой патологии и частоте приема основных групп лекарственных препаратов.

Анализ бета-адренореактивности показал, что у пациентов с прогрессированием ХСН уровень показателя β-АРМ составил 58,8 (50,9; 78,0) усл.ед., что значительно превышало аналогичный показатель у пациентов со стабильным течением ХСН (46,8 (38,0; 66,3) усл.ед. (р=0,025)) (таблица 1).

По данным ROC-анализа (Фиг. 1) «точкой отсечения» - cut off, характеризующей развитие прогрессирования ХСН в течение года после перенесенного ИМ с чувствительностью данного критерия 92,3% при специфичности 62,2%, является уровень показателя β-АРМ≥49,53 усл.ед. (AUC - 0,71, р=0,025).

Таким образом, предлагаемый в изобретении показатель продемонстрировал высокую прогностическую точность оценки вероятности прогрессирования ХСН у пациентов с перенесенным ИМ, что позволяет рекомендовать данный способ для стратификации риска прогрессирования ХСН, а также ранней персонифицированной диагностики данной группы пациентов.

Предложенный способ прогнозирования риска прогрессирования ХСН у пациентов, перенесших ИМ, иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что выявление показателя β-АРМ≥49.53 усл.ед. является важным прогностическим тестом для выявления пациентов высокого риска прогрессирования ХСН в течение года после ИМ.

Клинический пример 1.

Пациент К., мужчина, 65 лет. В феврале 2017 года перенес острый первичный передне-боковой Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. В момент развития инфаркта наблюдалась типичная клиническая картина. Постинфарктный период протекал без особенностей, ангинозные боли не рецидивировали.

По результатам коронароангиографии: стеноз проксимального сегмента правой коронарной артерии (ПКА) 40%; стеноз проксимального сегмента передней нисходящей артерии (ПНА) 50% с кальцинозом; стеноз среднего сегмента ПНА 75% с кальцинозом; стеноз первой ветви тупого края (1ВТК) 75%. По данным эхокардиографии фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) - 38%>.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передне-боковой Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST от 12.02.2017. Атеросклероз коронарных артерий: ПКА - 40% в проксимальной трети, ПНА - 50% в проксимальной трети и 75% в средней трети, 1ВТК - 75%. Операция: Балонная дилатация и стентирование стентом «Xience Xpedition» (стент с лекарственным покрытием) - 3×48 мм проксимального и среднего сегментов ПНА. Балонная дилатация и стентирование стентом «Калипсо» (стент с лекарственным покрытием) - 3×23 мм 1ВТК. Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадии, достигнут целевой уровень АД. Атеросклероз сонных (с обеих сторон до 10%) и бедренных (с обеих сторон до 15%) артерий. Дислипидемия. Хроническая болезнь почек С2 (СКФ=67 мл/мин/1,73 м²). Ожирение 1 ст. Риск 4. Осложнения: Killip I. ХСН IIA, ФК II (NYHA).

При выписке из стационара пациента продолжала беспокоить одышка при ходьбе около 300 метров, подъеме по лестнице выше 2 этажа. Тест 6-минутной ходьбы (ТШХ) составил 320 метров. На выписку больному было назначено следующее лечение: брилинта 90 мг*2 раза в день, кардиомагнил 75 мг 1 раз в день, аторвастин 40 мг 1 раз в день, бисопролол 10 мг 1 раз в день, лизиноприл 10 мг 1 раз в день, верошпирон 50 мг 1 раз в день, торасемид 10 мг 1 раз в день.

Через 6 месяцев после перенесенного ИМ уровень показателя β-АРМ в крови составил 60,81 усл.ед. (>49.53 усл.ед.), что позволяло прогнозировать высокий риск неблагоприятного течения заболевания в виде прогрессирования ХСН. Действительно, через 3 месяца после включения в исследование у пациента на фоне адекватно проводимой терапии наблюдалось прогрессирование ХСН в виде нарастания одышки, слабости, возникновения одышки при ходьбе около 200 метров. Дистанция ТШХ составила 180 метров (ХСН III ФК по NYHA).

Клинический пример 2.

Пациент М., мужчина, 60 лет. В марте 2017 года перенес острый первичный передне-боковой Q-инфаркт миокарда с подъемом ST. Инфаркт характеризовался наличием типичной клинической картины. Постинфарктный период протекал без особенностей, ангинозные боли не рецидивировали.

По результатам коронароангиографии: стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: ПНА - окклюзия в проксимальной трети, первая диагональная артерия (1ДА) - стеноз 50% в проксимальной трети, огибающая артерия (OA) - стеноз 30% в проксимальной трети. По результатам эхокардиографии ФВ ЛЖ - 39%.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передне-боковой Q-инфаркт миокарда с подъемом ST от 15.03.17. Атеросклероз коронарных артерий: ПНА - окклюзия в проксимальной трети, 1ДА - 50% в проксимальной трети, OA - 30% в проксимальной трети. Операция: балонная дилатация и стентирование стентом «Xience Xpedition» (стент с лекарственным покрытием) - 3×23 мм проксимального сегмента ПНА. Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД. Дислипидемия. Атеросклероз сонных артерий (20%). Ожирение 1 степени. Сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный, целевой уровень гликированного гемоглобина <7.5%, достигнут уровень гликированного гемоглобина 6.9%. Хроническая болезнь почек С2 (СКФ=65 мл/мин/1.73 м²). Риск 4. Осложнения: Killip I. ХСН НА, ФК II (NYHA). Легочно-венозная гипертензия 1 степени. Легочно-артериальная гипертензия 1 степени. Блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса.

При выписке из стационара пациента беспокоила одышка при ходьбе в нормальном темпе около 400 метров. ТШХ составил 360 метров. На выписку больному было назначено следующее лечение: кардиомагнил 75 мг 1 раз в день, плавикс 75 мг 1 раз в день, розувастатин 20 мг 1 раз в день, метопролол 25 мг 2 раза в день, фозиноприл 5 мг 1 раз в день, верошпирон 50 мг 1 раз в день, торасемид 5 мг 1 раз в день, сиофор 850 мг 1 раз в день.

Спустя 6 месяцев после перенесенного ИМ уровень показателя Р-АРМ в крови данного пациента составил 26,78 усл.ед. (<49,53 усл.ед.), что позволяло прогнозировать отсутствие прогрессирования ХСН в течение года после ИМ. Действительно по истечении 6 месяцев последующего наблюдения у пациента не было зарегистрировано ни одного случая прогрессирования ХСН.

Клинический пример 3.

Пациент А., женщина, 68 лет. В январе 2017 года перенесла острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Инфаркт миокарда протекал с типичной симптоматикой. Постинфарктный период протекал без осложнений, ангинозные боли не рецидивировали.

По результатам коронароангиографии: стеноз ПНА 75% в проксимальной трети, стеноз OA 50% в проксимальной трети, стеноз 1ВТК 30% в средней трети. По результатам эхокардиографии - ФВЛЖ - 40%.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом ST от 28.01.17. Атеросклероз коронарных артерий: ПНА - 75% в проксимальной трети, 1ВТК - 30% в средней трети, OA - 50% в проксимальной трети. Операция: балонная дилатация и стентирование стентом «Калипсо» (стент с лекарственным покрытием) - 3×23 мм проксимального сегмента ПНА. Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД. Атеросклероз сонных артерий (20% с обеих сторон), атеросклероз бедренных артерий (10% с обеих сторон). Ожирение 2 ст. Нарушение толерантности к углеводам. Хроническая болезнь почек С2 (СКФ=60 мл/мин/1,73 м²). Риск 4. Осложнения: Killip I. ХСН IIA, ФК II (NYHA).

При выписке из стационара пациентку по-прежнему беспокоила одышка, возникающая при ходьбе 300-350 метров. ТШХ составил 330 метров. На выписку пациентке было назначено следующее лечение: кардиомагнил 75 мг 1 раз в день, плавикс 75 мг 1 раз в день, аторвастатин 40 мг 1 раз в день, метопролол 25 мг 2 раза в день, лизиноприл 10 мг 1 раз в день, верошпирон 50 мг 1 раз в день, торасемид 10 мг 1 раз в день.

Через 6 месяцев после перенесенного ИМ уровень показателя (β-АРМ в крови составил 49,53 усл.ед., что позволяло прогнозировать высокий риск неблагоприятного течения заболевания в виде прогрессирования ХСН. Действительно, через 3 месяца после включения в исследование у пациентки на фоне адекватно проводимого лечения наблюдалось прогрессирование ХСН в виде нарастания одышки, слабости, возникновения одышки при ходьбе 150-200 метров. Дистанция ТШХ составила 175 метров (ХСН III ФК по NYHA).

На примере представленных клинических случаев убедительно продемонстрировано, что уровень показателя β-АРМ≥49,53 усл.ед. имеет прогностическое значение в отношении прогнозирования прогрессирования ХСН в течение года после перенесенного ИМ.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 50 пациентах с ХСН и перенесенным ИМ и позволяет прогнозировать риск прогрессирования ХСН в течение года после перенесенного ИМ. что способствует выделению приоритетной группы пациентов с повышенным риском для более интенсивного диспансерного наблюдения с организацией эффективных персонализированных мероприятий и проведением обоснованной патогенетической терапии, направленной на профилактику развития прогрессирования ХСН, что позволит предотвратить высокую преждевременную смертность у данной категории пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мареев В.Ю., Фомин И.В.. Агеев Ф.Т. и др. Клинические рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158. doi:10.18087/cardio.2475.

2. Курлянская Е.К., Денисевич Т.Л., Мрочек А.Г. Прогрессирование хронической сердечной недостаточности: прогностические критерии и немедикаментозная профилактика. Кардиология. 2019;59(4):26-32. doi:10.18087/cardio.2019.4.10248.

3. Гарганеева А.А., Кужелева Е.А., Александренко В.А. Популяционное исследование отдаленных исходов острого инфаркта миокарда в Томске. Российский кардиологический журнал. 2()17;(11):27-30. doi: 10.15829/1560-4071 -2017-11-27-30.

4. Хазова Е.В., Булатова О.В., Ослопов В.Н. и др. Значение определения адренореактивности организма и полиморфизмов гена β₂-адренорецептора в развитии ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность. 2013;1(75):34-39.

5. Майкова М.И., Булатова О.В., Хазова Е.В. Определение адренореактивности организма по адрепорецепции клеточной мембраны при сердечно-сосудистой патологии. Практическая медицина. 2013;3(13):20-23.

6. Булашова О.В., Ослопов В.Н., Хазова Е.В. и др. Адренореактивность у больных с хронической сердечной недостаточностью. Практическая медицина. 2011;4(52):72-74.

7. Газизянова В.М., Булашова О.В., Насыбуллина А.А. и др. Кардиопульмональный синдром и адренореактивность организма. Казанский медицинский журнал. 2016;97(6):864-869. doi: 10.17750/KMJ2016-864.

8. Шамратова В.Г., Хазипова И.Р.. Багаутдинова Р.Ш. Способ оценки адренореактивности организма. Патент РФ 2471189 С1, опубликован 27.12.2012 г.

9. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М: Медицина, 2003. с. 160. ISBN: 5-225-04337-2.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) в течение года после перенесенного инфаркта миокарда. У пациента через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда производят забор крови и определяют бета-адренореактивность эритроцитов. При выявлении значений показателя адренореактивности эритроцитов - β-АРМ более или равно 49,53 усл.ед. прогнозируют прогрессирование хронической сердечной недостаточности. При выявлении значений показателя β-АРМ ниже 49,53 усл.ед. прогнозируют благоприятное течение заболевания. Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования прогрессирования ХСН в течение года после перенесенного инфаркта миокарда за счет оценки показателя β-АРМ, являющегося ранним предиктором прогрессирования ХСН у больных. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования прогрессирования хронической сердечной недостаточности в течение года после перенесенного инфаркта миокарда, характеризующийся тем, что у пациента через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда производят забор крови и определяют бета-адренореактивность эритроцитов, и при выявлении значений показателя адренореактивности эритроцитов - β-АРМ более или равно 49,53 усл.ед. прогнозируют прогрессирование хронической сердечной недостаточности, а при выявлении значений показателя β-АРМ ниже 49,53 усл.ед. прогнозируют благоприятное течение заболевания.