НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА Российский патент 2020 года по МПК A61K47/60 C07K14/61 A61K38/27 A61P13/12 A61P5/06 

Настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству гормона роста человека и сухим, жидким и восстановленным фармацевтическим композициям, содержащим указанное пролекарство. Кроме того, оно относится к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, которые можно лечить гормоном роста, и к способам лечения. Оно также относится к способам применения такого полимерного пролекарства гормона роста человека или фармацевтической композиции.

Гормон роста человека (hGH) представляет собой гормон, который стимулирует рост и репродукцию клеток у людей и животных. Это 191-аминокислотный одноцепочечный полипептидный гормон, который синтезируется, хранится и секретируется соматотрофными клетками в латеральных отделах передней доли гипофиза.

Гормон роста имеет множество функций в организме, наиболее заметным из которых является увеличение роста в течение всего детства, и существует несколько заболеваний, которые можно лечить с помощью терапевтического использования hGH, такие как, например, педиатрический и взрослый дефицит гормона роста (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения, и слабость.

Стандартное лечение заболеваний, связанных с hGH, происходит посредством частых, обычно ежедневных, подкожных инъекций. Это особенно неудобно для преимущественно педиатрической популяции пациентов. Поэтому в настоящее время разрабатываются различные подходы к созданию депо с замедленным высвобождением, требующих менее частых введений hGH, таких как описанные в WO 2009/133137 A2.

Также желательно, чтобы объем инжекции был низким для обеспечения введения лекарственного средства удобным для пациента образом. Боль в месте инъекции значительно возрастает при увеличении объема инъекции от 0,5 до 1,0 мл, и объемы инъекций, превышающие 1,0 мл, следует избегать. Поскольку большинство пациентов, которым требуется терапия hGH, являются детьми, объемы инъекций следует поддерживать минимальными для обеспечения надлежащего соответствия, способствующего желаемому результату лечения. Однако количество hGH на данный объем ограничено и уменьшается, если применяются определенные эксципиенты, ковалентно и нековалентно связанные носители, такие как полимеры. В таких случаях либо вводимый объем на инъекцию должен увеличиваться, либо требуется более одной инъекции. Если это не подходит, некоторые заболевания, требующие более высоких доз hGH, такие как ISS, синдром Тернера, синдром Нунан, хроническая болезнь почек, синдром Прадера-Вилли и пубертатные GHD пациенты, нельзя лечить с помощью данной фармацевтической композиции. Кроме того, педиатрические пациенты, которым требуется терапия гормоном роста, растут и набирают вес и, следовательно, требуют увеличения количеств hGH, чтобы обеспечить постоянные относительные концентрации hGH.

Поэтому желательно обеспечить композиции замедленного высвобождения hGH, которые можно вводить с высокой концентрацией и объемами инъекций ниже 1,0 мл по разным при различных показаниях, требующих терапию hGH.

Вязкость фармацевтической композиции, кроме того, определяет способность инъецировать фармацевтическую композицию через тонкие иглы. При увеличении вязкости требуются иглы с большим диаметром, чтобы обеспечить, что фармацевтическая композиция может быть инъецирована в приемлемые временные рамки.

Поскольку размер иглы, необходимый для инъекции указанной композиции hGH, влияет на восприятие пациентом, желательно обеспечить композиции замедленного высвобождения hGH с вязкостью, которая облегчает введение с небольшим диаметром иглы и приемлемым временем впрыска.

Если фармацевтическая композиция, содержащая hGH, хранится в сухой форме, желательно, чтобы восстановление протекало быстро и с настолько небольшим образованием пены/пузырьков, насколько возможно, чтобы минимизировать усилия перед введением и обеспечить надлежащую дозу лекарственного средства.

Поэтому задача настоящего изобретения состоит в по меньшей мере частичном преодолении вышеуказанных недостатков.

Эта задача решается полимерным пролекарством гормона роста человека (hGH) или его фармацевтически приемлемой солью формулы (Ia) или (Ib)

где

-D представляет собой hGH составляющую, связанную с остатком молекулы через аминную функциональную группу;

n равно 0, 1, 2, 3, или 4;

-Х- представляет собой химическую связь или спейсер;

=Y₁ выбран из группы, состоящей из =O и =S;

-Y₂- выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

-Y₃-, -Y₅- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -О- и -S-;

-Y₄- выбран из группы, состоящей из -О-, -NR⁵- и -C(R⁶R^6a)-;

-R¹ представляет собой растворимую в воде составляющую на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ, имеющего молекулярную массу в интервале от 30 до 50 кДа, более предпочтительно от 35 до 45 кДа;

-R², -R³, -R⁵, -R⁶, -R^6a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;

-R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;

-W- выбран из группы, состоящей из С_1-20 алкила, необязательно прерывающегося одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из С_3-10 циклоалкила, 8-30-членного карбополициклила, 3-10-членного гетероциклила, -С(О)-, -C(O)N(R⁷)-, -О-, -S- и -N(R⁷)-;

-Nu представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из -N(R⁷R^7a), -N(R⁷OH), -N(R⁷)-N(R^7aR^7b), -S(R⁷), -COOH,

и

-Ar- выбран из группы, состоящей из

и

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства,

-Z¹- выбран из группы, состоящей из -О-, -S- и -N(R⁷)-, и

-Z²- представляет собой -N(R⁷)-; и

-R⁷, -R^7a, -R^7b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

где пролекарство формулы (Ia) и (Ib) необязательно дополнительно замещено.

Неожиданно было обнаружено, что полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению проявляет различные неожиданные свойства.

Ожидается, что уменьшение количества ПЭГ на составляющую hGH увеличивает количество эквивалентов hGH, которые могут быть растворены в фармацевтической композиции с данной вязкостью. Однако, по сравнению с, например, соединением 36 из WO 2009/133137 A2, пролекарства согласно настоящему изобретению обеспечивают увеличение относительной концентрации hGH, которое является более чем соразмерным с уменьшением размера ПЭГ. Другими словами, фармацевтическая композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство с данной вязкостью, может содержать относительно больше hGH, если полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, по сравнению с, например, соединением 36 согласно WO 2009/133137 A2.

Это является преимущественным, потому что для того, чтобы ограничить боль, связанную с инъецируемыми лекарственными средствами, пациентам можно вводить ограниченные объемы. Поэтому, возможность вводить больше hGH на данный инъецируемый объем открывает новые популяции пациентов, а именно тех пациенты, которые страдают от заболеваний, требующих более высоких доз hGH на инъекцию, и тех пациентов, которые страдают от болезней, которые могут потребовать только умеренные дозы на единицу массы тела, но где пациенты являются тяжелыми и, следовательно, требуют большего количества эквивалентов hGH.

Неожиданно было обнаружено, что полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению также имеет удивительные преимущества в отношении способа его получения. Очистка полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению может выполняться с загрузкой, которая по меньшей мере в три раза выше, чем для соединения 36 согласно WO 2009/133137 А2, например, без ухудшения эффективности разделения и качества продукта. Это значительно уменьшает количество циклов очистки.

Кроме того, если пролекарство согласно настоящему изобретению содержится в сухой фармацевтической композиции, указанная сухая фармацевтическая композиция может быть восстановлена быстрее и с меньшим образованием пены, по сравнению с, например, соединением 36 согласно WO 2009/133137 A2. Поэтому, восстановление сухой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению бережет время и обеспечивает введение надлежащей дозы.

В контексте настоящего изобретения применяемые термины имеют следующие значения:

Как применяется в настоящей заявке, термин "гормон роста человека (hGH)" относится ко всем полипептидам hGH, предпочтительно видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов млекопитающих, более предпочтительно человека и вида мышиные, а также их вариантам, аналогам, ортологам, гомологам и производным и фрагментам, которые характеризуются промотированием роста в фазе роста и поддержанием нормальной композиции тела, анаболизма и липоидного обмена. Предпочтительно, термин "hGH" относится к полипептиду hGH последовательности SEQ ID NO: 1, а также к его вариантам, гомологам и производным, проявляющим по существу такую же биологическую активность, т.е. промотирующим рост в фазе роста и поддерживающим нормальную композицию тела, анаболизм и липоидный обмен. Более предпочтительно, термин "hGH" относится к полипептиду последовательности SEQ ID NO: 1.

SEQ ID NO: 1 имеет следующую последовательность:

Как применяется в настоящей заявке, термин "вариант полипептида hGH" относится к полипептиду того же вида, который отличается от ссылочного полипептида hGH. Предпочтительно, такой ссылочной последовательностью полипептида hGH является последовательность SEQ ID NO: 1. В общем, различия ограничены таким образом, что аминокислотная последовательность ссылочного полипептида и варианта в целом очень подобны и, во многих областях, идентичны. Предпочтительно, варианты полипептида hGH на по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичны ссылочному полипептиду hGH, предпочтительно полипептиду hGH согласно SEQ ID NO: 1. Под полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность на по меньшей мере, например, 95% "идентичную" рассматриваемой аминокислотной последовательности, подразумевается, что аминокислотная последовательность данного полипептида идентична рассматриваемой последовательности, за исключением того, что данная полипептидная последовательность может включать до пяти аминокислотных альтернатив на каждые 100 аминокислот рассматриваемой аминокислотной последовательности. Эти альтернативы ссылочной последовательности могут встречаться при амино (N-терминальное) или карбокси терминальных (С-терминальное) положениях ссылочной аминокислотной последовательности или в любом месте между этими терминальными положениями, распределяясь либо по отдельности среди остатков в ссылочной последовательности или в одной или более смежных группах в рамках ссылочной последовательности. Рассматриваемая последовательность может быть полностью аминокислотной последовательностью ссылочной последовательности или любым фрагментом, уточненным, как описано в настоящей заявке. Предпочтительно, рассматриваемой последовательностью является последовательность SEQ ID NO: 1.

Такие варианты полипептида hGH могут быть вариантами естественного происхождения, такие как встречающиеся в природе аллельные варианты, кодируемые одной из нескольких альтернативных форм hGH, занимающего данный локус на хромосоме, или организм, или изоформы, кодируемые встречающимися в природе сплайс-вариантами, происходящими из одного первичного транскрипта. Альтернативно вариантом полипептида hGH может быть вариант, который, как известно, не встречается в природе, и который может быть получен методиками мутагенеза, известными в данной области техники.

В данной области техники известно, что одна или более аминокислот могут быть удалены у N-конца или С-конца биоактивного пептида или белка без существенной потери биологической функции.

Специалисту в данной области также известно, что некоторые аминокислотные последовательности полипептидов hGH могут быть изменены без значительного влияния структуру или функцию белка. Такие мутанты включают делеции, вставки, инверсии, повторы и замены, выбранные в соответствии с общими правилами, известными в данной области, чтобы иметь небольшое влияние на активность. Например, руководство по получению фенотипически молчащих аминокислотных замен приведено в Bowie et al. (1990), Science 247: 1306-1310, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, где авторы указывают, что существуют два основных подхода к изучению толерантности аминокислотной последовательности, которая должна быть изменена.

Термин полипептид hGH также охватывает все полипептиды hGH, кодируемые аналогами, ортологами и/или гомолагами hGH. Как применяется в настоящей заявке, термин "аналог hGH" относится к hGH различных и неродственных организмов, который обеспечивает такие же функции в каждом организме, но не происходил из родовой структуры, которую в общем имели предки организмов. Напротив, аналогичные hGH возникали отдельно, и затем позже эволюционировали для выполнения тех же или подобных функций. Другими словами, аналогичные полипептиды hGH представляют собой полипептиды с совершенно разными аминокислотными последовательностями, но которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно способствуют росту в фазе роста и поддержанию нормальной композиции тела, анаболизма и липоидного обмена.

Как применяется в настоящей заявке термин "ортолог hGH" относится к hGH в двух различных видах, последовательности которых связаны друг с другом через общую гомологичную hGH в родовом виде, но которые эволюционировали, чтобы стать отличными друг от друга.

Как применяется в настоящей заявке, термин "гомолог hGH" относится к hGH различных организмов, которые осуществляют одни и те же функции в каждом организме и которые происходят из родовой структуры, которую в общем имели предки организмов. Другими словами, гомологичные полипептиды hGH представляют собой полипептиды с совершенно подобными аминокислотными последовательностями, которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно способствуют росту в фазе роста и поддержанию нормальной композиции тела, анаболизма и липоидного обмена. Предпочтительно, гомологи полипептида hGH могут быть определены как полипептиды, проявляющие по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность последовательности полипептида hGH, предпочтительно полипептида hGH согласно SEQ ID NO: 1.

Таким образом, полипептидом hGH в соответствии с настоящим изобретением может быть, например: (i) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков замещен консервативным или неконсервативным аминокислотным остатком, предпочтительно консервативным аминокислотным остатком, и такой замещенный аминокислотный остаток может или не может быть кодирован генетическим кодом; и/или (ii) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков включает группу заместитель; и или (iii) полипептид, в котором полипептид hGH слит с другим соединением, таким как соединение для увеличения периода полураспада полипептида (например, полиэтилтенгликоль); и/или (iv) полипептид, в котором дополнительные аминокислоты слиты с полипептидом hGH, как например пептид слияния IgG Fc или лидерная или секреторная последовательность или последовательность, которая применяется для очистки вышеуказанной формы полипептида или предбелковая последовательность.

Полипептид hGH может представлять собой мономер или мультимер. Мультимеры могут быть димерами, тримерами, тетрамерами или мультимерами, содержащими по меньшей мере пять мономерных полипептидных единиц. Мультимеры также могут быть гомодимерами или гетеродимерами. Мультимеры согласно настоящему изобретению могут быть результатом гидрофобной, гидрофильной, ионной и/или ковалентной ассоциации и/или могут быть ненапрямую связаны, например, образованием липосом. Предпочтительно, полипептид hGH представляет собой мономер.

Как применяется в настоящей заявке, термин "фрагмент hGH полипептида" относится к любому пептиду или полипептиду, содержащему непрерывную продолжительную часть аминокислотной последовательности полипептида hGH, предпочтительно полипептида SEQ ID NO: 1.

Более конкретно, фрагмент полипептида hGH содержит по меньшей мере 6, предпочтительно по меньшей мере 8 или 10, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 191 последовательных аминокислот полипептида hGH, более предпочтительно полипептида SEQ ID NO: 1. Фрагмент полипептида hGH может дополнительно быть описан как подвиды полипептидов hGH, содержащие по меньшей мере 6 аминокислот, где "по меньшей мере 6" определяется как любое целое число между 6 и целым числом, представляющим С-концевую аминокислоту hGH полипептида, предпочтительно полипептида SEQ ID No: 1. Кроме того, включены виды полипептидных фрагментов hGH по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены N-концевым и С-концевым положениями. Также, охватываемыми термином "фрагмент hGH полипептида" в качестве отдельного вида, являются все фрагменты полипептида hGH, по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены N-концевым и С-концевым положениями. То есть каждая комбинация N-концевого и С-концевого положения, которую фрагмент по меньшей мере 6 смежных аминокислотных остатков в длину может занимать, на любой данной аминокислотной последовательности полипептида hGH, предпочтительно полипептида hGH SEQ ID: NO 1, включена в настоящее изобретение.

Отмечается, что вышеупомянутые виды фрагментов полипептидов могут альтернативно описываться формулой "а-b"; где "а" соответствует наиболее N-концевому аминокислотному позицию, и "b" соответствует наиболее С-концевому аминокислотному позицию в полинуклеотиде; и, кроме того, где "а" равно целому числу между 1 и количеством аминокислот полипептидной последовательности hGH минус 6, и где "а" равно целому числу между 7 и количеством аминокислот полипептидной последовательности hGH; И где "а" представляет собой целое число меньше, чем "b" на по меньшей мере 6, предпочтительно полипептидной последовательности hGH SEQ ID NO: 1.

Термин "лекарственное средство", как применяется в настоящей заявке, относится к веществу, используемому при лечении, излечении, профилактике или диагностике заболевания или используемому для иного улучшения физического или психического благополучия. Если лекарственное средство конъюгировано с другой составляющей, часть полученного продукта, который происходит из лекарственного средства, называется "биологически активной составляющей".

Как применяется в настоящей заявке термин "пролекарство" относится к биологически активной составляющей, обратимо и ковалентно связанной со специализированной защитной группой через обратимую линкерную составляющую пролекарства, содержащую обратимую связь с биологически активной составляющей, для изменения или для устранения нежелательных свойств в исходной молекуле. Это также включает усиление желательных свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа называется "носитель". Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанную биологически активную составляющую в форме ее соответствующего лекарственного средства.

Как применяется в настоящей заявке, термин "свободная форма" лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной, фармакологически активной форме.

Как применяется в настоящей заявке термин "жидкая композиция" означает композицию, содержащую полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один растворитель. Предпочтительным растворителем является вода.

Как применяется в настоящей заявке термин "сухая композиция" означает, что композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, обеспечивается в сухой форме. Подходящими способами сушки является распылительная сушка и лиофилизация, которая также обозначается как сушка замораживанием. Такая сухая композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство, имеет остаточное содержание воды максимум 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2%, где остаточное содержание воды определяется согласно Карлу Фишеру. Предпочтительным способом сушки является лиофилизация. "Лиофилизированная композиция" означает, что композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, была сначала заморожена и затем подверглась сокращению воды посредством пониженного давления. Эта терминология не исключает дополнительные стадии сушки, которые могут происходить в ходе способа получения перед заполнением конечного контейнера композицией.

Как применяется в настоящей заявке термин "восстановленная композиция" означает результат добавления растворителя, который также обозначается как "восстанавливающий раствор", в сухую композицию. Предпочтительно, количество растворителя является таким, что сухая композиция полностью растворяется в полученной восстановленной композиции.

Как применяется в настоящей заявке, термин "эксципиент" относится к разбавителю, адъюванту или среде, с которой вводится терапевтическое средство.

Термин "растворимый в воде", как в "растворимая в воде составляющая" представляет собой составляющую, которая растворима в воде при комнатной температуре. Как правило, раствор растворимой в воде составляющей будет пропускать по меньшей мере около 75%, более предпочтительно по меньшей мере около 95% света, пропускаемого тем же раствором после фильтрации. На основе массы, растворимая в воде составляющая или ее части предпочтительно на по меньшей мере около 35% (по массе) растворимы в воде, более предпочтительно по меньшей мере около 50% (по массе) растворимы в воде, еще более предпочтительно около 70% (по массе) растворимы в воде, и еще более предпочтительно около 85% (по массе) растворимы в воде. Наиболее предпочтительно, однако, растворимая в воде составляющая или ее части на около 95% (по массе) растворимы в воде или полностью растворимы в воде.

Как применяется в настоящей заявке, термин "гидрогель" означает гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которая нерастворима из-за наличия ковалентных химических сшивок. Сшивки обеспечивают структуру сети и физическую целостность. Гидрогели демонстрируют термодинамическую совместимость с водой, что позволяет им набухать в водных средах.

Как применяется в настоящей заявке, термин "функциональная группа" означает группу атомов, которая может реагировать с другими функциональными группами. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(C=O)ОН), первичный или вторичный амин (-NH₂, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидрокси (-ОН), альдегид (-(C=O)Н), кетон (-(C=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(P=O)ОНОН), фосфоновая кислота (-O(P=O)ОНН), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арил фторид, гидроксиламин, дисульфид, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.

Как применяется в настоящей заявке, термин "составляющая" означает часть молекулы, которая не содержит по меньшей мере один атом по сравнению с соответствующим реагентом. Если, например, реагент формулы "Н-Х-Н" реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующая составляющая продукта реакции имеет структуру "Н-Х-" или "-X-", тогда как каждый "-" обозначает присоединение к другой составляющей. Соответственно, биологически активная составляющая высвобождается из пролекарства в виде лекарственного средства.

Понятно, что если обеспечивается последовательность или химическая структура группы атомов, где группа атомов присоединена к двум составляющим или прерывает составляющую, указанная последовательность или химическая структура может быть присоединена к двум составляющим в любой ориентации, если иного не указано. Например, составляющая "-C(O)N(R)-" может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую, либо как "-C(O)N(R)-", либо как "-N(R)C(O)-". Подобным образом, составляющая

может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую, либо как

, либо как

В случае, когда соединения согласно формулам (Ia) и (Ib) содержат одну или более кислотную или основную группы, настоящее изобретение также охватывает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы (Ia) и (Ib), которые содержат кислотные группы, могут применяться согласно настоящему изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или в виде солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такие как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, или аминокислотами. Соединения формулы (Ia) и (Ib), которые содержат одну или более основных групп, т.е. группы, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и могут применяться согласно настоящему изобретению в форме их солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Для специалиста в данной области известны другие способы превращения основной группы в катион, такие как алкилирование аминогруппы, в результате чего получают положительно заряженную аммониевую группу и соответствующий противоион соли. Если соединения формулы (Ia) и (Ib) одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, настоящее изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли согласно формулам (Ia) и (Ib) могут быть получены обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, путем контакта с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы (Ia) и (Ib), которые из-за низкой физиологической совместимости не являются непосредственно подходящими для использования в фармацевтических препаратах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулирующим органом, таким как ЕМА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным регулирующим органом, для применения животными, предпочтительно людьми.

Как применяется в настоящей заявке, термин "полимер" означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, соединенные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, который может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать одну или более другие химические группы и/или составляющую/составляющие, такие как, например, одна или более функциональные группы. Предпочтительно растворимый полимер имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 0,5 кДа, например, молекулярную массу, равную по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 3 кДа, или молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа. Если полимер является растворимым, он предпочтительно имеет молекулярную массу самое большее 1000 кДа, как например самое большее 750 кДа, как например самое большее 500 кДа, как например самое большее 300 кДа, как например самое большее 200 кДа, как например самое большее 100 кДа. Понятно, что для нерастворимых полимеров, таких как сшитые гидрогели, никаких значимых диапазонов молекулярных массе не может быть предоставлено.

Как применяется в настоящей заявке, термин "полимерный" означает реагент или составляющую, содержащие один или более полимеров.

Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные в результате реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны числа мономеров в полимере и числа мономеров в полимере, как применяется настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров. Как применяется в настоящей заявке, термин "среднечисловая молекулярная масса" означает стандартные средние арифметические значения молекулярных масс отдельных полимеров.

Как применяется в настоящей заявке, термин "на основе ПЭГ, содержащая по меньшей мере Х% ПЭГ" в отношении составляющей или реагента, означает, что указанная составляющая или реагент содержит по меньшей мере Х% (мас./мас.) единиц этиленгликоля (-СН₂СН₂О-), где единицы этиленгликоля могут располагаться блочным образом, чередующимся образом или могут быть случайным образом распределены в рамках составляющей или реагента, и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке; оставшиеся проценты по массе составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:

- С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, С_2-50 алкинил, С_3-10 циклоалкил, 3-10-членного гетероциклил, 8-11-членного гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил, и тетралинил; и

- Связи, выбранные из группы, состоящей из

и

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

R и R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Термин "замещенный", как применяется в настоящей заявке, означает, что один или более -Н атомов молекулы или составляющей замещены на другой атом или группу атомов, которые обозначаются как "заместитель".

Предпочтительно, один или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, С_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, и C_2-50 алкинила; где -Т⁰, C_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-, и -OC(O)N(R^x3)-;

R^x1, R^x1a, R^x1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т⁰, С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила, и С_2-50 алкинила; где -Т⁰, С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-; -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-, и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый T⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т⁰ независимо необязательно замещен одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a), и С_1-6, алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^x3, R^x3a, R^x4, R^x4a, R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и С_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, и С_2-10 алкинила; где -T⁰, С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, и С_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, и С_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-, и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый R^x1, R^x1a, R^x1b, R^x3, R^x3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

каждый Т⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т⁰ независимо необязательно замещен одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a), и С_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^x4, R^x4a, R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, и С_2-6 алкинила;

Даже более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галоген, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила; где -Т⁰, С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, и С_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, и С_2-6 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-, и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый R^x1, R^x1a, R^x1b, R^x2, R^x3, R^x3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

каждый Т⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т⁰ независимо необязательно замещен одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, максимум 6 -Н атомов необязательно замещенной молекулы или составляющей независимо замещены заместителем, например, 5 -Н атомов необязательно замещены заместителем, 4 -Н атомов необязательно замещены заместителем, 3 -Н атомов необязательно замещены заместителем, 2 -Н атомов необязательно замещены заместителем, или 1 -Н атом замещен заместителем.

Термин "спейсер", как применяется в настоящей заявке, относится предпочтительно к составляющей, выбранной из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-, -OC(O)N(R^z1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -Т-, С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

R^z1 и R^z1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, C_1-50 алкила, С_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -Т, С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z4)-, -S(O)₂N(R^z4)-, -S(O)N(R^z4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-, -S-, -N(R^z4)-, -OC(OR^z4)(R^z4a)-, -N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-, и -OC(O)N(R^z4)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^z5, -OR^z5, -C(O)R^z5, -C(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂N(R^z5R^z5a), -S(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂R^z5, -S(O)R^z5, -N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b), -SR^z5, -N(R^z5R^z5a), -NO₂, -OC(O)R^z5, -N(R^z5)C(O)R^z5a, -N(R^z5)S(O)₂R^z5a, -N(R^z5)S(O)R^z5a, -N(R^z5)C(O)OR^z5a, -N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b), -OC(O)N(R^z5R^z5a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z3, R^z3a, R^z4, R^z4a, R^z5, R^z5a и R^z5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Более предпочтительно, термин "спейсер" относится к составляющей, выбранной из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-, -OC(O)N(R^z1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(O)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

R^z1 и R^z1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила и С_2-50 алкинила; где -Т, С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z4)-, -S(O)₂N(R^z4)-, -S(O)N(R^z4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-, -S-, -N(R^z4)-, -OC(OR^z4)(R^z4a)-, -N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-, и -OC(O)N(R^z4)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^z5, -OR^z5, -C(O)R^z5, -C(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂N(R^z5R^z5a), -S(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂R^z5, -S(O)R^z5, -N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b), -SR^z5, -N(R^z5R^z5a), -NO₂, -OC(O)R^z5, -N(R^z5)C(O)R^z5a, -N(R^z5)S(O)₂R^z5a, -N(R^z5)S(O)R^z5a, -N(R^z5)C(O)OR^z5a, -N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b), -OC(O)N(R^z5R^z5a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и

каждый R^z3, R^z3a, R^z4, R^z4a, R^z5, R^z5a и R^z5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и C_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Даже более предпочтительно, термин "спейсер" относится к составляющей, выбранной из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-, -OC(O)N(R^z1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и С_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, и С_2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

R^z1 и R^z1a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила;

каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила;

каждый R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила; и каждый R^z3, R^z3a, R^z4, R^z4a, R^z5, R^z5a и R^z5b независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -Н, и C_1-6 алкила; где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Термин "прерванный" означает группу атомов, вставляемую в составляющую между двумя атомами углерода или - если вставка происходит при одном из концов составляющей - между атомом углерода и атомом водорода. Понятно, что если составляющая прерывается группой атомов при одном из ее концов, и если составляющая, которая прерывается, соединена со второй составляющей, прерывающая группа атомов также может быть расположена таким образом, что она располагается между последним атомом указанной составляющей и первым атомом второй составляющей.

Как применяется в настоящей заявке, термин "С_1-4 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую 1-4 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного С_1-4 алкил являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда две составляющие молекулы связаны С_1-4 алкилом, тогда примерами таких С_1-4 алкильных групп являются -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(С₂Н₅)-, -С(СН₃)₂-. Каждый водород С_1-4 алкильного углерода необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С_1-4 алкил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин " С_1-6 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую 1-6 атомов углерода. Если присутствуют в конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных С_1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда две составляющие молекулы связаны С_1-6 алкильной группой, тогда примерами таких С_1-6 алкильных групп являются -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(С₂Н₅)- и -С(СН₃)₂-. Каждый атом водорода С_1-6 углерода необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С_1-6 алкил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, "С_1-10 алкил", "С_1-20 алкил" или "С_1-50 алкил" означает алкильную цепь, имеющую 1-10, 1-20 или 1-50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода С_1-10, С_1-20 или С_1-50 углерода необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С_1-10 или С_1-50 алкил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "С_2-6 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую 2-6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -СН₂-СН=СН₂, -СН=СНСН₂-СН₃ и -СН=СН-СН=СН₂. Когда две составляющие молекулы связаны С_2-6 алкенильной группой, тогда примером такого С_2-6 алкенила является -СН=СН-. Каждый атом водорода С_2-6 алкенильной составляющей необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С_2-6 алкенил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, термин "С_2-10 алкенил", "С_2-20 алкенил" или "С_2-50 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую 2-10, 2-20 или 2-50 атомов углерода. Каждый атом водорода С_2-10 алкенильной, С_2-20 алкенильной или С_2-50 алкенильной группы необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С_2-10 алкенил, С_2-20 алкенил или С_2-50 алкенил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "С_2-6 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН₂-С≡СН, СН₂-СН₂-С≡СН и СН₂-С≡С-СН₃. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является -С≡С-. Каждый атом водорода С_2-6 алкинильной группы необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, С_2-6 алкинил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин "С_2-10 алкинил", "С_2-20 алкинил" и "С_2-50 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую 2-10, 2-20 или 2-50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода С_2-10 алкинильной, С_2-20 алкинильной или С_2-50 алкинильной группы необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, С_2-10 алкинил, С_2-20 алкинил или С_2-50 алкинил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.

Как упомянуто выше, С_1-4 алкил, C_1-6 алкил, C_1-10 алкил, С_1-20 алкил, С_1-50 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-10 алкенил, С_2-20 алкенил, С_2-50 алкенил, С_2-6 алкинил, С_2-10 алкинил, С_2-20 алкенил или С_2-50 алкинил может необязательно прерываться одной или более из следующих составляющих:

и

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента; и

R и R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Как применяется в настоящей заявке, термин "С_3-10 циклоалкил" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода С_3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как указано выше. Термин "С_3-10 циклоалкил" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.

Термин "8-30-членный карбополициклил" или "8-30-членный карбополицикл" означает циклическую составляющую из двух или более колец с 8-30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца делят по меньшей мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным). Предпочтительно 8-30-членный карбополициклил означает циклическую составляющую из двух, трех, четырех или пяти колец, более предпочтительно из двух, трех или четырех колец.

Как применяется в настоящей заявке, термин "3-10-членный гетероциклил" или "3-10-членный гетероцикл" означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома вплоть до 4 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тииран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин и гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-членного гетероциклила или 3-10-членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую составляющую из двух колец с 8-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен обоими кольцами, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома вплоть до 6 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин и птеридин. Термин 8-11-членный гетеробицикл также включает спироструктуры двух колец, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло [3,2,1] октан. Каждый атом водород при атоме углерода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как определено далее.

Подобным образом, термин "8-30-членный гетерополициклил" или "8-30-членный гетерополицикл" означает гетероциклическую составляющую из более чем двух колец с 8-30 кольцевыми атомами, предпочтительно из трех, четырех или пяти колец, где два соседних кольца делят по меньшей мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома вплоть до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.

Как применяется в настоящей заявке, "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. В общем, галогеном предпочтительно является фтор или хлор.

В общем, термин "содержит" или "содержащий" также охватывает "состоит из" или "состоящий из".

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения =Y¹ формулы (Ia) и (Ib) представляет собой =O.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Y²- формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -О-.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Y³- формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -О-.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Y⁴- формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -NR⁵-.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения =Y⁵ формулы (Ia) и (Ib) представляет собой =O.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (Ia) и (Ib) равно 0 или 1. Наиболее предпочтительно, n формулы (Ia) и (Ib) равно 0.

Предпочтительно, R¹ формулы (Ia) и (Ib) является разветвленным и содержит по меньшей мере три полимерные составляющие.

Более предпочтительно, R¹ формулы (Ia) и (Ib) содержит по меньшей мере одну точку разветвления, предпочтительно по меньшей мере две точки разветвления, и по меньшей мере три полимерные цепи, где полимерные цепи предпочтительно основаны на ПЭГ, где каждая точка разветвления предпочтительно выбран из группы, состоящей из -N<, -CR⁸< и >С<, где R⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила; где C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно прерваны -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂N(R¹⁰)-, -S(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-, -S-, -N(R¹⁰)-, -OC(OR¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-, и -OC(O)N(R¹⁰)-; где R⁹, R¹⁰ и R^10a выбраны из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R¹ формулы (Ia) и (Ib) содержит первую точку разветвления BP¹, из которой по меньшей мере две составляющие С¹ и С² протягиваются, из которых по меньшей мере одна содержит по меньшей мере вторую точку разветвления BP², из которой по меньшей мере две составляющие Р¹ и Р² протягиваются. Более предпочтительно, R¹ содержит первую точку разветвления BP¹, из которой по меньшей мере две составляющие С¹ и С² протягиваются, где составляющая С¹ содержит точку разветвления BP², из которой по меньшей мере две составляющие Р¹ и Р² протягиваются, и где составляющая С² содержит третью точку разветвления BP³, из которой по меньшей мере две составляющие Р³ и Р⁴ протягиваются.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R¹ содержит составляющую С¹, которая содержит первую точку разветвления BP¹, вторую точку разветвления BP² и третью точку разветвления BP³, где по меньшей мере одна составляющая Р¹ протягивается из BP¹, по меньшей мере одна составляющая Р² протягивается из BP² и по меньшей мере одна составляющая Р³ протягивается из BP³. Более предпочтительно, R¹ содержит составляющую С¹, которая содержит первую точку разветвления BP¹, вторую точку разветвления BP², третью точку разветвления BP³ и четвертую точку разветвления BP⁴, где по меньшей мере составляющая Р¹ протягивается из BP¹, по меньшей мере составляющая Р² протягивается из BP², по меньшей мере составляющая Р³ протягивается из BP³ и по меньшей мере составляющая Р⁴ протягивается из BP⁴.

Предпочтительно, BP¹, BP², BP³ и BP⁴ независимо друг от друга выбраны из -CR⁸<, >С< и -N<, где R⁸ выбран из -Н, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила; где С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно прерваны -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂N(R¹⁰)-, -S(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-, -S-, -N(R¹⁰)-, -OC(OR¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-, и -OC(O)N(R¹⁰)-; где R⁹, R¹⁰ и R^10a выбраны из -H, С_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила.

Предпочтительно, С¹ и С² независимо друг от друга выбраны из С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила и С_2-50 алкинила; где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)-, и -OC(O)N(R¹²)-;

где -T- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетеро полицикл ила, и где каждый -Т-независимо необязательно замещен одним или более R¹¹, которые являются одинаковыми или различными;

где каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹², -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)N(R¹²R^12a), -S(O)₂N(R¹²R^12a), -S(O)N(R¹²R^12a), -S(O)₂R¹², -S(O)R¹², -N(R¹²)S(O)₂N(R^12aR^12b), -SR¹², -N(R¹²R^12a), -NO₂, -OC(O)R¹², -N(R¹²)C(O)R^12a, -N(R¹²)S(O)₂R^12a, -N(R¹²)S(O)R^12a, -N(R¹²)C(O)OR^12a, -N(R¹²)C(O)N(R^12aR^12b), -OC(O)N(R¹²R^12a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

и где каждый R¹², R^12a и R^12b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила, где С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, Р¹, Р², Р³, Р⁴ независимо друг от друга представляют собой полимерную составляющую, более предпочтительно цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ.

Предпочтительно, Р¹, Р², Р³, Р⁴ независимо друг от друга имеют молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа, такую как 7,5 кДа, 10 кДа, 12 кДа или 15 кДа.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R¹ формулы (Ia) и (Ib) содержит составляющую формулы (II)

где

-BP¹<, -BP²<, -BP³< независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -N< и -C(R⁸)<;

R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

-Р¹, -Р², -Р³, -Р⁴ независимо друг от друга представляют собой цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ и имеющую молекулярную массу в интервале от 8 до 12 кДа;

-С¹-, -С²- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из С_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, и C_2-50 алкинила; где С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂N(R¹⁰)-, -S(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-, -S-, -N(R¹⁰)-, -OC(OR¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-, и -OC(O)N(R¹⁰)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹¹, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹R^11a), -S(O)₂N(R¹¹R^11a), -S(O)N(R¹¹R^11a), -S(O)₂R¹¹, -S(O)R¹¹, -N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b), -SR¹¹, -N(R¹¹R^11a), -NO₂, -OC(O)R¹¹, -N(R¹¹)C(O)R^11a, -N(R¹¹)S(O)₂R^11a, -N(R¹¹)S(O)R^11a, -N(R¹¹)C(O)OR^11a, -N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b), -OC(O)N(R¹¹R^11a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и

каждый R¹⁰, R^10a, R¹¹, R^11a и R^11b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и C_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP¹ формулы (II) представляет собой -N<.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP² и BP² формулы (II) оба представляют собой -СН<.

Предпочтительно, если первая точка разветвления BP¹ и место присоединения X разделены не более чем определенным числом атомов.

Предпочтительно, критическое расстояние пролекарствах согласно настоящему изобретению составляет менее 60 атомов, более предпочтительно менее 50 атомов, даже более предпочтительно менее 40 атомов, даже более предпочтительно менее 30 атомов, даже более предпочтительно менее 20 атомов и наиболее предпочтительно менее 10 атомов.

Термин "критическое расстояние" относится к самому короткому расстоянию, измеренному как число атомов между первой точкой разветвления BP¹, содержащейся в R¹, и атомом, помеченным звездочкой в формуле (а), если пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (Ia), или относится к числу атомов между первой точкой разветвления BP¹, содержащейся в R¹, и атомом, помеченным звездочкой в формуле (b), если пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (Ib):

где пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства формулы (Ia) в случае (а) и к оставшейся части пролекарства формулы (Ib) в случае (b).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения С¹ и С² формулы (II) представляют собой С_1-50 алкил, прерванный одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -О-, -C(O)N(R¹⁰)- и 3-10-членного гетероциклила; где 3-10-членный гетероциклил замещен по меньшей мере одним оксо (=O).

Наиболее предпочтительно, С¹ и С² формулы (II) имеют формулу (IIa)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к BP¹;

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к BP² или BP³, соответственно;

q1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q1 равно 4, 5, 6, 7, или 8; более предпочтительно q1 равно 5, 6 или 7; наиболее предпочтительно q1 равно 6;

q2 равно 1, 2, 3, 4, или 5; предпочтительно q2 равно 1, 2 или 3; наиболее предпочтительно q2 равно 2;

q3 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q3 равно 2, 3, 4, или 5; более предпочтительно q3 равно 2, 3 или 4; наиболее предпочтительно q3 равно 3;

q4 равно 1, 2 или 3; наиболее предпочтительно, q4 равно 1.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения Р¹, Р², Р³ и Р⁴ формулы (II) независимо друг от друга имеют формулу (IIb)

где

пунктирная линия обозначает присоединение к оставшейся части R¹, т.е. к BP² или BP³, соответственно,

m равно 0 или 1,

p представляет собой целое число в интервале от 180 до 270, более предпочтительно 200 до 250, даже более предпочтительно 210 до 240, наиболее предпочтительно 220 до 240, и

q выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, и 6.

Более предпочтительно, -R¹ содержит составляющую формулы (IIc):

,

где

p1, р2, р3, р4 независимо представляют собой целое число в интервале от 180 до 270, предпочтительно от 200 до 250, даже более предпочтительно от 210 до 240 и наиболее предпочтительно от 220 до 240.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R² формулы (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R² формулы (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R² формулы (Ib) выбран из -Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R² формулы (Ib) представляет собой -Н.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R³ формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R³ формулы (Ia) и (Ib) выбран из -Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R³ формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -Н.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, каждый -R⁴ формулы (Ia) и (Ib) независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R⁴ формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R⁴ формулы (Ia) и (Ib) выбран из метила и этила.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R⁵ формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R⁵ формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R⁵ формулы (Ia) и (Ib) выбран из метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R⁵ формулы (Ia) и (Ib) представляет собой метил.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R⁶ и -R^6a формулы (Ia) и (Ib) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R⁶ и -R^6a формулы (Ia) и (Ib) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R⁶ и -R^6a формулы (Ia) и (Ib) независимо выбраны из -Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R⁶ и -R^6a формулы (Ia) и (Ib) оба представляют собой -Н.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения X формулы (Ia) и (Ib) предпочтительно выбран из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-, -OC(O)N(R^z1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил, и С_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

R^z1 и R^z1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -Т, С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z4)-, -S(O)₂N(R^z4)-, -S(O)N(R^z4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-, -S-, -N(R^z4)-, -OC(OR^z4)(R^z4a)-, -N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-, и -OC(O)N(R^z4)-;

каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклил, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^z5, -OR^z5, -C(O)R^z5, -C(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂N(R^z5R^z5a), -S(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂R^z5, -S(O)R^z5, -N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b), -SR^z5, -N(R^z5R^z5a), -NO₂, -OC(O)R^z5, -N(R^z5)C(O)R^z5a, -N(R^z5)S(O)₂R^z5a, -N(R^z5)S(O)R^z5a, -N(R^z5)C(O)OR^z5a, -N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b), -OC(O)N(R^z5R^z5a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z3, R^z3a, R^z4, R^z4a, R^z5, R^z5a и R^z5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и С_1-6 алкила; где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Более предпочтительно, X формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила; где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, и С_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, и С_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклиал, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z2 независимо выбран из С_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z3, R^z3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и С_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Даже более предпочтительно, X формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С_1-10 алкил, который необязательно прерывается одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^z3)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)- и -OC(O)N(R^z3)-;

каждый R^z3, R^z3 независимо выбран из -Н и С_1-6 алкила.

Наиболее предпочтительно, X формулы (Ia) и (Ib) имеет формулу (III)

где

пунктирные линии, отмеченные звездочкой, обозначают присоединение к R¹;

неотмеченные пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства;

q5 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q5 равно 1, 2, 3, 4, или 5; более предпочтительно q5 равно 2, 3 или 4; наиболее предпочтительно q5 равно 3;

Предпочтительно, Ar формулы (Ia) и (Ib) представляет собой фенил. Наиболее предпочтительно Ar формулы (Ia) и (Ib) представляет собой

где пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства формулы (Ia) или (Ib).

Предпочтительно W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С_1-20 алкил, необязательно прерванный С_3-10 циклоалкилом, -С(О)-, -C(O)N(R⁷)-, -О-, -S- и -N(R⁷)-. Даже более предпочтительно, W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С_1-10 алкил, необязательно прерванный С_3-10 циклоалкилом, -С(О)-, -C(O)N(R⁷)-, -О-, -S- и -N(R⁷)-. Даже более предпочтительно, W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С_1-6 алкил, необязательно прерванный С_3-10 циклоалкилом, -С(О)-, -C(O)N(R⁷)-, -О-, -S- и -N(R⁷)-. Наиболее предпочтительно, W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части молекулы.

Предпочтительно, -Nu формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -N(R⁷R^7a).

Предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (Ia) и (Ib) независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (Ia) и (Ib) независимо друг от друга выбраны из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (Ia) и (Ib) независимо друг от друга выбраны из метила или этила. Наиболее предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (Ia) и (Ib) оба представляют собой метил.

Наиболее предпочтительно, полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IV)

где

D представляет собой hGH составляющую, связанную с остатком молекулы через аминную функциональную группу; и

p1, р2, р3, р4 независимо представляют собой целое число в интервале от 180 до 270, предпочтительно от 200 до 250, даже более предпочтительно от 210 до 240 и наиболее предпочтительно от 220 до 240.

Наиболее предпочтительно, D формулы (IV) присоединяется к оставшейся части молекулы через амин, обеспеченный лизиновой боковой цепью.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одни эксципиент. Предпочтительно, по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IV).

В одном варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один эксципиент. Предпочтительно, по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IV).

Предпочтительно, такая жидкая композиция содержит от 3 до 300 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл). Более предпочтительно жидкая композиция содержит от 9 до 150 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 3-50 мг эквивалентов hGH/мл). Даже более предпочтительно жидкая композиция содержит от 15 до 120 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 5-40 мг эквивалентов hGH/мл). Даже более предпочтительно жидкая композиция содержит от 30 до 45 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 10-15 мг эквивалентов hGH/мл) или в равной степени предпочтительно жидкая композиция содержит от 75 до 105 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 25-30 мг эквивалентов hGH/мл). В ее особенно предпочтительном варианте выполнения жидкая композиция содержит 42 или 84 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 14 или 28 мг эквивалентов hGH/мл).

Жидкая композиция полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению может содержать один или более эксципиентов. Эксципиенты, применяемые в парентеральных композициях, могут быть разделены на категории следующим образом, например, буферные средства, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, антиадсорбционные средства, средства защиты от окисления, загустители/вещества, увеличивающие вязкость, или другие вспомогательные средства. Однако, в некоторых случаях, один эксципиент может иметь двойные или тройные функции. Жидкая композиция может содержать один или более из следующих эксципиентов:

(i) Буферные средства: физиологически допустимые буферы для поддержания значения рН в желаемом диапазоне, такие как фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват. Нейтролизаторы кислот, такие как Mg(OH)₂ или ZnCO₃ также могут применяться.

(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы минимизировать боль, которая может стать результатом повреждения клеток в ходе разности осмотического давления при инъекции веществ замедленного всасывания. Глицерин и хлорид натрия являются примерами. Эффективные концентрации могут быть определены осмометрией, применяя допускаемую осмотическую концентрацию раствора, равную 285-315 мОсмоль/кг для сыворотки.

(iii) Консерванты и/или противомикробные средства: мультидозные парентеральные композиции требуют добавления консервантов при достаточной концентрации, чтобы минимизировать риск заражения пациента при инъекции, и соответствующие регулирующие требования должны быть установлены. Типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилртути нитрат, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол, и бензалкония хлорид.

(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается за счет усиления стабилизирующих белок сил, дестабилизации денатурированного состояния или прямого связывания эксципиентов с белком. Стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие средства, такие как EDTA, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентного металла (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные. Кроме того, могут быть использованы олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA.

(v) Антиадсорбционные средства: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры применяются для покрытия или конкурентным образом адсорбируются на внутренней поверхности контейнера композиции. Например, полоксамер (Pluronic F-68), ПЭГ додециловый простой эфир (Brij 35), полисорбат 20 и 80, декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатины. Выбранная концентрация и тип эксципиента зависит от эффекта, которого следует избегать, но обычно монослой поверхностно-активного вещества образуется на границе раздела фаз чуть выше значения CMC.

(vi) Средства защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глутатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат и витамин Е. Хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, EDTA, гексафосфат и тиогликолевая кислота, также могут применяться.

(vii) Лиофилизирующий или диффундирующий агент: модифицирует проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса во интерстициальном пространстве, таких как, но без ограничения к этому, гиалуроновая кислота, полисахарид, обнаруженные в межклеточном пространстве соединительной ткани. Лиофилизирующий агент, такой как, но без ограничения к этому, гиалуронидаза, временно снижает вязкость внеклеточной матрицы и способствует диффузии инъецированных лекарственных средств.

(viii) Другие вспомогательные средства: такие как смачивающие средства, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза. Кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными средствами, необходимыми для установления значения рН в ходе получения.

Жидкая композиция полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению содержит одно или более буферное средство. Предпочтительными являются такие буферные средства, которые имеют фармацевтически достаточную буферную емкость в желательном диапазоне рН. В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения буферное средство выбран из группы, состоящей из фосфата натрия, бикарбоната, сукцината, гистидина, цитрата и ацетата. Наиболее предпочтительно буферным средством является сукцинат. Как правило, значение рН регулируют путем применения янтарной кислоты в концентрации 5-50 мМ, более предпочтительно в концентрации 10 мМ и титрования раствора Трис-основанием, более предпочтительно одномолярным раствором Трис-основания до желаемого значения рН.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения значение рН жидкой композиции согласно настоящему изобретению находится в интервале от рН 1 до рН 10, более предпочтительно находится в интервале от рН 3 до рН 7, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4 до рН 6, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4,5 до 5,5 и наиболее предпочтительно имеет значение рН 5,0. Предпочтительно концентрация буфера и значение рН выбраны так, чтобы минимизировать высвобождение hGH в ходе хранения, а также чтобы минимизировать деамидирование, агрегацию и осаждение hGH.

Предпочтительно, жидкая композиция полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению содержит одно или более средство защиты от окисления, такое как антиоксиданты или хелатирующие агенты. Предпочтительным антиоксидантом является метионин.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит трегалозу.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит один или более консервант и/или противомикробное средство, такое как, например, бензиловый спирт и/или крезол.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), средство защиты от окисления и буферное средство, даже более предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), средство защиты от окисления, стабилизатор и буферное средство.

Предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), метионин и сукцинат, даже более предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), метионин, сукцинат и трегалоза, необязательно в виде дигидрата.

Необязательно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению также содержит бензиловый спирт и/или крезол.

Предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 25-150 мг/мл необязательно метионин 1-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH про лекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.

Более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 50-90 мг/мл необязательно метионин 1-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.

Более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 9-150 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 50-90 мг/мл необязательно метионин 1-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.

Даже более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 15-120 мг/мл янтарную кислоту 5-40 мМ необязательно дигидрат трегалозы 60-86 мг/мл необязательно метионин 5-40 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 5-40 мг эквивалентов hGH/мл.

Даже более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 30-45 мг/мл янтарную кислоту 5-20 мМ необязательно дигидрат трегалозы 75-86 мг/мл необязательно метионин 5-20 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 10-15 мг эквивалентов hGH/мл.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 75-105 мг/мл янтарную кислоту 5-20 мМ необязательно дигидрат трегалозы 60-81 мг/мл необязательно метионин 5-20 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 25-35 мг эквивалентов hGH/мл.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, жидкая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), содержит

полимерное hGH пролекарство 42 мг/мл янтарную кислоту 10 мМ необязательно дигидрат трегалозы 79-86 мг/мл необязательно метионин 10 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 14 мг эквивалентов hGH/мл.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), содержит

полимерное hGH пролекарство 84 мг/мл янтарную кислоту 10 мМ необязательно дигидрат трегалозы 70-80 мг/мл необязательно метионин 10 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 28 мг эквивалентов hGH/мл.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, либо в свободной форме, либо в виде пролекарства, и где по меньшей мере один из дополнительных биологически активных агентов предпочтительно выбран из группы, состоящей из IGF-1, грелина и грелин-подобных соединений, агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона, аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, аналогов фактора, стимулирующего выделение гормона роста, гонадных стероидов, антиандрогенов, нестероидных ингибиторов ароматазы, ВИЧ комбинированной терапии, регуляторов свободных жирных кислот, анаболических стероидов, агонистов и антагонистов эстрогена, пропанолола, подавляющих аппетит средств, лекарственных средств против остеопороза (включая бисфосфонаты, костеобразующие средства, эстрогены, паратиреоидные гормоны, селективные модуляторы рецепторов, и/или противодиабетических лекарственных средств, таких как инсулин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меметики инкретина, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и аналоги амилина). Предпочтительно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент находится в свободной форме.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой сухую композицию.

Предпочтительно, такая сухая фармацевтическая композиция содержит от 1 до 99,9% (мас./мас.), более предпочтительно от 1,9 до 89% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 3 до 83% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 9,0 до 71% (мас/мас.), даже более предпочтительно от 15 до 63% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 26 до 36% (мас./мас.) или от 48 до 62% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от 32 до 34% (мас./мас.) или 50 до 54% (мас./мас.) полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV).

Предпочтительно, сухая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один лиопротектор. По меньшей мере один лиопротектор предпочтительно выбран из группы, состоящей из аминокислот, метиламинов, лиотропных солей, полиолов, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, плюроники, гидроксиалкиловые икрахмалы, и их комбинации.

Если лиопротектором является аминокислота, она предпочтительно выбран из группы, состоящей из мононатрия глутамата и гистидина.

Если лиопротектором является полиол, он предпочтительно выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, глицерин, эритрит, глицерин, арабит, ксилит, сорбит и маннит.

Если лиопротектором является метиламин, он предпочтительно представляет собой бетаин.

Если лиопротектором является лиотропная соль, он предпочтительно представляет собой сульфат магния.

Если лиопротектором является гидроксиалкиловый крахмал, он предпочтительно представляет собой гидроксиэтилкрахмал.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, лиопротектором является невосстанавливающий сахар. Даже более предпочтительно, лиопротектором является трегалоза или сахароза. Наиболее предпочтительно лиопротектором является трегалоза.

Предпочтительно, сухая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 8 до 97% (мас./мас.), более предпочтительно от 14 до 96% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 24 до 90% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 32 до 84% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 60 до 73% (мас./мас.) или от 35 до 52% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно 64-66% (мас./мас.) или 45-48% (мас./мас.) по меньшей мере одного лиопротектора, предпочтительно дигидрата трегалозы.

Предпочтительно, сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно буферное средство. Предпочтительно буферное средство выбран из группы, состоящей из фосфата натрия, бикарбоната, сукцината, гистидина, цитрата и ацетата. Наиболее предпочтительно буферное средство представляет собой сукцинат. Предпочтительно значение рН устанавливается путем применения янтарной кислоты в концентрации 5-50 мМ, более предпочтительно в концентрации 10 мМ и титрования раствора с помощью Трис-основания, более предпочтительно одномолярным раствором Трис-основания до желаемого значения рН.

Предпочтительно, сухую композицию получают способом, включающим стадии

(а) обеспечение жидкой композиции, содержащей

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 25-150 мг/мл

и имеющей значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV); и

(b) сушку жидкой композиции со стадии (а).

Более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 50-90 мг/мл

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 9-150 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 50-90 мг/мл

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Даже более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 15-120 мг/мл янтарную кислоту 5-40 мМ необязательно дигидрат трегалозы 60-86 мг/мл

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Даже более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 30-45 мг/мл янтарную кислоту 5-20 мМ необязательно дигидрат трегалозы 75-86 мг/мл

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Даже более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 75-105 мг/мл янтарную кислоту 5-20 мМ необязательно дигидрат трегалозы 60-81 мг/мл

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Наиболее предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 42 мг/мл янтарную кислоту 10 мМ необязательно дигидрат трегалозы 79-86 мг/мл

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, жидкая композиция со стадии (а) содержит

полимерное hGH пролекарство 84 мг/мл янтарную кислоту 10 мМ необязательно дигидрат трегалозы 70-80 мг/мл,

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Предпочтительно, на стадии (b) жидкая композиция сушится путем лиофилизации.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения композиция со стадии (а) содержит по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, либо в свободной форме, либо в виде пролекарства, и где по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент выбран из группы, состоящей из IGF-1, грелина и грелин-подобных соединений, агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона, аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, аналогов фактора, стимулирующего выделение гормона роста, гонадных стероидов, антиандрогенов, нестероидных ингибиторов ароматазы, ВИЧ комбинированной терапии, регуляторов свободных жирных кислот, анаболических стероидов, агонистов и антагонистов эстрогена, пропанолола, подавляющих аппетит средств, лекарственных средств против остеопороза (включая бисфосфонаты, костеобразующие средства, эстрогены, паратиреоидные гормоны, селективные модуляторы рецепторов, и/или противодиабетических лекарственных средств, таких как инсулин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меметики инкретина, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и аналоги амилина).

Предпочтительно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент находится в свободной форме.

Другим объектом настоящего изобретения является сухая композиция, содержащая на основании общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 2-89% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,4-1,8% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 7-97% (мас./мас.) Трис 0,4-2% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 3-83% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,6-1,6% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 14-96% (мас./мас.) Трис 0,6-1,7% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 9,0-71% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,6-2,8% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 24-90% (мас./мас.) Трис 0,6-2,9% (мас/мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 15-63% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,6-2,5% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 32-84% (мас./мас.) Трис 0,6-2,6% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 26-36% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,5-1,9% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 60-73% (мас./мас.) Трис 0,5-1,9% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 48-62% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,4-1,4% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 35-52% (мас./мас.) Трис 0,4-1,4% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Наиболее предпочтительно сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 32-34% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,9-1,0% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 64-66% (мас./мас.) Трис 0,5-1,4% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 50-54 (мас./мас.) янтарную кислоту 0,7-0,8% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 45-48% (мас./мас.) Трис 0,4-1,1% (мас./мас.)

где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

В одном варианте выполнения настоящего изобретения сухие композиции согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, либо в свободной форме, либо в виде пролекарства, и где по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент выбран из группы, состоящей из IGF-1, грелина и грелин-подобных соединений, агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона, аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, аналогов фактора, стимулирующего выделение гормона роста,, гонадных стероидов, антиандрогенов, нестероидных ингибиторов ароматазы, ВИЧ комбинированной терапии, регуляторов свободных жирных кислот, анаболических стероидов, агонистов и антагонистов эстрогена, пропанолола, подавляющих аппетит средств, лекарственных средств против остеопороза (включая бисфосфонаты, костеобразующие средства, эстрогены, паратиреоидные гормоны, селективные модуляторы рецепторов, и/или противодиабетических лекарственных средств, таких как инсулин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меметики инкретина, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и аналоги амилина). Предпочтительно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент находится в свободной форме.

Предпочтительно, сухую композицию согласно настоящему изобретению получают в результате лиофилизации.

Предпочтительно, сухие композиции согласно настоящему изобретению лиофилизируют во флаконе, шприце, двухкамерном шприце, ампуле, картридже или двухкамерном картридже.

Предпочтительно флаконом является стеклянный флакон.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения сухую композицию согласно настоящему изобретению лиофилизируют в картридже для применения в шприце-ручке.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, сухую композицию лиофилизируют в первой камере двухкамерного картриджа, вторая камера которого заполнена растворителем.

Перед введением сухой композиции согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, сухую композицию восстанавливают. Восстановление может происходить в контейнере, в котором получают сухую композицию полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, как например во флаконе, шприце, двухкамерном шприце, ампуле, картридже и двухкамерном картридже, или сухая композиция согласно настоящему изобретению переносится в другой контейнер и затем восстанавливается.

Восстановление производят путем добавления заданного количества восстанавливающего раствора в сухую композицию. Восстанавливающим раствором является стерильная жидкость, такая как вода или буфер, которые могут содержать дополнительные добавки, такие как консерванты и/или противомикробные средства.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения восстанавливающим раствором является стерильная вода, содержащая 0,7-1,1% бензилового спирта, более предпочтительно содержащая 0,9% бензилового спирта. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, восстанавливающим раствором является стерильная вода, содержащая 0,2-0,4% крезола, более предпочтительно содержащая 0,3% крезола. Предпочтительно, восстанавливающим раствором является стерильная вода.

Предпочтительно, значение рН восстановленной композиции согласно настоящему изобретению находится в интервале от рН 1 до рН 10, более предпочтительно находится в интервале от рН 3 до рН 7, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4 до рН 6, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4,5 до 5,5 и наиболее предпочтительно имеет значение рН, равное 5,0.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения восстановленной композиции, содержащей полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, где способ включает стадию

- приведение в контакт сухой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению с восстанавливающим раствором.

Другим объектом настоящего изобретения является восстановленная композиция, получаемая способом получения восстановленной композиции согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ дигидрат трегалозы 25-150 мг/мл Трис 1-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.

Даже более предпочтительно, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ дигидрат трегалозы 50-90 мг/мл Трис 5-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 9-150 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ дигидрат трегалозы 50-90 мг/мл Трис 5-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 3-50 мг эквивалентов hGH/мл.

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 15-120 мг/мл янтарную кислоту 5-40 мМ дигидрат трегалозы 60-86 мг/мл Трис 5-40 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 5-40 мг эквивалентов hGH/мл.

Даже более предпочтительно, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 30-45 мг/мл янтарную кислоту 5-20 мМ дигидрат трегалозы 75-86 мг/мл Трис 5-20 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 10-15 мг эквивалентов hGH/мл.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 75-105 мг/мл янтарную кислоту 5-20 мМ дигидрат трегалозы 60-81 мг/мл Трис 5-20 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 25-35 мг эквивалентов hGH/мл.

Наиболее предпочтительно восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 42 мг/мл янтарную кислоту 10 мМ дигидрат трегалозы 79-86 мг/мл, Трис 5-15 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 14 мг эквивалентов hGH/мл.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит

полимерное hGH пролекарство 84 мг/мл янтарную кислоту 10 мМ дигидрат трегалозы 70-80 мг/мл Трис 5-15 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 28 мг эквивалентов hGH/мл.

Необязательно, восстановленная композиция содержит один или более консервант и/или противомикробное средство. Предпочтительно, один или более консервант и/или противомикробное средство представляет собой бензиловый спирт в концентрации 0,7-1,1% (мас./об.), более предпочтительно в концентрации 0,9% (мас./об.). В другом варианте выполнения настоящего изобретения, один или более консервант и/или противомикробное средство представляет собой крезол в концентрации 0,2-0,4% (мас./об.), более предпочтительно в концентрации 0,3% (мас./об.).

Специалисту в данной области хорошо известно, что каждый раз, когда сухая, жидкая или восстановленная композиция согласно настоящему содержит дигидрат трегалозы, дигидратную форму можно также заменить другими формами гидратации трегалозы, включая безводную трегалоза. Специалисту в данной области не составит труда вычислять соответствующие количества трегалозы в этих других формах гидратации, включая безводную трегалозу, содержащихся в соответствующей сухой, жидкой или восстановленной композиции. Поэтому понятно, что сухая, жидкая или восстановленная композиция, содержащая трегалозу в формах гидратации, отличных от дигидрата, также входит в объем настоящего изобретения.

Другим объектом настоящего изобретения является полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), для применения в качестве лекарственного средства.

Другим объектом настоящего изобретения является применение полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV), или жидкой, сухой или восстановленной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержащей полимерное hGH пролекарство формулы (IV), в способе лечения заболевания, которое можно лечить с помощью hGH.

Предпочтительно, указанное заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, выбран из группы, состоящей из дефицит гормона роста (GHD) у детей, идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), Синдром Нунан (NS), Синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), дефицит гормона роста (GHD) у взрослых, истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения, и слабость.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является GHD у детей.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является GHD у взрослых.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является ISS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеваниями, которые можно лечить с помощью hGH, являются SHOX генные мутации.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является TS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является NS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является PWS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является SGA.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является CRI.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является SBS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является саркопения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является слабость.

Другим объектом настоящего изобретения является применение полимерного hGH пролекарства, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV), или жидкой, сухой или восстановленной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержащей полимерное hGH пролекарство формулы (IV), для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое можно лечить с помощью hGH.

Предпочтительно, указанное заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, выбран из группы, состоящей из GHD у детей, ISS, SHOX генные мутации, TS, NS, PWS, SGA, CRI, GHD у взрослых, истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями, SBS, саркопения, и слабость.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения GHD у детей.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения GHD у взрослых.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения ISS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения SHOX генные мутации.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения TS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения NS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения PWS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения SGA.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения CRI.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения SBS.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения саркопения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения слабость.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, контроля, замедления или профилактики, предпочтительно лечения, млекопитающих, предпочтительно человека, нуждающихся в лечении, контроле, замедлении или профилактике по меньшей мере одного из заболеваний, которые можно лечить, контролировать, замедлять или предупреждать с помощью hGH, где способ включает стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), или жидкой, сухой или восстановленной композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержащей полимерное hGH пролекарство формулы (IV).

Предпочтительно, по меньшей мере одно заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, выбран из группы, состоящей из GHD у детей, ISS, SHOX генные мутации, TS, NS, PWS, SGA, CRI, GHD у взрослых, истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями, SBS, саркопения, и слабость.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является GHD у детей.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является GHD у взрослых.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является ISS.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является SHOX генные мутации.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является TS.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является NS.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является PWS.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является SGA.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является CRI.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является SBS.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является саркопения.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является слабость.

Другим объектом настоящего изобретения является способ введения полимерного hGH пролекарства или жидкой или восстановленной композиции согласно настоящему изобретению, где способ включает стадию введения полимерного hGH пролекарства или жидкой или восстановленной композиции согласно настоящему посредством местного, энтерального или парентерального введения или способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или ему подобному в ткань головного мозга или мозговые жидкости (например, резервуар Оммайя), прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции и глазной инсталляции.

Предпочтительно, способ включает стадию введения полимерного hGH пролекарства или жидкой или восстановленной композиции согласно настоящему изобретению через инъекцию, более предпочтительно через подкожную инъекцию.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к полимерному hGH пролекарству согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерному hGH пролекарству формулы (IV), или жидкой или восстановленной композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), для применения для лечения GHD у детей посредством подкожной инъекции.

Другим объектом настоящего изобретения является контейнер, содержащий полимерное hGH пролекарство или жидкую или восстановленную композицию согласно настоящему изобретению для инъекции, предпочтительно подкожной инъекции.

Предпочтительными контейнерами являются шприцы, двухкамерные шприцы, флаконы, флаконы с пробкой и уплотнением, ампулы, картриджи и двухкамерные картриджи.

Примеры

Способы

Катионообменная хроматография

Очистку конъюгатов с помощью катионообменной хроматографии проводили с использованием системы Pure (GE Healthcare), оборудованной колонкой Macrocap SP с объемом колонки 279 мл. Соответствующую реакционную смесь наносили на колонку, которую предварительно уравновешивали в буфере 20 мМ ацетат натрия, 10 мМ L-метионин, рН 4,0 (буфер А). После загрузки колонку промывали буфером А в количестве трех объемов колонки для удаления любого непрореагировавшего ПЭГ реагента. Моноконъюгаты элюировали, используя градиент 0-30% буфера В (20 мМ ацетат натрия, 1 М хлорид натрия, рН 4,5) в количестве 15 объемов колонки. Для элюирования непрореагировавшего гормона роста использовали градиент 30-80% в количестве трех объемов колонки. Колонку очищали 100% буфером В в количестве трех объемов колонки. Скорость потока составляла 20 мл/мин для загрузки и 25 мл/ин в ходеэлюирования. Элюирование контролировали детектированием при 280 нм.

SDS-PAGE анализ

Конъюгаты mПЭГ-hGH анализировали с помощью SDS-PAGE, используя NuPAGE® Novex 4-12% Bis-Tris гели (толщина 1,0 мМ, 12 полос), буфер NuPAGE MOPS SDS-Running, набор HiMark™ Pre-stained High Molecular Weight Protein Standard и Coomassie Colloidal Blue™ Staining Kit (Invitrogen). На каждую полосу наносили 1 мкг hGH экв. конъюгата, и электрофорез и последующее окрашивание выполняли в соответствии с протоколом поставщика. Изображения гелей генерировались с использованием системы Digi Image System (Kisker Biotech) и камеры Power Shot G10 (Canon).

Диа-/ультрафильтрация

Стадии диа- и ультрафильтрации выполнялись с использованием лабораторной системы TFF (Millipore), оснащенной мембранами Pellicon XL Biomax с мембраной, размером 50 см², и границей отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов только 5 или 10 кДа для hGH, 10 кДа для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и 50 кДа для 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1.

ОФ-ВЭЖХ

Применяли следующие параметры ОФ-ВЭЖХ:

Подвижная фаза А состояла из 0,05% водной TFA, а подвижная фаза В состояла из 0,04% TFA в ацетонитриле. Использовали колонку Waters UPLC С18 ВЕН 1,7 мкм 2,1×50 мм. Скорость потока устанавливали равным 0,2-0,4 мл/мин, обнаружение проводили при длине волны 215 нм, температура в колонке составляла 30°С (±5°С). Температуру автоматического пробоотборника устанавливали на уровне 4°С, и загрузка для инъекций образца составляла 20 мкл. Для разделения пиков использовали градиент, показанный в таблице 1.

Буферный обмен

Буферный обмен осуществили, применяя исследовательскую систему (GE Healthcare), оборудованную колонкой HiPrep 26/10 Desalting или колонкой HiTrap Desalting.

Пример 1: Синтез временного 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 (контрольное вещество; не по изобретению)

4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 1 синтезировали согласно подобной методике, как описано в WO 2009/133137 А2. Получили композиции 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1, как показано в Таблице 2.

Пример 2: Синтез высококонцентрированного временного 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2

4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 2 синтезировали согласно подобной методике, как описано в WO 2009/133137 А2; подробный способ получения приводится далее:

hGH подвергли буферному обмену на 100 мМ борат натрия рН 9, и концентрацию hGH довели до 10 мг/мл. Мольный избыток 4-х цепочечного разветвленного 40 кДа mПЭГ-пентафторфенилкарбонатного производного относительно количества hGH растворили в воде с образованием 6% (мас./мас.) раствора реагента. Раствор реагента добавили к раствору hGH при соотношении 1 к 1 (на основе массы) и смешали. Реакционную смесь инкубировали при перемешивании в течение 105 мин при 12-16°С и затем погасили путем добавления 4 объемов раствора, содержащего 27 мМ уксусную кислоту и 12,5 мМ L-метионин, к 1 объему реакционной смеси, со снижением рН раствора до 4-4,5. После стерильной фильтрации, реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 16±4 ч. 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 2 очистили посредство катионообменной хроматографии.

Буферный обмен и установление желаемой концентрации 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 достигались, используя систему проточной фильтрация вдоль потока. При этом элюат из катионообменной хроматографии подвергали ультрафильтрации и диафильтрации до буфера композиции (10 мМ янтарная кислота, 85 г/л дигидрата трегалозы, рН 5,0 с 1М Трис-раствором). Используя ту же систему, концентрация трегалоза была снижена до 65 г/л, и концентрация этого сток-раствора доводилась до 105±3 мг/мл 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 (соответствует 35±1 мг hGH экв./мл). Композиции, как показано в таблице 3, были приготовлены на основе этого сток-раствора соединения 2 путем разбавления сток-раствора буфером композиции с высокой концентрацией (10 мМ янтарная кислота, 89 г/л дигидрата трегалозы, с доведением значения рН до 5,0 с 1М Трис-основанием).

Отдельные партии анализировали с помощью ОФ-ВЭЖХ, SE-ВЭЖХ, картирования пептидов и SDS-PAGE. SDS-PAGE показала, что все композиции имеют сравнимые качества продукта, которые аналогичны контролю. В ходе разработки способа было обнаружено, что загрузка колонки катионообменной хроматографии, которая используется для очистки 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2, может быть значительно увеличена по сравнению с методикой очистки 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1.

Заключение:

4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 2 может быть осуществлен путем применения лишь незначительных изменений в способе получения по сравнению со способом получения, описанным в ЕР-А 2113256, и показал улучшенную обработку и свойства продукта. Загрузка колонки CIEX для очистки может быть по меньшей мере тройной, без ухудшения эффективности разделения и качества продукта. Кроме того, содержание конечного продукта может быть увеличено до более 100 мг/мл 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH-конъюгата 2, что соответствует около 35 мг hGH экв./мл.

Пример 3: Проходимость через иглу высококонцентрированных композиций 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1

Отдельные композиции из примеров 1 и 2 исследовались на предмет их способности вводиться через инъекционные иглы с различными внутренними диаметрами. Испытания проводились на стенде Mecmesin Multitest 1-d, оснащенном измерительным устройством BFG 200N и с использованием программного обеспечения Emperor Lite (версия №1,16-015). Тестируемые иглы для инъекций содержали иглы 27G 0,4×13 мм 27G×1/2'' от BD (Ref 300635, Lot 101009), иглы 29G, 0,33×13 мм от Transcoject и иглы 30G 0,30×12 мм, 30G×1/2'' от Sterican (Lot 2G13258811). Измерительное устройство было настроено для измерения силы толкания плунжера вниз для заданной постоянной скорости плунжера. Применяемые скорости плунжера, которые соответствуют применяемой скорости инъекции, были следующими:

Тестирование осуществляли с применением следующих стадий:

1. Загрузка 1 мл шприца Luer-lok (BD, Ref 309628) образцом (применяя иглу 20G, 0,90×40 мм, 20G×11/2'' от Sterican)

2. Удаление пузырьков воздуха

3. Присоединение тестируемой иглы (начиная с самого большого внутреннего диаметра) на шприц

4. Зажим шприца в держателе

5. Выбор подходящих параметров измерения

6. Начало измерения и сбор образца в стеклянный сосуд (помещенный внизу шприца)

7. Удаление шприца из держателя

8. Повторная загрузка шприца тестируемым веществом и измерение последующих параметров

-> эти стадии повторяли для всех игл (с уменьшением диаметра иглы) и для каждого тестируемого образца.

Буфер композиции без mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 или 2 применяли в качестве контрольного раствора.

Для всех различных инъекционных игл и для всех скоростей инъекции силы при инъекции определяли для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и сравнивали с результатами для 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1. Таблица 4 показывает сравнение сил при инъекции между 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1 для 27G иглы 0,4×13 мм 27G×1/2'' от BD (Ref 300635, Lot 101009).

Таблица 5 показывает сравнение сил при инъекции между 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1 для иглы 29G, 0,33×13 мм от Transcoject.

Таблица 6 показывает сравнение сил при инъекции между 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1 для иглы 30G 0,30×12 мм, 30G×1/2'', от Sterican (Lot 2G13258811).

Заключение:

Проходимость через иглу 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 была весьма улучшена, и сила при инъекции может быть уменьшена в от 3,5 раза до 4-5 раза, по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ линкер-hGH моноконъюгатом 1.

Пример 4: Измерения вязкости 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1

Динамическую вязкость тестовых образцов определяли в Infraserv Knapsack (теперь Synlab Pharma Institute) с использованием метода согласно методу ЕР 2.2.10. Все измерения проводились с около 1-5 мл тестируемого образца при 23,0 ±0,1°С с использованием системы измерения конус/пластина (СР50/1). Скорость сдвига находилась в диапазоне от 100 с^-1 до 10 с^-1.

Все тестируемые композиции 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 доводили до равной осмотической концентрации раствора около 290 мОсмол/кг, путем увеличения или уменьшения количества трегалозы в композиции. Значения динамической вязкости измеряли для всех тестируемых образцов, приведенных в Таблице 7.

Заключение:

Динамическая вязкость 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 может быть значительно уменьшена в около от 4 до 5 раз, по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ линкер-hGH моноконъюгатом 1.

Пример 5: Время восстановления лиофилизатов 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2

1 мл 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 лиофилизировали в пробирке Din2R, и после лиофилизации лиофилизированный брикет растворяли 1 мл воды для инъекций. Время восстановления сравнивали с временем растворения лиофилизата 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1. Во время восстановления было обнаружено больше пузырьков газа для 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1. В то время как растворение самого лиофилизированного брикета было довольно быстрым, время, пока чистый раствор не был получен с только минимальным количеством оставшихся пузырьков газа, было значительно меньше для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2. Результаты этой методики восстановления, приведены в Таблице 8.

Заключение:

Время восстановления, пока прозрачный и практически не содержащий пузырьков раствор не будет получен, значительно меньше для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ линкер-hGH моноконъюгатом 1.

Пример 6: In vitro гидролиз 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2

Для определения in vitro скоростей расщепления линкера для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 или 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1, соединения подвергли замене буфера на PBST буфер при рН 7,4, и элюированные растворы отфильтровали через 0,22 мкм фильтр и инкубировали при 37°С в течение 1 недели. Образцы брали через определенные промежутки времени, и анализировали посредством ОФ-ВЭЖХ. Все пики интегрировали и ассигновали, и площади релевантных пиков нанесли на график относительно времени инкубации. Программное обеспечение по подбору аппроксимирующей кривой применялось для определения скоростей расщепления первого порядка. Таблица 9 показывает in vitro скорости гидролиза 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 при рН 7,4 и 37°С.

Заключение:

The in vitro скорости гидролиза конъюгатов 1 и 2 при рН 7,4 и 37°С находились в диапазоне 105±5 ч. Оба времени полураспада были весьма сравнимыми и лежали в 95% доверительном интервале.

Пример 7: Количественный анализ конъюгатов 1 и 2 в образцах сыворотки из исследований на животных

Способ, основанный на ELISA, использовался для количественного определения конъюгатов 1 и 2 в образцах сыворотки из исследований на животных. Один и тот же формат сэндвич-ELISA использовался для обоих конъюгатов 1 и 2, в котором использовали анти-hGH поликлональное антитело овцы (Abcam, Cat. No. ab64499) в качестве иммобилизированного антитела, и биотинилированное анти-ПЭГ кроличье антитело (Epitomics, Cat. No. 2137-1) в качестве идентифицирующего антитела. Считывание проводилось с помощью стрептавидина-HRP (Jackson ImmunoResearch, Cat. No. 016-030-084) и коммерческой жидкой субстратной системы ТМВ (Sigma, Cat. No. Т0440). Стандарты сыворотки и образцы разбавляли 1:50 буфером рН 7,0 (50 мМ HEPES, 1 мМ CaCl2, 0,05% Tween-20 и 1% BSA) перед измерением. Инкубацию образца на пластине ELISA проводили при встряхивании в течение 2 ч при 37°С.

Пример 8: Количественный анализ общего mПЭГ40 и 80 в образцах сыворотки из исследований на животных

Способ на основе ELISA использовался для количественного определения mПЭГ40 и mПЭГ80 в образцах сыворотки из исследований на животных. Один и тот же формат сэндвич-ELISA использовался для обоих аналитов mПЭГ40 и mПЭГ80, в которых использовалось анти-ПЭГ (метоксигруппа) кроличье моноклональное антитело (Epitomics, Cat. No. 2061-1) в качестве иммобилизированного антитела, и биотинилированное анти-ПЭГ мышиное моноклональное IgM антитело (ANP Tech, Cat. No. 90-1052) в качестве идентифицирующего антитела. Считывание проводилось с помощью стрептавидина-HRP (Jackson ImmunoResearch, Cat. No. 016-030-084) и коммерческой жидкой субстратной системы ТМВ (Sigma, Cat. No. Т0440). Стандарты сыворотки и образцы разбавляли 1:50 буфером рН 7,0 (50 мМ HEPES, 1 мМ CaCl2, 0,05% Tween-20 и 1% BSA) перед измерением. Инкубацию образца на пластине ELISA проводили при встряхивании в течение 2 ч при 37°С.

Пример 9: Сравнительное фармакокинетическое исследование на яванских макаках, обработанных конъюгатами 1 и 2

Две группы из пяти здоровых яванских макак, каждая из которых получали однократное подкожное введение конъюгата 1 или однократное подкожное введение конъюгата 2 при заданном уровне дозы 1 мг эквивалентов hGH на кг (соответствует 3 мг конъюгата 2/кг и 5 мг конъюгата 1/кг, соответственно). Для определения PK образцы крови собирали до 336 часов после введения дозы и получали их сыворотку (для количественного определения mПЭГ образцы сыворотки собирали до 56 дней). Фармакокинетический анализ в соответствии с примером 7 показал, что оба соединения обеспечивают сопоставимый максимальный уровень конъюгата (9200 нг эквивалентов hGH/мл для конъюгата 1 и 7400 нг эквивалентов hGH/мл для конъюгата 2), который был достигнут примерно через 36 часов после введения дозы. Уровни концентрации mПЭГ определяли в соответствии с примером 8. PK-профили обоих mПЭГ имели их максимальные уровни концентрации через 48 часов после дозирования. Очистка mПЭГ40 происходила быстрее, чем для mПЭГ80, как указано конечными периодами полувыведения (300 ч для mПЭГ80 и 260 ч для mПЭГ40). Это привело к в общем значительно более низкому воздействию mПЭГ для конъюгата 2 по сравнению с конъюгатом 1 в этом сравнительном PK-исследовании.

Аббревиатуры:

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

CRI хроническая почечная недостаточность

DF диафильтрация

ELISA твердофазный иммуноферментный анализ

ЕР Европейская фармакопея

eq стехиометрический эквивалент

G калибр

GHD дефицит гормона роста

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ISS идиопатическая низкорослость

MW молекулярная масса

NS синдром Нунан

ПЭГ полиэтиленгликоль

PWS синдром Прадера-Вилли

PK фармакокинетика

ОФ-ВЭЖХ обращено-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография

кт комнатная температура

SBS синдром укороченной тонкой кишки

SDS-PAGE электрофорез в геле натрия додецилсульфат полиакриламид

SEC эксклюзионная хроматография по размеру

SHOX ген short stature homeobox (SHOX)

SGA низкая масса для данного гестационного возраста

TFF проточная фильтрация вдоль потока

Трис Трис(гидроксиметил)аминометан

TS синдром Тернера

UF ультрафильтрация

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S

<120> НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА

<130> CPX69362PC

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 191

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg

1 5 10 15

Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu

20 25 30

Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro

35 40 45

Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg

50 55 60

Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu

65 70 75 80

Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val

85 90 95

Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp

100 105 110

Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu

115 120 125

Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser

130 135 140

Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr

145 150 155 160

Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe

165 170 175

Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe

180 185 190

<---

Настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству гормона роста человека и сухим, жидким и восстановленным фармацевтическим композициям, содержащим указанное пролекарство. Кроме того, оно относится к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, которые можно лечить гормоном роста, и к способам лечения. Оно также относится к способам применения такого полимерного пролекарства гормона роста человека или фармацевтической композиции. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.

1. Полимерное пролекарство гормона роста человека (hGH) или его фармацевтически приемлемая соль формулы (IV)

где

D представляет собой hGH составляющую, связанную с остатком молекулы через аминную функциональную группу; и

р1, р2, р3, р4 независимо представляют собой целое число в интервале от 220 до 240.

2. Полимерное пролекарство hGH по п. 1, где D имеет последовательность SEQ ID NO: 1.

3. Полимерное пролекарство hGH по п. 1 или 2, где D присоединено к оставшейся части молекулы через амин, обеспеченный лизиновой боковой цепью.

4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, которые можно лечить с помощью гормона роста, содержащая пролекарство по любому из пп. 1-3 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один эксципиент.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию и содержит от 3 до 300 мг/мл пролекарства по любому из пп. 1-3.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где указанная жидкая композиция содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 25-150 мг/мл необязательно метионин 1-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно применяя Трис-основание, более предпочтительно применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где указанное полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3.

7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где фармацевтическая композиция представляет собой сухую композицию и содержит от 1 до 99,9% (мас./мас.) пролекарства по любому из пп. 1-3.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где сухая композиция получена способом, включающим стадии

(а) предоставление жидкой композиции, содержащей

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ необязательно дигидрат трегалозы 25-150 мг/мл

и имеющей значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титрировано, применяя подходящий буфер, предпочтительно применяя Трис-основание, более предпочтительно применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где указанное полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3; и

(b) сушка жидкой композиции со стадии (а).

9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где сухая композиция содержит на основе общей массы композиции:

полимерное hGH пролекарство 14-65% (мас./мас.) янтарную кислоту 0,5-2,5% (мас./мас.) дигидрат трегалозы 31-84% (мас/ мас.) Трис 0,4-4% (мас/ мас.)

где указанное полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3.

10. Способ получения восстановленной композиции, содержащей пролекарство по любому из пп. 1-3, где способ включает стадию

привидение в контакт сухой фармацевтической композиции по любому одному из пп. 7-9 с восстанавливающим раствором.

11. Восстановленная композиция, получаемая способом по п. 10, применяемая для лечения заболеваний, которые можно лечить с помощью гормона роста.

12. Восстановленная композиция по п. 10, где восстановленная композиция содержит

полимерное hGH пролекарство 3-300 мг/мл янтарную кислоту 5-50 мМ дигидрат трегалозы 25-150 мг/мл Трис 1-50 мМ

и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3.

13. Применение пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость.

14. Применение по п. 13, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.

15. Применение пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 в способе лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость.

16. Применение по п. 15, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.

17. Применение пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из группы состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость.

18. Применение по п. 17, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.

19. Способ лечения, контроля, замедления или профилактики у млекопитающего пациента, нуждающегося в лечении, контроле, замедлении или профилактике по меньшей мере одного из заболеваний, выбранного из группы состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость, где способ включает стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9.

20. Способ по п. 19, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.

21. Способ введения пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9, где способ включает стадию введения указанного полимерного hGH пролекарства или указанной жидкой или восстановленной композиции посредством местного, энтерального или парентерального введения или способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или ему подобному в ткань головного мозга или мозговые жидкости, прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции и глазной инстилляции.

22. Способ по п. 21, причем введение представляет собой подкожную инъекцию.