Способы и композиции для лечения гипергидроза Российский патент 2020 года по МПК A61K31/216 A61K31/4178 A61P43/00 

Часть раскрытия данного патентного документа содержит материал, который является субъектом защиты авторского права. Обладатель авторского права не имеет возражений против факсимильного репродуцирования кем-либо патентного документа или раскрытия патента в том виде, в котором оно представлено в деле или реестре Бюро по регистрации патентов и товарных знаков, но во всех других случаях оставляет за собой все авторские права любого рода.

Введение

Потение представляет собой важную физиологическую функцию для выживания человека и выполняет функцию охлаждающего средства для тела, защищая его от перегрева. Эккринные железы секретируют прозрачную жидкость без запаха, что помогает телу контролировать свою температуру посредством стимуляции потери тепла из-за испарения. Апокринные железы продуцируют более густую жидкость и зачастую встречаются на подмышечных впадинах и около гениталий. Как эккринные, так и апокринные потовые железы активируются нервами.

Гипергидроз представляет собой нарушение, характеризующееся аномальным уровнем потоотделения, превышающим уровень, необходимый для регуляции температуры тела. Гипергидроз может быть либо генерализованным, либо локализованным в конкретных частях тела, включая руки, ноги, подмышечные впадины и область гениталий. По оценкам 2-3% американцев страдают от избыточного потоотделения подмышек (аксиллярный гипергидроз), ладоней (ладонный гипергидроз) или ступней ног (подошвенный гипергидроз). Длительный гипергидроз может приводить к тому, что руки становятся холодными и липкими, к обезвоживанию, а также к кожным инфекциям. Однако чаще всего субъекты, страдающие от гипергидроза, испытывают значительную нагрузку на качество жизни со стороны психологической, эмоциональной и социальной перспективы, часто изменяя свой образ жизни для приспосабливания к состоянию, что может приводить к потере профессиональной, академической и социальной жизни.

Краткое описание изобретения

Аспекты настоящего изобретения предусматривают способы лечения гипергидроза у субъекта с помощью композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов и агонист мускариновых рецепторов. При осуществлении на практике способов в соответствии с определенными вариантами осуществления терапевтически эффективное количество композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, вводят субъекту, и оно является достаточным для снижения степени гипергидроза у субъекта и для снижения побочного эффекта в виде сухости во рту из-за антагониста мускариновых рецепторов. Также описаны композиции для осуществления на практике заявляемых способов, а также единицы дозы, содержащие одну или несколько заявляемых композиций.

Определенные агонисты мускариновых рецепторов, в частности, пилокарпин, как известно, вызывают увеличение потоотделения. См., например, листок-вкладыш к Salagen^® (соль с HCl пилокарпина) (© 2003 MGI Pharma, Inc.). Соответственно, оказалось неожиданным то, что введение композиции, содержащей как антагонист мускариновых рецепторов, так и агонист мускариновых рецепторов, такой как пилокарпин, в соответствии с заявляемыми способами, будет обеспечивать эффективное лечение гипергидроза, при этом снижая побочный эффект в виде сухости во рту из-за антагониста мускариновых рецепторов. Неожиданно, как продемонстрировано в данном документе, было обнаружено, что агонист мускариновых рецепторов ни снижает эффективность антагониста мускариновых рецепторов при лечении гипергидроза, ни вызывает увеличения потоотделения у субъектов, как обычно ожидается при введении агониста мускариновых рецепторов, такого как пилокарпин.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 проиллюстрирован способ изготовления гранул, содержащих пилокарпин, в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 2 изображен профиль растворимости гранул, содержащих пилокарпин, с немедленным высвобождением и отложенным началом действия в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 3 проиллюстрирован способ изготовления гранулята оксибутинина в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 4 изображен профиль растворимости гранулята оксибутинина с немедленным высвобождением в желатиновой капсуле в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 5 проиллюстрирована схема плана клинического исследования для введения группе субъектов композиции на основе оксибутинина и пилокарпина в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 6 изображена шкала визуальной оценки аксиллярного гипергидроза (HHVQSa), применяемая для оценивания лечения в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 7 изображена шкала визуальной оценки ладонного гипергидроза (HHVQSp), применяемая для оценивания лечения в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 8 изображена визуальная аналоговая шкала гипергидроза (HHVAS), применяемая для оценивания потоотделения в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 9 изображена визуальная аналоговая шкала сухости во рту, применяемая для оценивания сухости во рту, вызванной введением оксибутинина в соответствии с одним вариантом осуществления.

На фигуре 10 изображено улучшение качества жизни, измеренное с помощью модифицированного дерматологического индекса качества жизни в соответствии с одним вариантом осуществления.

Подробное описание изобретения

Аспекты настоящего изобретения предусматривают способы и композиции для лечения гипергидроза у субъекта с помощью композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов и агонист мускариновых рецепторов. При осуществлении на практике способов в соответствии с определенными вариантами осуществления терапевтически эффективное количество композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, вводят субъекту, и оно является достаточным для снижения степени гипергидроза у субъекта и для снижения у субъекта побочного эффекта в виде сухости во рту из-за антагониста мускариновых рецепторов.

Перед тем, как настоящее изобретение будет описано более подробно, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку таковые могут, разумеется, варьироваться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит лишь для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен лишь прилагаемой формулой изобретения.

Если предусмотрен диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение до десятой доли единицы нижнего предела, если в контексте явно не указано иное, между верхним и нижним пределами данного диапазона и любое другое установленное или промежуточное значение в данном установленном диапазоне охвачены настоящим изобретением. Верхний и нижний пределы данных меньших диапазонов независимо могут быть включены в меньшие диапазоны и также охвачены настоящим изобретением с учетом любого конкретно исключенного предела в установленном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из или оба из данных включенных пределов, также включены в настоящее изобретение.

Определенные диапазоны представлены в данном документе с числовыми значениями с предшествующим термином "приблизительно". Термин "приблизительно" используется в данном документе для обеспечения буквенной поддержки точного числа, которому он предшествует, а также числа, которое близко к числу или примерно представляет собой число, которому термин предшествует. Для определения того, является ли число близким к числу или примерно конкретно указанным числом, близкое или примерное неуказанное число может представлять собой число, которое в контексте, в котором оно представлено, предусматривает фактический эквивалент конкретно указанного числа. В некоторых вариантах осуществления термин "приблизительно" при использовании для модификации значения охватывает значение, находящееся в пределах 15%, например, 10%, например, 5% от значения, модифицированного с помощью термина "приблизительно".

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же самое значение, какое обычно понимается специалистом в данной области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Хотя какие-либо способы и материалы, аналогичные или эквивалентные таковым, описанным в данном документе, также можно применять для осуществления на практике или тестирования настоящего изобретения, далее будут описаны репрезентативные иллюстративные способы и материалы.

Все публикации и патенты, указанные в данном описании, в данный документ включены посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и по отдельности отмечены как включенные посредством ссылки, и включены в данный документ посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов в связи с публикациями, в которых они были указаны. Цитирование какой-либо публикации указывает на ее раскрытие, предшествующее дате подачи, и не должно рассматриваться в качестве признания того, что настоящее изобретение не вправе быть датированным более ранним числом, чем такая публикация, вследствие предшествующего раскрытия. Кроме того, даты предоставленной публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут нуждаться в независимом подтверждении.

Следует отметить, что при использовании в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, на которые ссылаются, если только в контексте явно не указано иное. Дополнительно следует отметить, что пункты формулы изобретения могут быть сформулированы с исключением какого-либо указанного элемента. Как таковое данное утверждение предназначено для выполнения функций предварительной основы для использования такой исключающей терминологии, как "исключительно", "только" и тому подобные в связи с указанием на элементы пунктов формулы изобретения или с применением "отрицательного" ограничения.

Как будет понятно специалисту в данной области при чтении данного раскрытия, каждый из отдельных вариантов осуществления, описанных и проиллюстрированных в данном документе, характеризуется дискретными компонентами и признаками, которые можно легко отделять от признаков других нескольких вариантов осуществления или объединять их без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения. Любой указанный способ можно осуществлять в указанном порядке действий или в любом другом порядке, который является логически возможным.

Для дополнительного описания различных вариантов осуществления настоящего изобретения способы лечения гипергидроза с помощью введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, сперва рассматриваются более подробно. Далее описаны композиции и единицы дозы для осуществления на практике способов заявляемого изобретения.

Способы лечения гипергидроза

Как кратко изложено выше, аспекты настоящего изобретения включают способы лечения гипергидроза с помощью введения субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество композиции, предусматривающее антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления настоящего изобретения заявляемые способы можно применять в лечении первичного (фокального) гипергидроза или вторичного гипергидроза. В некоторых вариантах осуществления заявляемые способы включают лечение локализованного гипергидроза, такого как аксиллярный гипергидроз, ладонный гипергидроз, подошвенный гипергидроз или краниофациальный гипергидроз. В некоторых вариантах осуществления заявляемые способы включают лечение генерализованного гипергидроза или компенсаторного потоотделения после хирургического вмешательства. Под лечением подразумевается, что достигается по меньшей мере облегчение симптомов или характеристик, ассоциированных с гипергидрозом, поражающим субъекта, где облегчение применяют в широком смысле со ссылкой по меньшей мере на уменьшение величины, например, снижение избыточного потоотделения, которое испытывает субъект. Как таковое, лечение также включает ситуации, когда патологическое состояние или по меньшей мере симптомы или характеристики, ассоциированные с ним, полностью подавляются, например, их появление предупреждается или останавливается, например, прекращается, таким образом, что субъект больше не страдает от состояния или по меньшей мере симптомов, которые характеризуют состояние. Фраза "лечение гипергидроза" используется в данном документе в своем традиционном смысле для ссылки на снижение, облегчение или полное устранение избыточного потоотделения, испытываемого субъектом. В определенных вариантах осуществления лечение гипергидроза включает снижение избыточного потоотделения, испытываемого субъектом, например, где избыточное потоотделение у субъекта снижается на приблизительно 5% или больше, как заявлено субъектом или как определено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации. Например, заявляемые способы могут включать лечение гипергидроза, где лечение является достаточным для снижения избыточного потоотделения на 10% или больше, например, на приблизительно 25% или больше, например, на приблизительно 50% или больше, например, на приблизительно 75% или больше, например, на приблизительно 90% или больше, и включает снижение избыточного потоотделения, испытываемого субъектом, на приблизительно 99% или больше, как заявлено субъектом или как определено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации. В других вариантах осуществления лечение гипергидроза включает полное устранение избыточного потоотделения, испытываемого субъектом.

В некоторых вариантах осуществления лечение является достаточным для снижения избыточного потоотделения на значение, составляющее от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 25% до приблизительно 50%, от приблизительно 75% до приблизительно 90% или от приблизительно 90% до приблизительно 99%, как заявлено субъектом или как определено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации.

Как описано более подробно ниже, заявляемые композиции содержат количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и количество агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными аспектами настоящего изобретения агонист мускариновых рецепторов присутствует в композиции в количестве, достаточном для снижения одного или нескольких побочных эффектов, вызванных антагонистом мускариновых рецепторов, таких как сухость во рту. В определенных примерах антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, и пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в композиции в количестве, достаточном для снижения одного или нескольких побочных эффектов, вызванных введением оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве, достаточном для снижения сухости во рту, вызванной оксибутинином или его фармацевтически приемлемой солью. Агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) можно вводить с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью (например, оксибутинином или солью с HCl оксибутинина) субъекту в количестве, достаточном для облегчения сухости во рту на приблизительно 25% или больше, например, на приблизительно 50% или больше, например, на приблизительно 75% или больше, например, на приблизительно 90% или больше, например, на приблизительно 95% или больше и включительно на приблизительно 99% или больше, как заявлено субъектом или как оценено по визуальной аналоговой шкале сухости во рту (DMVAS), с помощью измерения истечения слюны по опроснику тяжести/частоты возникновения сухости во рту, например, как описано в данном документе, или с помощью их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) можно вводить с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью (например, оксибутинином или солью с HCl оксибутинина) субъекту в количестве, достаточном для снижения тяжести сухости во рту на значение, составляющее от приблизительно 25% до приблизительно 50%, от приблизительно 50% до приблизительно 75%, от приблизительно 75% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 95% или от приблизительно 95% до приблизительно 99% или больше, как заявлено субъектом или как оценено по визуальной аналоговой шкале сухости во рту (DMVAS) с помощью измерения истечения слюны по опроснику тяжести/частоты возникновения сухости во рту, например, как описано в данном документе, или с помощью их комбинации.

В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) вводят с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью (например, оксибутинином или солью с HCl оксибутинина) субъекту в количестве, достаточном для полного облегчения сухости во рту, вызванной антагонистом мускариновых рецепторов, как заявлено субъектом или как оценено по визуальной аналоговой шкале сухости во рту (DMVAS) с помощью измерения истечения слюны по опроснику тяжести/частоты возникновения сухости во рту, например, как описано в данном документе, или с помощью их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) можно вводить с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью (например, оксибутинином или солью с HCl оксибутинина) субъекту в количестве, достаточном для снижения числа случаев сухости во рту от средней до тяжелой на значение, составляющее от приблизительно 25% до приблизительно 50%, от приблизительно 50% до приблизительно 75%, от приблизительно 75% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 95% или от приблизительно 95% до приблизительно 99% или больше, как заявлено субъектом или как оценено по визуальной аналоговой шкале сухости во рту (DMVAS) с помощью измерения истечения слюны по опроснику тяжести/частоты возникновения сухости во рту, например, как описано в данном документе, или с помощью их комбинации.

В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) вводят с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью (например, оксибутинином или солью с HCl оксибутинина) субъекту в количестве, достаточном для полного избавления от числа случаев средней или тяжелой сухости во рту, вызванной антагонистом мускариновых рецепторов, как заявлено субъектом или как оценено по визуальной аналоговой шкале сухости во рту (DMVAS) с помощью измерения истечения слюны по опроснику тяжести/частоты возникновения сухости во рту, например, как описано в данном документе, или с помощью их комбинации.

Определенные агонисты мускариновых рецепторов, в частности, пилокарпин, как известно, вызывают увеличение потоотделения, например, как показано в Jacobs: A Multicenter Maintenance Study of Oral Pilocarpine Tablets for Radiation-Induced Xerostomia. Oncology, 1996; 10 {Suppl}: 16-20; и Cheshire and Fealey: Drug-Induced Hyperhidrosis and Hypohidrosis Incidence, Prevention and Management, Drug Safety, 2008; 31(2):109-126; и в листке-вкладыше Salagen^® (соль с HCl пилокарпина) (© 2003 MGI Pharma, Inc.). В свете таких исследований неожиданно обнаружено, что введение агониста мускариновых рецепторов в комбинации с антагонистом мускариновых рецепторов субъекту не приводит к увеличению потоотделения у субъектов и не снижает значительно эффективность антагониста мускариновых рецепторов в контексте лечения гипергидроза. Как более подробно описано в экспериментальном разделе ниже, при введении композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов и агонист мускариновых рецепторов в соответствии с настоящим изобретением, композиция является эффективной при лечении гипергидроза благодаря снижению избыточного потоотделения, испытываемого субъектом, например, как заявлено субъектом или как измерено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации.

В определенных вариантах осуществления введение композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, по меньшей мере в той же мере эффективно при лечении гипергидроза благодаря снижению избыточного потоотделения у субъекта, как и введение антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли отдельно. Под фразой "по меньшей мере в той же мере эффективный" в данном контексте подразумевается, что композиция, содержащая комбинацию антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере на 70% эффективна в снижении степени гипергидроза у субъекта, как если антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль вводят отдельно, как заявлено субъектом или как измерено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации, например, по меньшей мере 85%, например, по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95%, например, по меньшей мере на 97% и включительно по меньшей мере на 99% так же эффективна в снижении гипергидроза у субъекта, как если антагонист мускариновых рецепторов или фармацевтически приемлемую соль вводят отдельно.

В определенных вариантах осуществления заявляемые композиции на основе антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли равно эффективны в снижении избыточного потоотделения, испытываемого субъектом, как и введение антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли отдельно, как заявлено субъектом или как измерено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия) по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации.

В определенных вариантах осуществления введение агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью в соответствии с настоящим изобретением фактически не снижает эффективность антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в лечении гипергидроза относительно введения антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли отдельно. Например, в вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль снижают эффективность антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в лечении гипергидроза на 30% или меньше, как измерено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS), например, на 25% или меньше, например, на 20% или меньше, например, на 15% или меньше, например, на 10% или меньше, например, на 5% или меньше, например, на 2% или меньше и включительно на 1% или меньше, как измерено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS). В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль совсем не снижают эффективность антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в лечении гипергидроза (т.е. на 0%), как измерено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS).

В вариантах осуществления по настоящему изобретению предусмотрены способы лечения гипергидроза у субъекта. Под "субъектом" подразумевается особь или организм, которым вводят композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество композиции, предусматривающей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. Как таковые, субъекты по настоящему изобретению могут включать без ограничения млекопитающих, например, людей и других приматов, таких как шимпанзе и другие человекообразные обезьяны, а также виды обезьян; и тому подобные, где в определенных вариантах осуществления субъект представляет собой людей.

В вариантах осуществления по настоящему изобретению способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. Антагонист мускариновых рецепторов может представлять собой любой тип антихолинергического средства, которое блокирует активность мускаринового ацетилхолинового рецептора, такой как блокаторы изоформ мускариновых рецепторов M₁, М₂, М₃, М₄ или М₅. В некоторых вариантах осуществления антагонисты мускариновых рецепторов, подходящие для применения в заявляемых способах, представляют собой один или несколько из оксибутинина, толтеродина, 5-гидроксиметилтолтеродина, фезотеродина, солифенацина, дарифенацина, троспия, имидафенацина, пропиверина или дицикломина, или их фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин (4-диэтиламинобут-2-инил-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилэтаноат) или его фармацевтически приемлемую соль.

В зависимости от физиологии субъекта количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, может варьироваться, например, 0,5 мг или больше, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше. Например, количество антагониста мускариновых рецепторов, вводимое субъекту, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 40 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 5 мг до 10 мг, например, 7,5 мг. В определенных вариантах осуществления количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 7,5 мг. В других вариантах осуществления количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 5,0 мг.

В определенных вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и количество оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 0,5 мг или больше, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше. Например, количество оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 45 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 5 мг до 10 мг, например, 7,5 мг. В определенных вариантах осуществления количество оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 7,5 мг. В других вариантах осуществления количество оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 5,0 мг.

В вариантах осуществления по настоящему изобретению агонист мускариновых рецепторов может представлять любой тип средства, которое усиливает активность мускаринового ацетилхолинового рецептора, такой как активаторы изоформ мускариновых рецепторов M₁, М₂, М₃, М₄ или М₅. В некоторых вариантах осуществления агонисты мускариновых рецепторов, подходящие для применения в заявляемых способах, представляют собой один или несколько из пилокарпина, холина, ацетилхолина, карбахола, метахолина, бетанехола, мускарина, никотина или оксотреморина. В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин ((3S,4R)-3-этил-4-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он) или его фармацевтически приемлемую соль.

В зависимости от физиологии субъекта и вводимого количества агониста мускариновых рецепторов количество агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, может варьироваться, например, 0,5 мг или больше, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4.5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше. Например, количество агониста мускариновых рецепторов, вводимое субъекту, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 45 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 3 мг до 10 мг, например, 7,5 мг. В определенных вариантах осуществления количество агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 7,5 мг. В других вариантах осуществления количество агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 5,0 мг.

В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, и количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 0,5 мг или больше, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше. Например, количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 45 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 3 мг до 10 мг, например, 7,5 мг. В определенных вариантах осуществления количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 7,5 мг. В других вариантах осуществления количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 5,0 мг.

Массовое соотношение антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых субъекту, может варьироваться в диапазоне от 1:1 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:100 или в диапазоне между ними. Например, если антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, массовое соотношение оксибутинина и пилокарпина, вводимых субъекту, может находиться в диапазоне от 1:1 до 1:10; или от 1:5 до 1:25; или от 1:10 до 1:50; или от 1:25 до 1:100.

В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых субъекту, находится в диапазоне от 1:1 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:100 или в диапазоне между ними. Например, если антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, массовое соотношение пилокарпина и оксибутинина, вводимых субъекту, может находиться в диапазоне от 1:1 до 1:10; или от 1:5 до 1:25; или от 1:10 до 1:50; или от 1:25 до 1:100.

Соответственно, доза антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли может варьироваться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до 25 мг/кг в сутки, например, от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг в сутки, например, от 0,1 мг/кг до 18 мг/кг в сутки, например, от 0,1 мг/кг до 15 мг/кг в сутки, например, от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг в сутки и включительно от 0,1 мг/кг до 5 мг/кг в сутки. В других вариантах осуществления доза может находиться в диапазоне от 0,1 до 6,5 мг/кг четыре раза в сутки (QID), например, от 0,1 до 5 мг/кг QID, например, от 0,1 мг/кг до 4 мг/кг QID. В других вариантах осуществления доза для перорального применения может находиться в диапазоне от 0,01 мг/кг до 8,5 мг/кг три раза в сутки (TID), например, от 0,1 мг/кг до 6 мг/кг TID, например, от 0,1 мг/кг до 5 мг/кг TID и включительно от 0,1 мг/кг до 4 мг/кг TID. В еще одних вариантах осуществления доза для перорального применения может находиться в диапазоне от 0,1 мг/кг до 13 мг/кг два раза в сутки (BID), например, от 0,1 мг/кг до 12 мг/кг BID, например, от 5 мг/кг до 10 мг/кг BID, включительно от 0,1 мг/кг до 8 мг/кг BID.

В вариантах осуществления общее суточное количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 2,5 мг или больше, например, 5 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 10 мг или больше, например, 15 мг или больше, например, 20 мг или больше, например, 25 мг или больше и включительно 30 мг или больше. Например, общее суточное количество антагониста мускариновых рецепторов, вводимое субъекту, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 40 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 5 мг до 10 мг. В определенных примерах антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и общее суточное количество оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 2,5 мг или больше, например, 5 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 10 мг или больше, например, 15 мг или больше, например, 20 мг или больше, например, 25 мг или больше и включительно 30 мг или больше, например, находится в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 40 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 5 мг до 10 мг.

В вариантах осуществления общее суточное количество агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 2,5 мг или больше, например, 5 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 10 мг или больше, например, 15 мг или больше, например, 20 мг или больше, например, 25 мг или больше и включительно 30 мг или больше. Например, общее суточное количество агониста мускариновых рецепторов, вводимое субъекту, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 40 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 5 мг до 10 мг. В определенных примерах агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль и общее суточное количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, составляет 2,5 мг или больше, например, 5 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 10 мг или больше, например, 15 мг или больше, например, 20 мг или больше, например, 25 мг или больше и включительно 30 мг или больше, например, в диапазоне от 0,5 мг до 50 мг, например, от 1 мг до 40 мг, например, от 2 мг до 40 мг, например, от 3 мг до 30 мг, например, от 4 мг до 25 мг, например, от 5 мг до 20 мг и включительно от 5 мг до 10 мг.

Количество вводимого соединения будет зависеть от физиологии субъекта, способности к абсорбции антагониста мускариновых рецепторов и агониста мускариновых рецепторов субъектом, а также от желаемой величины терапевтического эффекта. Режимы дозирования могут включать без ограничения введение пять раз в сутки, четыре раза в сутки, три раза в сутки, дважды в сутки, один раз в сутки, три раза в неделю, дважды в неделю, один раз в неделю, дважды в месяц, один раз в месяц и любую их комбинацию.

При осуществлении на практике заявляемых способов композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль) и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль), можно вводить для лечения гипергидроза у субъекта в течение периода, который варьируется в зависимости от типа гипергидроза (например, генерализованное, ладонное, подошвенное, аксиллярное, краниофациальное потоотделение или компенсаторное потоотделение после хирургического вмешательства и т.д.) и тяжести состояния, как определено квалифицированным специалистом в области здравоохранения. Например, заявляемые композиции можно вводить для лечения гипергидроза в течение периода 1 недели или дольше, например, 3 недели или дольше, например, 1 месяц или дольше, например, 3 месяца или дольше, например, 6 месяцев или дольше, например, 9 месяцев или дольше, например, 1 год или дольше и включительно 5 лет или дольше.

В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально перед, совместно или последовательно с другими средствами для лечения связанных или несвязанных состояний. При предоставлении в одно и то же время с другими средствами композиции по настоящему изобретению можно предоставлять в одной и той же или в другой композиции. Например, проведения одновременной терапии можно достичь с помощью введения композиций по настоящему изобретению и фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно другое средство, такое как аналгезирующее средство, которое в комбинации содержит терапевтически эффективную дозу в соответствии с конкретным режимом дозирования для перорального применения. Введение отдельных фармацевтических композиций можно осуществлять одновременно или в разные периоды времени (т.е. последовательно, в любом порядке, в один день или в разные дни) так долго, пока не будет вызван терапевтический эффект комбинации данных веществ у субъекта, проходящего терапию.

Композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить субъекту с помощью любого удобного протокола при необходимости или в зависимости от ситуации с субъектом, например, в виде таблетки, капсулы, тонкой пленки, порошка, суспензии, раствора, сиропа, дисперсии или эмульсии. Как описано более подробно ниже, заявляемые композиции могут содержать компоненты, традиционные для фармацевтических препаратов, например, один или несколько носителей, связующих, смазывающих средств, вспомогательных веществ (например, для придания характеристик контролируемого высвобождения), модификаторов рН, подсластителей, объемообразующих средств, подкрашивающих средств или дополнительных активных средств. В определенных вариантах осуществления композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, представляют собой капсулы, которые содержат гранулы с немедленным высвобождением, содержащие антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, и гранулы с немедленным-отложенным высвобождением, содержащие агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. Например, субъектам можно перорально вводить капсулу, содержащую оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением и пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным-отложенным высвобождением.

В вариантах осуществления субъекты, которых лечат с помощью способов по настоящему изобретению, проявляют положительный терапевтический ответ. Под "положительным терапевтическим ответом" подразумевается, что субъект характеризуется снижением или устранением гипергидроза. Например, субъект, проявляющий положительный терапевтический ответ на способы, предусмотренные настоящим изобретением, может проявлять ответы, включающие без ограничения снижение или устранение аксиллярного, ладонного, подошвенного, краниофациального гипергидроза, генерализованного гипергидроза, компенсаторного потоотделения после хирургического вмешательства, как заявлено субъектом, или как определено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации.

Схемы лечения могут включать введение единицы дозы для однократного применения или введение единиц дозы для многократного применения. В определенных вариантах осуществления схемы лечения включают введение единиц дозы для многократного применения. Если конкретно не указано иное, "единица дозы" при использовании в данном документе относится к предварительно отмеренному количеству композиции, которая содержит антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, оксибутинин или соль с HCl оксибутинина) и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина). "Единица дозы для однократного применения" представляет собой одну единицу комбинации антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, где единица дозы для однократного применения предусматривает терапевтически эффективное количество композиции. "Единицы дозы для многократного применения", или "множество единиц дозы", или "несколько единиц дозы" относится по меньшей мере к двум единицам дозы для однократного применения.

При ссылке в данном документе интервал между введением лекарственного средства представляет собой однократное введение (например, перорально, с помощью инъекции, внутривенно и т.д.) терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. Под "несколькими интервалами между введением лекарственного средства" подразумевается то, что более одной дозы композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, вводят субъекту последовательным путем. Соответственно, первая доза либо выводится, либо полностью поглощается субъектом, и вторую дозу вводят субъекту. В осуществлении на практике способов по настоящему изобретению схемы лечения могут включать два или более интервалов дозирования, например, три или более интервалов дозирования, например, четыре или более интервалов дозирования, например, пять или более интервалов дозирования, включительно десять или больше интервалов дозирования. В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы включают лечение хронического гипергидроза посредством введения нескольких доз на протяжении длительного периода. В качестве альтернативы или в дополнение, способы и композиции по настоящему изобретению можно вводить для лечения острого состояния (например, гипергидроза, вызванного другим лекарственным средством и т.д.) в одной или нескольких дозах в течение относительно короткого периода времени, например, от одной до двух недель.

Период между интервалами между введением лекарственного средства при схеме лечения со множественными интервалами между введением лекарственного средства может варьировать в зависимости от физиологии субъекта или схемы лечения, как определено специалистом в области здравоохранения. В определенных примерах период между интервалами между введением лекарственного средства при схеме лечения с введением нескольких доз можно определять предварительно и следовать ему при регулярных интервалах. Как таковой, период времени между интервалами дозирования может варьироваться и может составлять 0,5 часа или дольше, например, 1 час или дольше, например, 2 часа или дольше, например, 4 часа или дольше, например, 8 часов или дольше, например, 12 часов или дольше, например, 16 часов или дольше, например, 24 часа или дольше, например, 48 часов или дольше и включительно 72 часа или дольше.

В других примерах период между интервалами между введением лекарственного средства может зависеть от ответа субъекта на один или несколько предыдущих интервалов между введением лекарственного средства (например, уровень снижения избыточного потоотделения), как определено специалистом в области здравоохранения во время между интервалами между введением лекарственного средства. Например, последующий интервал между введением лекарственного средства можно начинать, если избыточное потоотделение не уменьшается, как необходимо, в ответ на интервал между введением лекарственного средства или увеличивается между интервалами между введением лекарственного средства. В еще одних примерах период между интервалами между введением лекарственного средства может зависеть от снижения избыточного потоотделения, заявленного субъектом или как определено с помощью гравиметрических оценок по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS), с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров (например, Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия), по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp), по визуальной аналоговой шкале гипергидроза (HHVAS) или с помощью любой их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления способы включают интервалы между введением лекарственного средства, охватывающие множество дней. Под "введением доз в течение нескольких дней" подразумевают то, что антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту на протяжении периода времени, превышающего 1 сутки, например, 2 суток или дольше, например, 3 суток или дольше, например, 5 суток или дольше, например, 7 суток или дольше, включительно 10 суток или дольше.

В определенных вариантах осуществления количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, является достаточным для достижения конкретного фармакокинетического профиля. При применении в данном документе "профиль PK" относится к профилю концентрации лекарственного средства в крови или плазме крови. Такой профиль может отражать зависимость концентрации лекарственного средства от времени (т.е. "профиль PK "концентрация-время"") или зависимость концентрации лекарственного средства от числа вводимых доз (т.е. "профиль PK "концентрация-доза""). Профиль PK характеризуется параметрами PK. При применении в данном документе "параметр PK" относится к мере концентрации лекарственного средства в крови или плазме крови, такому как: 1) "Cmax лекарственного средства", максимальная концентрация лекарственного средства, достигнутая в крови или плазме крови; 2) "Tmax лекарственного средства", время, прошедшее после поглощения с достижением Cmax; и 3) "экспозиция лекарственного средства", общая концентрация лекарственного средства, присутствующего в крови или плазме крови в течение выбранного периода времени, который можно измерить с применением площади под кривой (AUC) временной динамики высвобождения лекарственного средства на протяжении выбранного периода времени (t). Модификация одного или нескольких параметров PK обеспечивает получение модифицированного профиля PK.

В целях описания характеристик единиц дозы по настоящему изобретению "значения параметров PK", которые определяют профиль PK, включают Cmax лекарственного средства (например, Cmax антагониста мускариновых рецепторов или агониста мускариновых рецепторов), общую экспозицию лекарственного средства (например, площадь под кривой) (например, экспозицию антагониста мускариновых рецепторов или агониста мускариновых рецепторов) и 1/(Tmax лекарственного средства) (таким образом, что сниженное 1/Tmax отмечает отсроченную Тmах относительно эталонного Tmax) (например, 1/Tmax антагониста мускариновых рецепторов или 1/Tmax агониста мускариновых рецепторов). Таким образом, снижение значения параметра PK относительно эталонного значения параметра PK может отражать, например, снижение Cmax лекарственного средства, снижение экспозиции лекарственного средства, и/или отсроченную Tmax.

В некоторых вариантах осуществления способы включают введение композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, таким образом, что максимальная концентрация антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в плазме крови достигается приблизительно в одно и то же время. Другими словами, композиция (как описано более подробно ниже) составлена таким образом, что максимальная концентрация агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли достигается в плазме крови в одно и то же время, что и максимальная концентрация антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли.

В определенных вариантах осуществления единицы дозы по настоящему изобретению можно адаптировать для получения модифицированного профиля PK либо для антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, либо для агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, например, профиля PK, который отличается от профиля, достигаемого при введении доз данных антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли или агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли отдельно. Например, единицы дозы могут обеспечивать по меньшей мере одно из сниженной Cmax лекарственного средства, отсроченной Tmax лекарственного средства и/или сниженной экспозиции лекарственного средства по сравнению с приемом дозы антагониста мускариновых рецепторов или агониста мускариновых рецепторов отдельно. Такая модификация происходит по причине комбинирования антагониста мускариновых рецепторов и агониста мускариновых рецепторов в единице дозы.

В вариантах осуществления единицу дозы можно адаптировать для получения желаемого профиля PK (например, профиля PK "концентрация-время") после приема дозы для однократного применения. Единицу дозы можно адаптировать для получения желаемого профиля PK (например, профиля PK "концентрация-доза") после приема единиц дозы для многократного применения (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4 или больше единиц дозы).

В определенных вариантах осуществления комбинация антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в единице дозы может обеспечивать желаемый (или "предварительно выбранный") профиль PK (например, профиль PK "концентрация-время") после приема дозы для однократного применения. Профиль PK такой единицы дозы может характеризоваться одним или несколькими параметрами из предварительно выбранной Cmax лекарственного средства, предварительно выбранной Tmax лекарственного средства или предварительно выбранной экспозиции лекарственного средства. Профиль PK единицы дозы можно модифицировать по сравнению с профилем PK, достигаемым с помощью эквивалентной дозы антагониста мускариновых рецепторов или агониста мускариновых рецепторов отдельно.

Комбинации относительных количеств антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, которые обеспечивают желаемый профиль PK, можно определять с помощью введения доз фиксированного количества антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и увеличивающихся количеств агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, или с помощью фиксированного количества агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и увеличивающихся количеств антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли. Один или несколько параметров PK затем можно оценивать, например, Cmax лекарственного средства, Tmax лекарственного средства и экспозицию лекарственного средства. Относительные количества антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, которые обеспечивают желаемый профиль PK, определяют как количества антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли для применения в единице дозы. Анализы можно проводить с помощью различных относительных количеств антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли.

In vivo анализы можно применять для определения комбинаций антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, которые обеспечивают единицы дозы, обеспечивающие желаемый профиль PK "концентрация-доза" после приема множества единиц дозы (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4 или больше). Ex vivo анализы можно проводить с помощью прямого введения антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в ткань и/или ее содержимое у животного, такую как кишечник, в том числе с помощью введения инъекцией в просвет перевязанного кишечника (например, анализ петли кишки или петли кишечника или анализ инвертированной кишки). Ex vivo анализ также можно проводить путем вырезания ткани и/или ее содержимого, у животного и введения антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в такие ткани и/или содержимое.

Например, выбирают предварительно отмеренное количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, которое является желаемым для единицы дозы для однократного применения (например, количество, которое обеспечивает эффективный уровень лекарственного средства в плазме крови). Затем выбирают несколько единиц дозы для однократного применения, для которых нужно тестировать зависимость между единицами дозы для многократного применения и параметром PK. Например, затем, если следует построить профиль PK "концентрация-доза" для приема 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 единиц дозы, определяют количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное приему такого же количества единиц дозы (называемое "высокая доза"). Несколько единиц дозы можно выбрать на основе количества принятых пилюль, в которых Cmax лекарственного средства модифицирована относительно приема единицы дозы для однократного применения. Можно применять анализы для определения подходящей(подходящих) комбинации(комбинаций) антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли для получения единицы дозы для однократного применения, которая является терапевтически эффективной.

Композиции для лечения гипергидроза, содержащие антагонист мускариновых рецепторов и агонист мускариновых рецепторов или их фармацевтически приемлемые соли

Как кратко изложено выше, аспекты по настоящему изобретению также включают композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, подходящие для осуществления на практике способов, описанных выше. Композициям, представляющим интерес, придают любую подходящую форму по желанию или как подходит для введения субъекту, нуждающемуся в лечении гипергидроза, и они могут находиться в форме таблетки, капсулы, тонкой пленки, порошка, суспензии, раствора, сиропа, дисперсии или эмульсии. Композиция может также содержать компоненты, традиционные для фармацевтических препаратов, например, один или несколько носителей, связующих, смазывающих средств, вспомогательных веществ (например, для придания характеристик контролируемого высвобождения), модификаторов рН, подсластителей, объемообразующих средств, подкрашивающих средств или дополнительных активных средств. Как описано в данном документе, "фармацевтическая композиция" относится к комбинации антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, с которым каждое из антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли вводят субъекту.

Как кратко изложено выше, заявляемые композиции содержат антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. "Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая обладает желаемой фармакологической активностью соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные с помощью неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с помощью органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные, если кислотный протон, присутствующий в соединении, заменяется на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или образуется координационная связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.

В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут также содержать противомикробное средство для предупреждения или предотвращения микробного роста, такое как, например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, тимерсол и любые их комбинации.

Также можно применять один или несколько антиоксидантов. Антиоксиданты, которые могут снижать или предупреждать окисление и, таким образом, разрушение композиции, могут включать, например, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия и любые их комбинации.

Одно или несколько поверхностно-активных веществ также можно включать в композиции по настоящему изобретению. Например, подходящие поверхностно-активные вещества могут включать без ограничения полисорбаты, такие как "Tween 20" и "Tween 80", и плюроники, такие как F68 и F88 (BASF, Маунт Олив, Нью-Джерси); сложные эфиры сорбитана; липиды, такие как фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины (тем не менее, предпочтительно не в липосомальной форме), жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот; стероиды, такие как холестерин; хелатообразующие средства, такие как EDTA; и цинк и другие катионы.

Кислоты или основания также могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению. Например, кислоты могут включать без ограничения хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту, муравьиную кислоту, трихлоруксусную кислоту, азотную кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, фумаровую кислоту и любые их комбинации. Примеры оснований включают без ограничения гидроксид натрия, ацетат натрия, гидроксид аммония, гидроксид калия, ацетат аммония, ацетат калия, фосфат натрия, фосфат калия, цитрат натрия, формиат натрия, сульфат натрия, сульфат калия, фумарат калия и любые их комбинации.

Количество какого-либо отдельного вспомогательного вещества в композиции для введения дозы путем перорального применения будет варьироваться в зависимости от природы и функции вспомогательного вещества, среды-носителя для доставки дозы для перорального применения и конкретных требований композиции. В некоторых случаях оптимальное количество какого-либо отдельного вспомогательного вещества определяют посредством обычного экспериментирования, т.е. с помощью получения композиций, содержащих варьируемые количества вспомогательного вещества (в диапазоне от низких до высоких), проверяя стабильность и другие параметры, а затем определяя диапазон, в котором достигаются оптимальные характеристики без значительных нежелательных эффектов. Как правило, однако, вспомогательное(вспомогательные) вещество(вещества) будет(будут) присутствовать в композиции для введения дозы путем перорального применения в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 99% по весу, например, таком как от приблизительно 5% до приблизительно 98% по весу, таком как от приблизительно 15 до приблизительно 95% по весу вспомогательного вещества, включительно менее 30% по весу. Фармацевтические вспомогательные вещества наряду с другими вспомогательными веществами, которые могут применяться в композициях, представляющих интерес, описаны в "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), the "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), and Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000, раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки.

Если заявляемые композиции представляют собой составы для перорального применения, фармацевтическая композиция может содержать соответствующие добавки для получения таблеток, порошков, гранул или капсул, например, традиционные добавки, такие как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; связующие, такие как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийскую камедь, кукурузный крахмал или разновидности желатина; разрыхлители, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза натрия; смазывающие средства, такие как тальк или стеарат магния; и, если необходимо, разбавители, буферные средства, увлажняющие средства, консерванты и ароматизирующие средства.

Композиции содержат антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. Антагонист мускариновых рецепторов может представлять собой любой тип антихолинергического средства, которое блокирует активность мускаринового ацетилхолинового рецептора, такой как блокаторы изоформ мускариновых рецепторов M₁, М₂, М₃, М₄ или М₅. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов представляет собой одно или несколько из оксибутинина, толтеродина, 5-гидроксиметилтолтеродина, фезотеродина, солифенацина, дарифенацина, троспия, имидафенацина, пропиверина или дицикломина или их фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин (4-диэтиламинобут-2-инил-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилэтаноат) или его фармацевтически приемлемую соль.

Количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в заявляемых композициях может варьироваться, например, 0,5 мг или больше, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше. Например, количество антагониста мускариновых рецепторов в композициях, представляющих интерес, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 25 мг, например, от 1 мг до 20 мг, например, от 2 мг до 15 мг и включительно от 3 мг до 10 мг, например, 7,5 мг. В определенных вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и композиции, представляющие интерес, содержат 0,5 мг или больше оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли. Например, композиции, представляющие интерес, могут содержать от 0,5 мг до 25 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, например, от 1 мг до 20 мг, например, от 2 мг до 15 мг и включительно от 3 мг до 10 мг, например, 7,5 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.

Композиции также содержат агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль. Агонист мускариновых рецепторов может представлять собой любой тип средства, которое усиливает активность мускаринового ацетилхолинового рецептора, такой как активаторы изоформ мускариновых рецепторов M₁, М₂, М₃, М₄ или М₅. В некоторых вариантах осуществления агонисты мускариновых рецепторов представляют собой одно или несколько из пилокарпина, холина, ацетилхолина, карбахола, метахолина, бетанехола, мускарина, никотина или оксотреморина. В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин ((3S,4R)-3-этил-4-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он).

Количество агониста мускариновых рецепторов или фармацевтически приемлемой соли в заявляемых композициях может варьироваться, например, 0,5 мг или больше, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше. Например, количество агониста мускариновых рецепторов в композициях, представляющих интерес, может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 25 мг, например, от 1 мг до 20 мг, например, от 2 мг до 15 мг и включительно от 3 мг до 10 мг, например, 7,5 мг. В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, и композиции, представляющие интерес, содержат 0,5 мг или больше пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, например, 1,5 мг или больше, например, 2,5 мг или больше, например, 3,0 мг или больше, например, 3,5 мг или больше, например, 4,0 мг или больше, например, 4,5 мг или больше, например, 5,0 мг или больше, например, 5,5 мг или больше, например, 6,0 мг или больше, например, 6,5 мг или больше, например, 7,0 мг или больше, например, 7,5 мг или больше, например, 8,0 мг или больше, например, 8,5 мг или больше, например, 9,0 мг или больше, например, 9,5 мг или больше и включительно 10 мг или больше пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли. Например, композиции, представляющие интерес, могут содержать от 0,5 мг до 25 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, например, от 1 мг до 20 мг, например, от 2 мг до 15 мг и включительно от 3 мг до 10 мг, например, 7,5 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли.

Соотношение антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в заявляемых композициях может варьироваться в диапазоне от 1:1 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:100 или в диапазоне между ними. Например, если антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, массовое соотношение оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне от 1:1 до 1:10; или от 1:5 до 1:25; или от 1:10 до 1:50; или от 1:25 до 1:100. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 1:1 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:100 или в диапазоне между ними. Например, если агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, массовое соотношение пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли и оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне от 1:1 до 1:10; или от 1:5 до 1:25; или от 1:10 до 1:50; или от 1:25 до 1:100.

В определенных вариантах осуществления композиции, представляющие интерес, составлены в виде единиц дозы, где доза каждого из антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в единице дозы находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до 25 мг/кг, например, от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, например, от 0,1 мг/кг до 18 мг/кг, например, от 0,1 мг/кг до 15 мг/кг, например, от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг и включительно от 0,1 мг/кг до 5 мг/кг. В других вариантах осуществления заявляемые композиции составлены таким образом, что каждый из антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в дозе от 0,1 до 6,5 мг/кг четыре раза в сутки (QID), например, от 0,1 до 5 мг/кг QID, например, от 0,1 мг/кг до 4 мг/кг QID. В других вариантах осуществления заявляемые композиции составлены таким образом, что каждый из антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в дозе от 0,01 мг/кг до 8,5 мг/кг три раза в сутки (TID), например, от 0,1 мг/кг до 6 мг/кг TID, например, от 0,1 мг/кг до 5 мг/кг TID и включительно от 0,1 мг/кг до 4 мг/кг TID. В еще одних вариантах осуществления заявляемые композиции составлены таким образом, что каждый из антагониста мускариновых рецепторов и агониста мускариновых рецепторов можно вводить в дозе от 0,1 мг/кг до 13 мг/кг два раза в сутки (BID), например, от 0,1 мг/кг до 12 мг/кг BID, например, от 5 мг/кг до 10 мг/кг BID, включительно от 0,1 мг/кг до 8 мг/кг BID.

В определенных вариантах осуществления композиции, представляющие интерес, составлены с содержанием антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли с немедленным высвобождением и агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли с немедленным высвобождением и отложенным началом действия. Например, заявляемые композиции могут содержать оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением и пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным-отложенным высвобождением. Термины "с немедленным высвобождением" и "с немедленным высвобождением и отложенным началом действия" используются в данном документе в своем обычном смысле для определения отсчета времени, в течение которого антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль соответственно высвобождаются после введения.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль с немедленным высвобождением (например, оксибутинин или соль с HCl оксибутинина) составляют с высвобождением 50% или больше антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в течение 10 минут или раньше после введения композиции субъекту, например, 60% или больше, например, 75% или больше, например, 90% или больше, например, 95% или больше и включительно 99% или больше в течение 10 минут или раньше после введения композиции субъекту. В определенных случаях антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль с немедленным высвобождением (например, оксибутинин или соль с HCl оксибутинина) составляют с высвобождением 50% или больше антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли немедленно после введения композиции субъекту, например, 60% или больше, например, 75% или больше, например, 90% или больше, например, 95% или больше и включительно 99% или больше немедленно после введения композиции субъекту.

В вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов с немедленным высвобождением можно составлять в виде порошка, микрочастицы или в виде гранулята. Антагонист мускариновых рецепторов может содержать полимер, такой как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, мальтодекстрин, сахароза, модифицированный крахмал, соль альгиновой кислоты, растворимые камеди, каррагенан, поливинилпирролидон (PVP) или поливинил пол ипирролидон (PVPP), этил целлюлоза, ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, нерастворимые камеди, полиметакрилат, поливиниловый спирт, шеллак и фталат поливинилацетата или их комбинация. В определенных вариантах осуществления компонент, представляющий собой антагонист мускариновых рецепторов, представляет собой гранулят из оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли, который содержит микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон.

В других вариантах осуществления компонент, представляющий собой антагонист мускариновых рецепторов, может дополнительно предусматривать липидное вспомогательное вещество, такое как глицерилбегенат, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, глицерилдибегенат, бегеноилмакроголглицериды, глицерилдистеарат, дистеарат глицерина, глицерилпальмитостеарат, лауроилмакроголглицериды, стеароилмакроголглицериды, продукты Abitec, глицерилмоноолеат, моно- и диглецириды со средней длиной цепи, глицерилмонокаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное соевое масло и касторовое масло, полиоксиэтилен 8 каприловые/каприновые глицериды, полиоксиэтилен 6 каприловые/каприновые глицериды, полиоксиэтилен 32 лауриновые глицериды, сложные эфиры полиоксиэтилена 6 и пропиленгликоля, полиоксиэтилен 7 глицериды жирных кислот кокосового масла, полиоксиэтилен 30 глицериды жирных кислот кокосового масла, полиоксиэтилен 80 глицериды жирных кислот кокосового масла, полиоксипропилен 15 стеариловый эфир, полиоксиэтилен 26 глицериловый эфир, полиоксиэтилен 35 глицериды жирных кислот соевого масла, полиоксиэтилен 20 сорбит, полиоксипропилен 3 миристиловый эфир, полиоксипропилен 10 цетостеариловый эфир, диэтаноламид жирных кислот пальмоядрового масла, моноолеат триглицерина, продукты Sasol, гидрогенизированные глицериды жирных кислот кокосового масла, цетилпальмитат, тримиристин, трипальмитин, тристеарин, гидрогенизированное пальмовое масло, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, цетеариловый спирт, цетиловый спирт, триглицерид каприновой кислоты, ацетилированные глицериды, глицерилкокоат и полиэтиленгликоль.

В других вариантах осуществления компонент, представляющий собой антагонист мускариновых рецепторов, может дополнительно содержать средство для уменьшения вязкости или вещество, обеспечивающее скольжение, такое как тальк, моноглицерид, диглицерид, глицерилмоностеарат, стеарат кальция и стеарат магния.

В еще одних вариантах осуществления антагонист мускариновых рецепторов с немедленным высвобождением составляют в виде гранул, содержащих ядро с антагонистом мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой солью (например, оксибутинином или солью с HCl оксибутинина), нанесенным поверх ядра. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 10% до приблизительно 90% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 25% до приблизительно 85% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 40% до приблизительно 80% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет приблизительно 80% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет приблизительно 75% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет приблизительно 85% от общего веса окончательно составленной гранулы.

В некоторых вариантах осуществления получают раствор антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли и затем наносят распылением на ядро, а затем высушивают. Операция распыления и высушивания приводит к образованию слоя антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в грануле. В некоторых вариантах осуществления раствор содержит полимер, который обеспечивает более эффективное прилипание антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли к ядру. Количество антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, присутствующих в лекарственной форме, можно контролировать путем контроля толщины слоя. Чем толще слой, тем больше антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли присутствует в лекарственной форме. Поскольку слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли подвергается воздействию водной среды (например, желудочного или кишечного сока), антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль немедленно растворяются в водной среде.

В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 2% до приблизительно 40% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 4% до приблизительно 25% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 5% до приблизительно 15% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 5,5% до приблизительно 10% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 6% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 6,5% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 7% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы.

Антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль можно наслаивать на ядро с помощью образующего пленку полимера, такого как целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, мальтодекстрин, сахароза, модифицированный крахмал, соль альгиновой кислоты, растворимые камеди, каррагенан, поливинилпирролидон (PVP) или поливинилполипирролидон (PVPP), этилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, нерастворимые камеди, полиметакрилат, поливиниловый спирт, шеллак и фталат поливинилацетата.

Слой антагониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли также может содержать липидное вспомогательное вещество, средство для уменьшения вязкости и вещество, обеспечивающее скольжение, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль с немедленным высвобождением и отложенным началом действия (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) составляют таким образом, что 20% или меньше агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли (например, пилокарпина или соли с HCl пилокарпина) в композиции высвобождается примерно через 20 минут после введения субъекту и 75% или больше агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли в композиции высвобождается примерно через 30 минут после этого. В данных вариантах осуществления 20% или меньше агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли (например, пилокарпина или соли с HCl пилокарпина) в композиции высвобождается примерно через 20 минут после введения субъекту, например, 15% или меньше, например, 10% или меньше, например, 5% или меньше, например, 3% или меньше и включительно 1% или меньше агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли (например, пилокарпина или соли с HCl пилокарпина) высвобождается примерно через 20 минут после введения субъекту. Через 20 минут агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением и отложенным началом действия составляют с высвобождением 75% или больше агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли примерно через 30 минут после этого, например, 80% или больше, например, 85% или больше, например, 90% или больше, например, 95% или больше, например, 97% или больше и включительно 99% или больше. В определенных вариантах осуществления через 20 минут после введения композицию составляют с высвобождением 100% агониста мускариновых рецепторов примерно через 30 минут после этого.

В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль с немедленным высвобождением и отложенным началом действия составляют с высвобождением агониста мускариновых рецепторов в соответствии с профилем высвобождения, в целом изображенном на фигуре 2.

В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением и отложенным началом действия составляют в виде гранул, содержащих ядро с первым слоем из агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли (например, пилокарпина или соли с HCl пилокарпина), нанесенным поверх ядра, и вторым слоем, содержащим по меньшей мере один полимер, нанесенный поверх слоя, содержащего агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль.

В данных вариантах осуществления ядро может содержать без ограничения сахарные гранулы (например, Paular spheres), микрокристаллическую целлюлозу, ядра Cellets®, такие как Cellets® 100, Cellets® 200, Cellets® 350, Cellets® 500, Cellets® 700 или Cellets® 1000 (Glatt Air Techniques Inc., Рамси, Нью-Джерси). В других вариантах осуществления ядро получают с самого начала, например, путем получения полимерной смеси, экструзии смеси и придания экструдированной смеси сферической формы с образованием гранул сферической или полусферической формы. В некоторых вариантах осуществления гранулы способны к набуханию таким образом, что воздействие на них водной среды приводит к их набуханию и быстрому и эффективному высвобождению активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 10% до приблизительно 50% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 15% до приблизительно 40% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 20% до приблизительно 30% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет приблизительно 20% от общего веса окончательно составленной гранулы. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет приблизительно 25% от общего веса окончательно составленной гранулы. В определенных вариантах осуществления ядро содержит гранулу микрокристаллической целлюлозы Cellets 700.

В некоторых вариантах осуществления первый слой, содержащий агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или соль с HCl пилокарпина) формируют на ядре. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет от приблизительно 2% до приблизительно 40% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет от приблизительно 5% до приблизительно 30% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет от приблизительно 7% до приблизительно 25% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет от приблизительно 8% до приблизительно 15% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет приблизительно 10% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет приблизительно 12% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления первый слой составляет приблизительно 15% от общего веса гранулы.

В определенных вариантах осуществления первый слой, содержащий агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно содержит полимер, такой как целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, мальтодекстрин, сахароза, модифицированный крахмал, соль альгиновой кислоты, растворимые камеди, каррагенан, поливинилпирролидон (PVP) или поливинилполипирролидон (PVPP), этилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, нерастворимые камеди, полиметакрилат, поливиниловый спирт, шеллак и фталат поливинилацетата и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления первый слой, содержащий агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, может дополнительно содержать средство для уменьшения вязкости или вещество, обеспечивающее скольжение, такое как тальк, моноглицерид, диглицерид, глицерилмоностеарат, стеарат кальция и стеарат магния.

В других вариантах осуществления первый слой, содержащий агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, содержит липидное вспомогательное вещество, такое как глицерилбегенат, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, глицерилдибегенат, бегеноилмакроголглицериды, глицерилдистеарат, дистеарат глицерина, глицерилпальмитостеарат, лауроилмакроголглицериды, стеароилмакроголглицериды, продукты Abitec, глицерилмоноолеат, моно- и диглецириды со средней длиной цепи, глицерилмонокаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное соевое масло и касторовое масло, полиоксиэтилен 8 каприловые/каприновые глицериды, полиоксиэтилен 6 каприловые/каприновые глицериды, полиоксиэтилен 32 лауриновые глицериды, сложные эфиры полиоксиэтилена 6 и пропиленгликоля, полиоксиэтилен 7 глицериды жирных кислот кокосового масла, полиоксиэтилен 30 глицериды жирных кислот кокосового масла, полиоксиэтилен 80 глицериды жирных кислот кокосового масла, полиоксипропилен 15 стеариловый эфир, полиоксиэтилен 26 глицериловый эфир, полиоксиэтилен 35 глицериды жирных кислот соевого масла, полиоксиэтилен 20 сорбит, миристиловый эфир полиоксипропилена, полиоксипропилен 10 цетостеариловый эфир, диэтаноламид жирных кислот пальмоядрового масла, моноолеат триглицерина, продукты Sasol, гидрогенизированные глицериды жирных кислот кокосового масла, цетилпальмитат, тримиристин, трипальмитин, тристеарин, гидрогенизированное пальмовое масло, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, цетеариловый спирт, цетиловый спирт, триглицерид каприновой кислоты, ацетилированные глицериды, глицерилкокоат и полиэтиленгликоль или их комбинации.

В определенных вариантах осуществления первый слой, содержащий агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, содержит пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу и тальк.

В некоторых вариантах осуществления составы на основе агонистов мускариновых рецепторов или их фармацевтически приемлемых солей с немедленным высвобождением и отложенным началом действия содержат полимерный слой (второй слой), образованный поверх слоя агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие полимеры могут включать без ограничения целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, мальтодекстрин, сахарозу, модифицированный крахмал, соль альгиновой кислоты, растворимые камеди, каррагенан, поливинилпирролидон (PVP) или поливинилполипирролидон (PVPP), этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, нерастворимые камеди, полиметакрилат, поливиниловый спирт, шеллак и фталат поливинилацетата и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет от приблизительно 2% до приблизительно 40% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет от приблизительно 5% до приблизительно 30% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет от приблизительно 7% до приблизительно 25% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет от приблизительно 8% до приблизительно 15% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет приблизительно 10% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет приблизительно 12% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления второй слой составляет приблизительно 15% от общего веса гранулы.

В определенных вариантах осуществления полимерный слой, нанесенный на слой агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Соотношение количества гидроксипропилцеллюлозы к количеству этилцеллюлозы может находиться в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества гидроксипропилцеллюлозы к количеству этилцеллюлозы составляет от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества гидроксипропилцеллюлозы к количеству этилцеллюлозы составляет от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:3 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества гидроксипропилцеллюлозы к количеству этилцеллюлозы составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2 по весу. В других вариантах осуществления соотношение количества этилцеллюлозы к количеству гидроксипропилцеллюлозы может находиться в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества этилцеллюлозы к количеству гидроксипропилцеллюлозы составляет от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества этилцеллюлозы к количеству гидроксипропилцеллюлозы составляет от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:3 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества этилцеллюлозы к количеству гидроксипропилцеллюлозы составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение количества гидроксипропилцеллюлозы к количеству этилцеллюлозы составляет приблизительно 1:1 по весу.

В некоторых вариантах осуществления полимерный слой, нанесенный на слой агониста мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемой соли, содержит пластификатор, такой как пластификатор на основе фталата, тримеллитат, пластификатор на основе адипата, пластификатор на основе себацината, органофосфат, малеат, сульфонамид, гликоли или полиэфир, ацетилированный моноглицерид и алкилцитрат. Пластификатор может присутствовать в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 50% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 40% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 20% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве от приблизительно 4% до приблизительно 10% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве приблизительно 4% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве приблизительно 4,5% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве приблизительно 5% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве приблизительно 5,5% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве приблизительно 6% от общего веса гранулы. В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве приблизительно 6,5% от общего веса гранулы.

Например, пластификатор на основе фталата может представлять собой бис(2-этилгексил)фталат (DEHP), диизононилфталат (DINP), бис(н-бутил)фталат (DnBP, DBP), бутилбензилфталат (BBzP), диизодецилфталат (DIDP), ди-н-октилфталат (DOP или DnOP), диизооктилфталат (DIOP), диэтилфталат (DEP), диизобутилфталат (DIBP) и ди-н-гексилфталат. В некоторых вариантах осуществления тримеллитат выбран из группы, состоящей из триметилтримеллитата (ТМТМ), три-(2-этилгексил)тримеллитата (TEHTM-MG), три-(н-октил,н-децил)тримеллитата (ATM), три-(гептил,нонил)тримеллитата (LTM) и н-октилтримеллитата (ОТМ). В некоторых вариантах осуществления пластификатор на основе адипатов выбран из группы, состоящей из бис(2-этилгексил)адипата (DEHA), диметиладипата (DMAD), монометиладипата (MMAD) и диоктиладипата (DOA). В некоторых вариантах осуществления пластификатор на основе себацината представляет собой дибутилсебацинат (DBS). В некоторых вариантах осуществления малеат представляет собой дибутилмалеат (DBM) или диизобутилмалеат (DIBM). В некоторых вариантах осуществления сульфонамид выбран из группы, состоящей из орто- или пара-N-этилтолуолсульфонамида (ETSA), N-(2-гидроксипропил)бензолсульфонамида (HP BSA) и N-(н-бутил)бензолсульфонамида (BBSA-NBBS). В некоторых вариантах осуществления органофосфат представляет собой трикрезилфосфат (TCP) или трибутилфосфат (ТВР). В некоторых вариантах осуществления гликоль или полиэфир выбраны из группы, состоящей из триэтиленгликольдигексаноата (3G6, 3 GH), тетраэтиленгликольдигептаноата (4G7) и полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления алкилцитрат выбран из группы, состоящей из триэтилцитрата (ТЕС), ацетилтриэтилцитрата (АТЕС), трибутилцитрата (ТВС), ацетилтрибутилцитрата (АТВС), триоктилцитрата (ТОС), ацетилтриоктилцитрата (АТОС), тригексилцитрата (ТНС), ацетилтригексилцитрата (АТНС), бутирилтригексилцитрата (ВТНС, тригексил-о-бутирилцитрата) и триметилцитрата (ТМС). В некоторых вариантах осуществления пластификатор выбран из группы, состоящей из дибутилсебацината, полиэтиленгликоля, глицерина, триацетина, диэтилфталата, пропиленликоля, триэтилцитрата, минерального масла, ацетилированного моноглицерида и олеиновой кислоты. В определенных вариантах осуществления слой, находящийся поверх слоя агониста мускариновых рецепторов, содержит дибутилсебацинат.

В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет от приблизительно 50% до приблизительно 300% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет от приблизительно 75% до приблизительно 250% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 75% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 100% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 125% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 150% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 175% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 200% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 225% от веса гранулы до нанесения второго слоя. В некоторых вариантах осуществления вес второго слоя составляет приблизительно 250% от веса гранулы до нанесения второго слоя.

В определенных вариантах осуществления компонент заявляемых композиций, представляющий собой агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, предусматривает гранулы, содержащие:

микрокристаллическое ядро;

первый слой, нанесенный на микрокристаллическое ядро, содержащий пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу и тальк; и

второй слой, нанесенный на первый слой, содержащий этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и дибутилсебацинат.

В определенных вариантах осуществления компонент заявляемых композиций, представляющий собой агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, предусматривает гранулы, содержащие:

микрокристаллическое ядро, которое составляет приблизительно 20% от общего веса гранулы;

первый слой поверх микрокристаллического ядра, содержащий пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующие в количестве, которое составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы, гидроксипропилметилцеллюлозу, присутствующую в количестве, которое составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы, и тальк, присутствующий в количестве, которое составляет приблизительно 4% от общего веса гранулы; и

второй слой, нанесенный на первый слой, содержащий этилцеллюлозу, присутствующую в количестве, которое составляет приблизительно 26% от общего веса гранулы, гидроксипропилцеллюлозу присутствующую в количестве, которое составляет приблизительно 26% от общего веса гранулы, и дибутилсебацинат, присутствующий в количестве, которое составляет приблизительно 5% от общего веса гранулы.

В определенных вариантах осуществления заявляемые композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, представляют собой композиции, описанные в публикации патентной заявки США №2011/0244051, поданной 1 апреля 2011 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В определенных вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль составлены в виде мини-таблетки, содержащей ядро, которое содержит агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, и покрывающий слой, который содержит покрывающий полимер.

В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 70% до приблизительно 99% от общего веса окончательно составленной мини-таблетки. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 75% до приблизительно 97% от общего веса окончательно составленной мини-таблетки. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 80% до приблизительно 95% от общего веса окончательно составленной мини-таблетки. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 85% до приблизительно 95% от общего веса окончательно составленной мини-таблетки. В некоторых вариантах осуществления ядро составляет от приблизительно 88% до приблизительно 95% от общего веса окончательно составленной мини-таблетки.

В некоторых вариантах осуществления исходный раствор, содержащий агонист мускариновых рецепторов (например, пилокарпин) или его фармацевтически приемлемую соль и полимер, получают и затем распыляют на псевдоожиженный слой с применением методологии, хорошо известной из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления псевдоожиженный слой представляет собой слой из целлюлозы. В некоторых из данных вариантов осуществления псевдоожиженный слой представляет собой слой из микрокристаллической целлюлозы. В дополнительных вариантах осуществления псевдоожиженный слой представляет собой слой из силицифицированной микрокристаллической целлюлозы. В некоторых вариантах осуществления псевдоожиженный слой представляет собой, например, PROSOLV® SMCC, такой как PROSOLV® SMCC 50.

В некоторых вариантах осуществления ядро дополнительно содержит осмотическое средство. Осмотическое средство в определенных случаях приводит к тому, что ядро быстро разрушается и высвобождает API, как только ядро вступает в контакт с водной средой, такой как желудочный или кишечный сок. В некоторых вариантах осуществления осмотическое средство представляет собой неорганическую соль. В некоторых из данных вариантов осуществления соль представляет собой соль щелочного металла. В дополнительных вариантах осуществления соль представляет собой галоидную соль щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления соль выбрана из группы, состоящей из хлорида лития, бромида лития, иодида лития, хлорида натрия, бромида натрия, иодида натрия, хлорида калия, бромида калия и иодида калия.

В некоторых вариантах осуществления ядро содержит разрыхлитель. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой сшитый полимер. В некоторых из данных вариантов осуществления сшитый полимер представляет собой сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) или сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу натрия). В других вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой модифицированный крахмал, например, натрия крахмалгликолят.

В некоторых вариантах осуществления ядро дополнительно содержит смазывающее средство. В некоторых вариантах осуществления смазывающее средство является минеральным, таким как тальк или диоксид кремния. В других вариантах осуществления смазывающее средство представляет собой жир, например, растительный стеарин, стеарат магния, стеариновую кислоту или дериватизированную стеариновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления дериватизированная стеариновая кислота представляет собой стеарилфумарат натрия.

В некоторых вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль (например, пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль) присутствуют в ядре в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу ядра. В других вариантах осуществления агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в ядре в количестве от приблизительно 0,3% до приблизительно 4% по весу; или от приблизительно 0,5% до приблизительно 3% по весу.

В некоторых вариантах осуществления псевдоожиженный слой, т.е. целлюлоза, присутствует в ядре в количестве от приблизительно 40% до приблизительно 75% по весу ядра, или от приблизительно 45% до приблизительно 70% по весу, или от приблизительно 48% до приблизительно 65% по весу ядра.

В некоторых вариантах осуществления полимер ядра присутствует в количестве от приблизительно 4% до приблизительно 15% по весу ядра, или от приблизительно 5% до приблизительно 12% по весу, или от приблизительно 5% до приблизительно 10% по весу ядра.

В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% по весу ядра, или от приблизительно 5% до приблизительно 25% по весу, или от приблизительно 10% до приблизительно 30% по весу, или от приблизительно 10% до приблизительно 20% по весу, или от приблизительно 12% до приблизительно 17% по весу ядра.

В некоторых вариантах осуществления соль присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 50% по весу ядра, или от приблизительно 10% до приблизительно 40% по весу, или от приблизительно 12% до приблизительно 37% по весу, или от приблизительно 15% до приблизительно 35% по весу ядра.

В некоторых вариантах осуществления смазывающее средство присутствует в количестве от приблизительно 0,2% до приблизительно 2% по весу ядра, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,7% по весу, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% по весу ядра.

В мини-таблетках, представляющих интерес, ядро покрыто покрывающим слоем. В определенных вариантах осуществления покрывающий слой составляют для отсрочки подвергания ядра воздействию водной среды, например, желудочного сока или кишечной жидкости. Покрывающий слой содержит покрывающий полимер. В определенных вариантах осуществления покрывающий полимер представляет собой целлюлозный полимер. В некоторых из данных вариантов осуществления целлюлозный полимер представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В других вариантах осуществления покрывающий полимер представляет собой дериватизированную целлюлозу, например, алкилированную целлюлозу. В некоторых из данных вариантов осуществления дериватизированная целлюлоза выбрана из группы, состоящей из этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы и гидроксилпропилцеллюлозы.

В некоторых вариантах осуществления нанесение покрывающего слоя приводит к увеличению веса, составляющему от приблизительно 1% до приблизительно 50% от веса мини-таблетки до нанесения покрывающего слоя. Таким образом, например, если вес ядра до нанесения покрывающего слоя составляет X, затем после нанесения покрывающего слоя вес мини-таблетки составляет 1,01X, если увеличение веса составляет 1%, или вес мини-таблетки составляет 1,5Х, если увеличение веса составляет 50%. В некоторых вариантах осуществления увеличение веса составляет от приблизительно 5% до приблизительно 45%. В некоторых вариантах осуществления увеличение веса составляет от приблизительно 5% до приблизительно 40%. В некоторых вариантах осуществления увеличение веса составляет от приблизительно 5% до приблизительно 35%. В некоторых вариантах осуществления увеличение веса составляет от приблизительно 5% до приблизительно 30%. В некоторых вариантах осуществления увеличение веса составляет от приблизительно 10% до приблизительно 25%.

В некоторых вариантах осуществления покрывающий полимер включает сахар или полисахарид. В некоторых из данных вариантов осуществления сахар или полисахарид выбраны из группы, состоящей из целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, мальтодекстрина, сахарозы, модифицированного крахмала, соли альгиновой кислоты, растворимых камедей и каррагенана. В других вариантах осуществления покрывающий полимер предусматривает поливинилпирролидон (PVP) или поливинилполипирролидон (PVPP).

В некоторых вариантах осуществления покрывающий полимер представляет собой смесь из двух или более полимеров. В некоторых вариантах осуществления смесь содержит этилцеллюлозу (ЕС) и гидроксипропилцеллюлозу (НРС). В определенных случаях ЕС присутствует в количестве от приблизительно 60% до приблизительно 95% от веса покрытия, или от приблизительно 60% до приблизительно 85% от веса, или от приблизительно 61% до приблизительно 84% по весу, или от приблизительно 61% до приблизительно 82% по весу. В определенных случаях НРС присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% от веса покрытия, или от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса, или от приблизительно 7% до приблизительно 17% по весу, или от приблизительно 7% до приблизительно 16% по весу.

В некоторых вариантах осуществления покрытие дополнительно содержит смазывающее средство. В некоторых вариантах осуществления смазывающее средство является минеральным, таким как тальк или диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления смазывающее средство присутствует в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 20% по весу покрытия, или от приблизительно 5% до приблизительно 17% по весу, или от приблизительно 10% до приблизительно 16% по весу.

В некоторых вариантах осуществления покрытие дополнительно содержит пластификатор. В некоторых вариантах осуществления пластификатор выбран из группы, состоящей из пластификатора на основе фталата, тримеллитата, пластификатора на основе адипата, пластификатора на основе себацината, органофосфата, малеата, сульфонамида, гликолей или полиэфира, ацетилированного моноглицерида и алкилцитрата. В некоторых вариантах осуществления пластификатор на основе себацината представляет собой дибутилсебацинат (DBS). В некоторых вариантах осуществления пластификатор присутствует в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 20% по весу покрытия, или от приблизительно 5% до приблизительно 15% по весу, или от приблизительно 7% до приблизительно 10% по весу.

В определенных вариантах осуществления заявляемые мини-таблетки, содержащие агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль (например, пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль) представляют собой раскрытые в публикации патентной заявки США №2014/0105976, поданной 11 октября 2013 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Аспекты, в том числе варианты осуществления, объекта, описанного в данном документе, могут быть преимущественными по отдельности или в комбинации с одним или несколькими другими аспектами или вариантами осуществления. Не ограничиваясь описанием, определенные неограничивающие аспекты настоящего изобретения, пронумерованные 1-34, представлены ниже. Как будет очевидно специалисту в данной области при чтении данной заявки, каждый из отдельно пронумерованных аспектов можно применять или объединять с любым из предыдущих или следующих отдельно пронумерованных аспектов. Это предназначено для обеспечения поддержки в отношении всех таких комбинаций аспектов и без ограничения комбинаций аспектов, явно представленных ниже.

1. Способ лечения гипергидроза с помощью антагониста мускариновых рецепторов и снижения побочного эффекта в виде сухости во рту из-за антагониста мускариновых рецепторов у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает:

введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и агонист мускариновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль,

где введение является эффективным при снижении степени гипергидроза, и

где введение является достаточным для снижения побочного эффекта в виде сухости во рту из-за антагониста мускариновых рецепторов.

2. Способ в соответствии с пунктом 1, где у субъекта диагностировано наличие первичного фокального аксиллярного гипергидроза.

3. Способ в соответствии с пунктом 1, где у субъекта диагностировано наличие первичного фокального ладонного гипергидроза.

4. Способ в соответствии с пунктом 1, где у субъекта диагностировано наличие подошвенного гипергидроза.

5. Способ в соответствии с пунктом 1, где у субъекта диагностировано наличие краниофациального гипергидроза.

6. Способ в соответствии с пунктом 1, где у субъекта диагностировано наличие генерализованного гипергидроза.

7. Способ в соответствии с пунктом 1, где у субъекта диагностировано наличие компенсаторного потоотделения после хирургического вмешательства.

8. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-7, где антагонист мускариновых рецепторов представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-8, где агонист мускариновых рецепторов представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Способ в соответствии с пунктом 8 или пунктом 9, где композиция содержит от приблизительно 5 до приблизительно 30 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ в соответствии с пунктом 10, где композиция содержит приблизительно 7,5 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ в соответствии с пунктом 11, где композиция содержит приблизительно 5,0 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ в соответствии с любым из пунктов 9-12, где композиция содержит от приблизительно 5 до приблизительно 30 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ в соответствии с пунктом 13, где композиция содержит приблизительно 7,5 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ в соответствии с пунктом 13, где композиция содержит приблизительно 5,0 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-15, где способ включает введение композиции один раз в сутки.

17. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-15, где способ включает введение композиции дважды в сутки.

18. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-15, где способ включает введение композиции в течение одного месяца или дольше.

19. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-15, где способ включает введение композиции в течение одного года или дольше.

20. Способ в соответствии с любым из пунктов 8-19, где композиция предусматривает композицию с немедленным высвобождением, содержащую оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, и композицию с немедленным высвобождением и отложенным началом действия, содержащую пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ в соответствии с любым из пунктов 8-20, где композиция составлена таким образом, что максимальная концентрация в плазме крови оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и максимальная концентрация в плазме крови пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта достигаются примерно в одно и то же время.

22. Способ в соответствии с пунктом 21, где композиция с немедленным высвобождением и отложенным началом действия составлена таким образом, что менее 20% пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции высвобождается примерно через 20 минут после введения субъекту, и после этого примерно через 30 минут высвобождается 90% или больше пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции.

23. Способ в соответствии с пунктом 21, где композиция содержит:

оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль и множество гранул, содержащих пилокарпин, при этом каждая гранула, содержащая пилокарпин, содержит:

ядро;

первый слой, расположенный поверх ядра, содержащий пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль; и

второй слой, расположенный поверх первого слоя, содержащий гидроксипропилцеллюлозу и этилцеллюлозу.

24. Способ в соответствии с пунктом 21, где композиция содержит:

оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль и множество мини-таблеток, содержащих пилокарпин, при этом каждая мини-таблетка, содержащая пилокарпин, содержит:

ядро, содержащее пилокарпин; и

покрывающий слой, содержащий покрывающий полимер.

25. Способ в соответствии с пунктом 24, где покрывающий слой содержит сахар или полисахарид, выбранные из группы, состоящей из целлюлозы, этилцеллюлозы (ЕС), гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), карбоксиметилцеллюлозы, мальтодекстрина, сахарозы, модифицированного крахмала, соли альгиновой кислоты, растворимых камедей, каррагенана и их комбинации.

26. Способ в соответствии с пунктом 24, где покрывающий слой содержит поливинилпирролидон (PVP) или поливинилполипирролидон (PVPP).

27. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-26, где сухость во рту снижена, как определено с помощью визуальной аналоговой шкалы сухости во рту.

28. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-27, где сухость во рту снижена, как заявлено субъектом с помощью опросника частоты возникновения/тяжести сухости во рту.

29. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-28, где степень гипергидроза снижена, как измерено по шкале оценки тяжести гипергидроза.

30. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-29, где степень гипергидроза снижена, как измерено с помощью гравиметрического анализа для аксиллярного, подошвенного или ладонного гипергидроза.

31. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-30, где степень гипергидроза снижена, как измерено с помощью шкалы визуальной оценки гипергидроза.

32. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-31, где степень гипергидроза снижена, как измерено с помощью визуальной аналоговой шкалы гипергидроза.

33. Способ в соответствии с любым из пунктов 1-32, где степень гипергидроза снижена, как измерено с помощью измерения трансдермальной эпидермальной потери водяных паров.

34. Способ лечения гипергидроза с помощью оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и снижения побочного эффекта в виде сухости во рту из-за оксибутинина с помощью пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает:

введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей от 5 до 30 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и от 5 до 30 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли,

где композиция составлена таким образом, что максимальная концентрация в плазме крови оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и максимальная концентрация в плазме крови пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта достигаются примерно в одно и то же время,

где введение является по меньшей мере таким же эффективным при снижении степени гипергидроза у субъекта, как и введение оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли отдельно, и где введение является достаточным для снижения побочного эффекта в виде сухости во рту из-за оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения. В частности, следующие примеры представляют собой конкретные варианты осуществления для выполнения настоящего изобретения. Примеры предназначены лишь для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом. Были сделаны попытки обеспечить точность в отношении применяемых числовых значений (например, значений количества, температуры и т.д.), но следует допускать, конечно, некоторую степень экспериментальной ошибки.

Экспериментальная часть

Получение иллюстративных составов на основе антагониста мускариновых рецепторов и агониста мускариновых рецепторов

Получали капсулы, содержащие компонент, представляющий собой антагонист мускариновых рецепторов, и компонент, представляющий собой агонист мускариновых рецепторов. Антагонист мускариновых рецепторов (оксибутинин - в виде соли с HCl оксибутинина) получали в виде гранулята и агонист мускариновых рецепторов (пилокарпин - в виде соли с HCl пилокарпина) получали в виде многослойных гранул. Капсулы, содержащие 7,5 мг гранулята на основе соли с HCl оксибутинина и 7,5 мг многослойных гранул на основе соли с HCl пилокарпина, получали, как описано ниже.

Активные средства

Соль с HCl оксибутинина представляет собой белый кристаллический порошок. Соль с HCl пилокарпина представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета.

Материалы

В таблице 1 перечислены соединения, применяемые в получении капсул, содержащих компонент, представляющий собой антагонист мускариновых рецепторов, и компонент, представляющий собой агонист мускариновых рецепторов.

Гранулы, содержащие пилокарпин

Гранулы инертной микрокристаллической целлюлозы покрывали двумя слоями: слоем на основе лекарственного средства, содержащим соль с HCl пилокарпина с немедленным высвобождением, и слоем на основе полимера с отложенным высвобождением. Общий состав гранул, содержащих пилокарпин, с немедленным высвобождением и отложенным началом действия кратко изложен в таблице 2. На фигуре 1 проиллюстрирован способ изготовления гранул, содержащих пилокарпин, с помощью компонентов, перечисленных в таблице 2. В таблицах 3-4 представлены параметры способа получения гранул, содержащих пилокарпин.

Полученные гранулы, содержащие пилокарпин, тестировали на растворение в 0,1 н. HCl для получения профиля немедленного высвобождения и отложенного начала действия в отношении пилокарпина. На фигуре 2 изображен профиль растворимости гранул, полученных в соответствии с таблицей 2.

Гоанулят на основе оксибутинина

Получали гранулят на основе соли с HCl оксибутинина с помощью большого усилия сдвига. Общий состав гранулята на основе соли с HCl оксибутинина с немедленным высвобождением кратко изложен в таблице 5. На фигуре 3 проиллюстрирован способ изготовления гранулята на основе оксибутинина с помощью компонентов, перечисленных в таблице 5. В таблице 6 представлены параметры способа получения гранулята на основе оксибутинина.

Гранулятом на основе оксибутинина вручную наполняли желатиновые капсулы размера 0, которые тестировали на растворение в 0,1 н. HCl для получения профиля немедленного высвобождения в отношении оксибутинина. На фигуре 4 изображен профиль растворимости гранулята на основе оксибутинина, полученного в соответствии с таблицей 5.

Композиции для лечения гипергидроза, содержащие оксибутинин и пилокарпин

Гранулы, содержащие соль с HCl пилокарпина, и гранулят на основе соли с HCl оксибутинина, описанные выше, инкапсулировали в желатиновые капсулы размера 0. В таблице 7 кратко изложен состав, полученный для лечения гипергидроза.

Каждую капсулу частично заполняли гранулятом на основе соли с HCl оксибутинина с использованием полуавтоматического капсулонаполнителя Xcelodose 120S. Капсулы частично заполняли в группах по 10 с помощью Xcelodose. Взвешивали 89,9 мг гранул, содержащих соль с HCl пилокарпина, и вручную заполняли каждую капсулу. Вручную на каждую капсулу надевали крышечку и вручную закрывали каждую капсулу. THVD-102 [7,5/7,5] представляет собой композицию, полученную в данном примере для лечения субъектов с гипергидрозом (как описано более подробно ниже), которая содержит 7,5 мг соли с HCl оксибутинина и 7,5 мг соли с HCl пилокарпина.

Лечение гипергидроза с помощью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист мускариновых рецепторов и агонист мускариновых рецепторов

Цели клинического исследования

Одна цель исследования предусматривает оценивание безопасности и эффективности THVD-102 [7,5/7,5] (композиции, содержащей оксибутинин и пилокарпин, полученной выше) у субъектов с первичным фокальным гипергидрозом (например, аксиллярным и/или ладонным). Другая цель исследования предусматривает оценивание сухости во рту и качества жизни у субъектов, получающих THVD-102 [7,5/7,5] (оксибутинин плюс пилокарпин).

План клинического исследования

Клиническое исследование представляло собой рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование примерно 18 субъектов. После квалификационного отбора субъектов рандомизировали в одну из 6 групп/последовательностей, в которых каждый из них получал три исследуемых средства для лечения в последовательные периоды лечения. Каждому 21-дневному периоду двойного слепого исследуемого лечения предшествовал по меньшей мере 7-дневный период выведения. Последующие назначения исследуемого средства для лечения проводили посредством последовательной тройной перекрестной схемы, назначенной в данной группе. После завершения конечного периода исследования средства для лечения или раннего прерывания исследования средства для лечения все субъекты проводили завершающий исследование визит (примерно через 14 дней после последнего введения исследуемого средства для лечения). На фигуре 5 проиллюстрирована схема плана клинического исследования.

Как описано выше, она представляла собой перекрестную схему клинического исследования, в которой все субъекты получали все 3 вида исследуемого средства для лечения (по 1 в каждом из 3 периодов двойного слепого лечения). Применение перекрестной схемы позволяло применять меньшее количество субъектов и обеспечивало меньшую вариабельность, поскольку каждый субъект действовал под своим собственным контролем.

Исследованию предшествовал вводный период оксибутинина, в течение которого субъекты получали 5 мг оксибутинина дважды в сутки перорально; его вводили, чтобы способствовать выявлению субъектов, у которых проявлялась индуцированная антагонистом рецепторов мускарина сухость во рту, которую можно было измерять с применением визуальной аналоговой шкалы сухости во рту (DMVAS). Требовался минимальный балл 25 мм по шкале 100 мм в DMVAS.

Применяли плацебо в качестве препарата для сравнения в отношении безопасности и препарата для сравнения в отношении эффективности при гипергидрозе; как THVD-102 [7,5/7,5], так и оксибутинин сравнивали с плацебо. Активный контроль в виде 7,5 мг оксибутинина представлял собой препарат для сравнения для THVD-102 [7,5/7,5] в отношении частоты возникновения и тяжести симптомов сухости во рту, вызванного антагонистом рецепторов мускарина.

Субъектов рандомизировали в 1 из 6 групп/последовательностей введения исследуемого средства для лечения. Каждая последовательность включала последовательное перекрестное назначение 21-дневного периода лечения с помощью:

- 7,5 мг оксибутинина BID отдельно перорально;

- THVD-102 [7,5/7,5] (7,5 мг оксибутинина в комбинации с 7,5 мг пилокарпина) BID перорально и

- плацебо BID перорально.

Чтобы быть включенными в клиническое исследование, субъекты должны соответствовать всем критериям приемлемости, в том числе характеризоваться баллом 3 или 4 по шкале оценки тяжести гипергидроза (HDSS) в день 1 периода лечения 1 и баллом по меньшей мере 25 мм по DMVAS после вводного периода открытого введения оксибутинина. Первоначально 3-4 субъекта рандомизировали в каждую из групп/последовательностей с общим числом 21 для обеспечения по меньшей мере 18 субъектов, завершивших исследование. Субъектов, которые не завершали все 3 три периода двойного слепого лечения, заменяли.

После квалификационного отбора субъектов рандомизировали в одну из 6 групп/последовательностей, в которых каждый из них получал 3 исследуемых средства для лечения в последовательные 21-дневные периоды двойного слепого лечения. Каждому периоду двойного слепого лечения предшествовал период выведения в течение по меньшей мере 7 дней.

Последующие назначения исследуемого средства для лечения назначали в соответствии с последовательной тройной перекрестной схемой лечения, предписанной для группы, к которой относили субъекта. Назначения исследуемого средства для лечения кратко описаны в таблице 8.

Субъектов рандомизировали и включали в список после подтверждения приемлемости. Все субъекты получали одинаковую дозу THVD-102 [7,5/7,5] и оксибутинина. Субъектов инструктировали принимать исследуемое средство для лечения примерно в одно и то же время суток (например, в 7:00 утра и в 7:00 вечера). Все визиты в ходе исследования проводили примерно в одно и то же время суток во избежание суточных колебаний в оценках при исследовании и для того, чтобы обеспечить период по меньшей мере 4 часа от времени введения исследуемого средства для лечения утром в данный день, если необходимо. Субъектов инструктировали принимать утреннюю дозу исследуемого средства для лечения по расписанию перед проведением оценок в день 21. Если субъект пропускал запланированное введение исследуемого лекарственного средства, его следовало принять в любое время в течение данных календарных суток; субъектов инструктировали не вводить исследуемое средство для лечения более 2 раз в каждые календарные сутки и менее чем через 6 часов после предыдущего введения. 12-часовой интервал между введениями исследуемого лекарственного средства предназначен для обеспечения периода, близкого к 24-часовому периоду покрытия, и постоянной интенсивности дозы.

Соответствие исследуемого лекарственного средства оценивали при каждом визите, когда возвращали неиспользованное лекарственное средство. Количество исследуемого лекарственного средства, которое возвращали, сравнивали с количеством исследуемого лекарственного средства, которое распределяли, и количеством, которое, как ожидалось, было введено. Субъектов с ненадлежащим соответствием исследуемого лекарственного средства (<80%) могли исключить из исследуемого лечения.

Субъекты возвращались в место проведения исследования для проведения оценок безопасности и эффективности в конце каждого периода лечения (день 21); последующие периоды лечения начинались по меньшей мере через 7 дней после окончания предыдущего периода для обеспечения достаточного периода выведения.

По завершении всех 3 периодов лечения (или в случае раннего прерывания исследуемого лечения) субъекты возвращались в место проведения лечения для оценивания безопасности примерно через 14 дней после последнего введения исследуемого средства для лечения для продолжения (завершающий исследование визит).

Оценки исследования эффективности/активности включали следующее.

- Шкала оценки тяжести гипергидроза (HDSS)

- Оценивание гравиметрических показателей (аксиллярный гипергидроз [бумага] и/или ладонный гипергидроз [бумага + перчатка])

- Скорость потери водяных паров с использованием устройства с закрытой камерой; Delfin VapoMeter

- Шкала визуальной оценки гипергидроза (HHVQS, например, HHVQSa или HHVQSp) в случае аксиллярного и/или ладонного гипергидроза

- Визуальная аналоговая шкала гипергидроза (HHVAS)

- Визуальная аналоговая шкала сухости во рту (DMVAS)

- Показатель HRQOL, специфический для дерматологии, как оценено с помощью модифицированного дерматологического индекса качества жизни

- Вопросы относительно сухости во рту (опросник тяжести/частоты возникновения сухости во рту)

- Измерение трансэпидермальной потери водяных паров (аксиллярный и ладонный гипергидроз) - Vapometer, Delfin Technologies, Куопио, Финляндия

Оценивание исследования проводили на исходном уровне (день 1 каждого периода лечения), в конце лечения (день 21 каждого периода лечения) и при завершающем исследование визите (EOS) (по меньшей мере примерно через 14 дней после последнего введения исследуемого лекарственного средства). Субъектов, которые завершали период исследуемого лечения от дня 21 до дня 28, инструктировали продолжать прием исследуемого средства для лечения, как предписано, до "визита в день 21".

Сухость во рту не отмечали в качестве неблагоприятных явлений, а только посредством DMVAS и вопросов касательно сухости во рту (опросник тяжести/частоты возникновения сухости во рту).

Субъектов, которые рано прерывали исследуемое лечение, просили провести визит EOS примерно через 14 дней после последнего введения исследуемого средства для лечения. Субъектов наблюдали в отношении безопасности и применения сопутствующих препаратов во время всех визитов.

Измерение показателей эффективности

Шкала оценки тяжести гипергидроза (HDSS)

HHDS представляет собой инструмент для оценки тяжести заболевания у пациентов с PFH (Lowe, 2004; Strutton, 2004; Solish, 2005; Kowalski, 2006). HDSS является выполняемым самостоятельно оцениванием, при котором субъекта просят дать оценку тяжести своего гипергидроза, ответив на вопрос "Как бы вы оценили тяжесть гипергидроза у Вас?". Шкала характеризовалась 4 баллами, которые необходимо выбрать из следующего.

1. Мое потоотделение никогда не заметно и никогда не мешает разновидностям моей повседневной деятельности.

2. Мое потоотделение является терпимым, но иногда мешает разновидностям моей повседневной деятельности.

3. Мое потоотделение с трудом терпимо и зачастую мешает разновидностям моей повседневной деятельности.

4. Мое потоотделение невыносимо и всегда мешает разновидностям моей повседневной деятельности.

Данные оценки получали на исходном уровне (в начале каждого периода лечения и в конце каждого периода лечения).

Шкала визуальной оценки гипергидроза (HHVQS)

Субъектов с аксиллярным гипергидрозом просили дать оценку по шкале визуальной оценки для аксиллярного гипергидроза (HHVQSa) и субъектов с ладонным гипергидрозом просили дать оценку по шкале визуальной оценки ладонного гипергидроза (HHVQSp). Субъекту как с аксиллярным, так и ладонным гипергидрозом следовало дать обе оценки. Данные оценки получали на исходном уровне (в начале каждого периода лечения и в конце каждого периода лечения).

Аксиллярный гипергидроз (HHVQSa)

Субъектов просили количественно оценить их аксиллярный гипергидроз, ответив в 2 направлениях.

1. Выберите рисунок, который лучше описывает Ваше худшее ощущение на протяжении последней недели.

2. Выберите рисунок, который лучше описывает Ваше наиболее частое ощущение на протяжении последней недели.

Под каждым вопросом предлагалось 4 наглядных рисунка подмышки со следующими надписями.

1. Нормальная

2. Слегка влажная

3. Влажная

4. Со стекающими каплями

На фигуре 6 изображена шкала визуальной оценки аксиллярного гипергидроза (HHVQSa).

Ладонный гипергидроз (HHVQSp)

Субъектов просили количественно оценить их ладонный гипергидроз, ответив в 2 направлениях.

1. Выберите рисунок, который лучше описывает Ваше худшее ощущение на протяжении последней недели.

2. Выберите рисунок, который лучше описывает Ваше наиболее частое ощущение на протяжении последней недели.

Под каждым вопросом предлагалось 4 наглядных рисунка пары рук со следующими надписями.

1. Нормальные руки

2. Слегка влажные руки

3. Влажные руки

4. Руки со стекающими каплями

На фигуре 7 изображена шкала визуальной оценки ладонного гипергидроза (HHVQSp).

Визуальная аналоговая шкала гипергидроза (HHVAS)

HHVAS применяли для количественной оценки тяжести потоотделения у субъектов во время клинического испытания. Субъектов инструктировали отметить уровень тяжести заболевания, нарисовав линию по непрерывной шкале. Непрерывная шкала составляла 100 мм в длину. Балл определяли путем измерения расстояния между точкой отсчета слева и точкой, где линия, нарисованная субъектом, делила пополам шкалу (100 мм). Расстояние измеряли и записывали в миллиметрах (мм). На фигуре 8 изображена визуальная аналоговая шкала гипергидроза, применяемая для оценивания потоотделения.

Визуальная аналоговая шкала сухости во рту (DMVAS)

DMVAS применяли для количественной оценки тяжести сухости во рту, которую испытывали субъекты во время клинического испытания. Субъектов инструктировали отметить уровень тяжести заболевания, нарисовав линию по непрерывной шкале. Балл определяли путем измерения расстояния между точкой отсчета слева и точкой, где линия, нарисованная субъектом, делила пополам шкалу (100 мм). Расстояние измеряли и записывали в миллиметрах (мм). На фигуре 9 изображена визуальная аналоговая шкала сухости во рту, применяемая для оценивания сухости во рту, вызванной введением оксибутинина.

Вопросы относительно сухости во рту (опросник тяжести/частоты возникновения сухости во рту)

По завершении окончания каждого периода лечения персонал исследовательского учреждения опрашивал субъектов относительно частоты возникновения сухости во рту. Проведение данного оценивания имело место после того, как субъект выполнил DMVAS и DTVAS и ответил на вопросы относительно частоты возникновения и тяжести симптомов сухости во рту и принятых мер для лечения. Исследователя инструктировали опрашивать субъектов непредвзятым, ненаводящим образом с использованием следующего текста (© 2012, Thomas Tremblay and Robin Allgren) для выявления частоты возникновения сухости во рту:

- Чувствовали ли Вы какую-либо сухость во рту с начала (самого недавнего) исследуемого лечения? (по завершении периодов лечения 1, 2 и 3)

Если субъект отмечал, что появлялась сухость во рту, исследователю следовало оценить сухость во рту с использованием следующего текста.

- Какой термин: "легкая", "средняя" или "тяжелая" наилучшим образом описывает сухость во рту, которую Вы испытываете?

- Вы пили дополнительные жидкости для облегчения у Вас сухости во рту?

- Нуждались ли Вы в применении леденцов или других типов пастилок для облегчения у Вас сухости во рту?

- Использовали ли Вы какие-либо другие типы продуктов для увлажнения Вашего рта или облегчения сухости?

- По шкале от 0 до 10, при этом "0" является "совсем не тяжелая" и "10" является "настолько тяжелая, насколько можно представить", как бы Вы оценили самую худшую сухость во рту, какую Вы испытывали?

Гравиметрическое тестирование

Гравиметрическое тестирование применяли для количественной оценки количества пота, вырабатываемого субъектами до и после проведения каждого исследуемого лечения.

Гравиметрическое тестирование аксиллярного гипергидроза

Субъектов с аксиллярным гипергидрозом просили воздержаться от применения антиперспирантов для наружного применения и дезодорантов для наружного применения в области подмышек (с двух сторон) в течение 24 часов перед гравиметрическим тестированием. Вечером перед гравиметрическим тестированием субъекты должны были побрить подмышки и тщательно очистить данные области с использованием мягкого мыла (например; кастильского мыла), чтобы убедиться, что удалено любое средство, представляющее собой дезодорант или антиперспирант.

Если субъект применял антиперспирант в течение 24 часов перед запланированным гравиметрическим тестированием аксиллярного гипергидроза, гравиметрическое тестирование не проводили, а субъекта снова инструктировали и снова вносили в расписание. Субъекты, у которых гравиметрическое тестирование было отложено, продолжали получать исследуемое лекарственное средство по протоколу, пока не было завершено снова внесенное в расписание тестирование.

Если субъект пренебрегал бритьем и очищением подмышек вечером перед запланированным гравиметрическим тестированием, но воздерживался от применения антиперспиранта, подмышки брили и очищали перед гравиметрическим тестированием и гравиметрическое тестирование проводили по расписанию.

Перед гравиметрическим тестированием аксиллярные области полностью высушивали с использованием абсорбирующей, не образующей катышки ткани (например; марлевого тампона). После высушивания подмышек абсорбирующую хлопковую марлевую салфетку (или эквивалент) размером 4×6 дюймов и упаковку, в которой она была упакована, взвешивали, и марлю доставали из упаковки, складывали пополам и помещали высоко в подмышечные впадины, и субъекта инструктировали отдыхать в течение 5 минут, при этом его руки должны быть прижаты к туловищу с нормальным давлением.

По истечении 5 минут марлю удаляли, помешали в ту же самую упаковку и немедленно взвешивали. Регистрировали разность между весом марли до проведения теста и после теста.

Гоавиметрическое тестирование ладонного гипергидроза

Перед гравиметрическим тестированием субъекты мыли свои руки с использованием мягкого мыла и тщательно высушивали руки с помощью абсорбирующей, не образующей катышки ткани (например; марлевого тампона или бумажных полотенец). После высушивания рук предварительно взвешенную хлопковую перчатку одевали на каждую руку субъекта и поверх хлопковых перчаток одевали предварительно взвешенные нитриловые перчатки. Перчатки плотно оборачивали лентой вокруг запястий для предотвращения потери воды. Субъекта инструктировали отдыхать в течение 5 минут, при этом его руки в перчатках должны быть ориентированы вниз по бокам (для предупреждения потери воды).

По завершении 5 минут хлопковые и нитриловые перчатки снимали и сразу взвешивали. Регистрировали разность между весом перчаток до проведения теста и после теста.

Трансэпидермальная потеря водяных паров

Delfin VapoMeter (Delfin Technologies Ltd., Куопио, Финляндия), портативное устройство, посредством которого можно измерять потери воды через кожу, применяли для оценивания результатов лечения первичного гипергидроза. Оно представляет собой портативный неинвазивный инструмент, который имеет закрытую камеру для измерения, что предотвращает любую помеху в виде тяги воздуха (кондиционирование воздуха и дыхание, а также открывание и закрывание дверей и окон), что обеспечивает точное измерение трансэпидермальной потери воды. Камера содержит сенсоры относительной влажности и температуры.

Для стандартизации количественного определения потоотделения все субъекты оставались в покое в течение 20-30 минут до проведения измерений для сокращения влияния внешней помехи. Измерения выполняли в среде с контролируемой температурой (21-24°С).

Для проведения измерений устройство располагали перпендикулярно коже, оставляя в контакте с поверхностью кожи до получения сигнала о том, что считывание завершено (как правило, 10 секунд). Скорость испарения автоматически рассчитывалась устройством на основании увеличения относительной влажности в закрытой камере. Данное измерение выражает увеличение массы воды (в граммах) относительно площади испарения (в м²) в единицу времени (за час), следовательно, единицей измерения является г/м2/ч.

Трансэпидермальная потеря водяных паров при аксиллярном гипергидрозе

Устройство располагали перпендикулярно коже в аксиллярной области на поверхности впадины/складки, и рука будет прижата. Оценивание трансэпидермальной потери воды проводили перед гравиметрическим тестированием и в обеих подмышках.

Трансэпидермальная потеря водяных паров при ладонном гипергидрозе

Измерения проводили в гипотенарной области на обеих руках.

Модифицированный дерматологический индекс качества жизни (mDLQI)

DLQI (Finlay, Kahn 1994) представляет собой самостоятельно проводимое оценивание, применяемое для количественного определения связанного со здоровьем качества жизни взрослых людей, страдающих от заболеваний кожи, и состоит из 10 вопросов касательно восприятия влияния заболеваний кожи на различные аспекты связанного с их здоровьем качества жизни на протяжении последней недели. Он был проверен на взрослых пациентах с гипергидрозом возрастом 16 лет и старше (Swartling 2001). Для данного исследования DLQI модифицировали с заменой "кожи" на "потоотделение" в инструкциях и в пунктах опросника.

Группа людей для клинического исследования

Потенциальных субъектов идентифицировали с помощью поддержки местных дерматологов, которые могли отправить своих пациентов, с помощью рекламы и мероприятий в социальных медиа. Субъекты связывались с центром исследования, их предварительно оценивали посредством собеседования по телефону и, если они, возможно, подходили, затем оценивали при личной встрече. Как указано выше, потенциальным субъектам необходимо было продемонстрировать измеримые индуцированные антагонистом рецепторов мускарина симптомы сухости во рту с использованием DMVAS. Исследуемая группа включала мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с первичным фокальным гипергидрозом.

Субъектов включали в исследование на основании следующих критериев включения.

1. Способность предоставить письменное/подписанное информированное согласие.

2. Возраст от 18 до 70 лет во время предоставления информированного согласия.

3. Подтвержденный диагноз первичного фокального ладонного и/или аксиллярного гипергидроза.

4. Соответствующая функция почек и печени, определенная следующим образом.

a. Содержание креатинина в сыворотке крови и ожидаемый клиренс креатинина составляет <1,5 х верхняя граница нормального диапазона, и

b. АЛТ или ACT составляют <1,5 х верхняя граница нормального диапазона.

5. Наличие отрицательного теста на беременность по сыворотке крови у женщин, способных к деторождению, в течение 7 дней перед первым введением исследуемого лекарственного средства и готовность использования эффективного способа контрацепции на протяжении клинического испытания.

6. Готовность и способность соблюдать протокол исследования на протяжении испытания.

7. 3 или 4 балла по HDSS при визите 1.

8. Оценка 'влажные руки' или "руки со стекающими каплями" по шкале визуальной оценки гипергидроза (HHVQS) при визите 1 у субъектов с ладонным гипергидрозом.

9. Балл >25 мм по визуальной аналоговой шкале сухости во рту/горле (DM/TVAS) при визите 2.

10. Оценка "влажные руки" или "руки со стекающими каплями" по шкале визуальной оценки ладонного гипергидроза (HHVQSp) для субъектов с ладонным гипергидрозом или "влажная" или "со стекающими каплями" по шкале визуальной оценки аксиллярного гипергидроза (HHVQSa) в день - 1 вводного периода оксибутинина или день - 1 периода лечения 1, если они завершили вводный период оксибутинина как часть исследования THVD 402 201.

11. Балл >25 мм по визуальной аналоговой шкале сухости во рту (DMVAS) в день 21 вводного периода оксибутинина. Субъектам, которые участвовали в исследовании THVD 402 201, у которых есть задокументированная DMVAS в размере по меньшей мере 25 мм после вводного периода оксибутинина, не было необходимости завершать вводный период открытого оксибутинина в данном испытании; данные субъекты могли начинать данное испытание с периода лечения 1.

Субъектов исключали из исследования на основании нижеследующих критериев исключения.

1. Противопоказания к приему оксибутинина и/или пилокарпина, включающие следующее.

a. Задержку мочи или значительную обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря

b. Застой в желудке, желудочно-кишечное обструктивное нарушение (например, стеноз привратника желудка) или пониженная перистальтика желудка

c. Узкоугольная глаукома или острый ирит

d. Миастения

e. Астма, хронический бронхит или COPD, требующая фармакологической терапии

f. Значительное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе неконтролируемая гипертензия

g. Подтвержденная или предполагаемая желчекаменная болезнь или заболевание желчных протоков

h. Подтвержденная или предполагаемая почечная колика или нефролитиаз

i. Ранее имевшая место гиперчувствительность к пилокарпину или оксибутинину

j. Любое другое состояние, при котором введение оксибутинина или пилокарпина может привести к значительному риску для пациента

2. Лечение Botox® (онаботулотоксин А) в течение периода 8 месяцев до проведения скрининга или ионтофорез в течение 2 месяцев до проведения скрининга

3. Местное хирургическое удаление экринных или апокринных желез подмышек в анамнезе

4. Любая причина, по которой, по мнению исследователя, субъект не будет представлять собой надежного субъекта и предоставлять точные данные

Все субъекты были предупреждены о необходимости избегать долгого воздействия жары и/или солнечного света.

Статистика

Анализы эффективности и безопасности проводили для исследуемых средств для лечения (THVD-102 [7,5/7,5], оксибутинин или плацебо). Неоднократные данные подытожили с использованием описательной статистики (среднее, SD, медианное, минимальное, максимальное) и категорийные данные подытожили в таблицах частот. Выполняли знаковый ранговый критерий Уилкоксона с использованием дня 1 первого и каждого из последующих периодов лечения в качестве исходных уровней для измерения эффекта лечения. Анализы безопасности выполняли касательно частоты возникновения и тяжести неблагоприятных явлений. Значение р≤0,05 считали статистически значимым. Первичные сравнения оксибутинина отдельно и THVD-102 [7,5/7,5] сравнивали с плацебо и друг с другом по следующим параметрам.

- Шкала оценки тяжести гипергидроза (HDSS)

- Гравиметрические измерения (аксиллярный и/или ладонный гипергидроз)

- Скорость потери водяного пара с использованием устройства с закрытой камерой

- Шкала визуальной оценки гипергидроза (HHVQS)

- Визуальная аналоговая шкала гипергидроза (HHVAS)

- Визуальная аналоговая шкала сухости во рту (DMVAS)

- Вопросы относительно сухости во рту (опросник тяжести/частоты возникновения сухости во рту)

- Показатель HRQOL, специфический для дерматологии, как оценено с помощью модифицированного дерматологического индекса качества жизни

- Показатели жизненно важных функций

Общие результаты клинического исследования

- В целом THVD-102 [7,5/7,5] являлся хорошо переносимым. Не наблюдалось неожиданных неблагоприятных эффектов. Частота и тип неблагоприятных эффектов в отношении антагонистов рецепторов мускарина не превышали таковые, которые наблюдались в предыдущих испытаниях оксибутинина. В испытании не наблюдалось неблагоприятных эффектов в отношении агонистов рецепторов мускарина.

- THVD-102 [7,5/7,5] являлся эффективным в лечении первичного фокального гипергидроза. Не наблюдалось статистически значимого эффекта по каждой из трех систем измерения эффективности.

1) шкала оценки тяжести гипергидроза (р=0,03-0,05)

THVD-102 [7,5/7,5]=1,06±1,11; оксибутинин = 1,33±1,03; плацебо = 0,5±0,62

1 точка = 50% снижение потоотделения; 2 точки = 80% снижение

2) визуальная аналоговая шкала гипергидроза (р=0,01)

3) шкала визуальной оценки гипергидроза (р=0,005-0,07)

Эффективность THVD-102 [7,5/7,5] значительно не отличалась от эффективности оксибутинина в какой-либо из категорий.

В таблице 9 кратко изложены измерения в отношении эффективности с помощью вышеуказанных трех систем измерения.

- Применение THVD-102 [7,5/7,5] и оксибутинина приводило к значительному улучшению качества жизни (mDLQI) относительно плацебо (соответственно р<0,02 и р<0,04). Улучшение качества жизни значительно не отличалось от такового при использовании оксибутинина (р=0,72). На фигуре 10 изображено улучшение качества жизни с помощью THVD-102 [7,5/7,5] по сравнению с плацебо.

- С использованием двух различных систем измерения THVD-102 [7,5/7,5] показал статистически значимое снижение сухости во рту по сравнению с оксибутинином. Показано значительное снижение тяжести сухости во рту с использованием визуальной аналоговой шкалы сухости во рту (таблица 10) и частоты возникновения сухости во рту от средней до тяжелой с применением опросника (таблица 11). Частота отсутствия или легкой сухости во рту относительно средней или тяжелой сухости во рту (THVD-102 [7,5/7,5] по сравнению с оксибутинином, р=0,02). Визуальная аналоговая шкала сухости во рту (THVD-102 [7,5/7,5] по сравнению с оксибутинином, р=0,05).

Хотя вышеуказанное изобретение было описано в некоторых подробностях путем иллюстрации и примера в целях четкого понимания, специалисту в данной области будет легко очевидно в контексте замысла настоящего изобретения, что в отношении него можно осуществлять определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Соответственно, предшествующее лишь иллюстрирует принципы настоящего изобретения. Должно быть понятно, что специалисты в данной области техники будут способны придумать различные комбинации, которые, хотя четко не описаны или показаны в настоящем документе, охватывают принципы настоящего изобретения и включены в его сущность и объем. Помимо этого, все примеры и условные выражения, указанные в данном документе, в принципе предназначены помочь читателю в понимании принципов настоящего изобретения и идей, предоставленных авторами изобретения для продвижения в области техники, и должны рассматриваться без ограничения такими конкретными указанными примерами и условиями. Кроме того, все утверждения в данном документе, содержащие принципы, аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения, а также их конкретные примеры предназначены для охватывания как их структурных, так и функциональных эквивалентов. Дополнительно подразумевается, что такие эквиваленты предусматривают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от структуры. Объем настоящего изобретения, следовательно, не предназначен для ограничения иллюстративными вариантами осуществления, показанными и описанными в данном документе. Точнее объем и сущность настоящего изобретения указаны прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к лечению гипергидроза у субъекта. Раскрыто применение композиции, содержащей состав с немедленным высвобождением от примерно 1 до 10 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и состав с немедленным-отложенным высвобождением от примерно 1 до 10 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащий множество гранул пилокарпина с немедленным-отложенным высвобождением, где каждая гранула пилокарпина содержит ядро; первый слой, расположенный поверх ядра, содержащий пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, полимер и средство для уменьшения вязкости или вещество, обеспечивающее скольжение; и второй слой, расположенный поверх первого слоя, содержащий по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы, дибутилсебацината и их комбинаций, в лечении гипергидроза у субъекта и снижении эффекта в виде сухости во рту из-за оксибутинина. Изобретение обеспечивает снижение побочного эффекта в виде сухости во рту из-за антагониста мускариновых рецепторов без увеличения потоотделения у субъектов. 21 з.п. ф-лы, 10 ил., 11 табл., 1 пр.

1. Применение композиции, содержащей:

состав с немедленным высвобождением от примерно 1 до 10 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и

состав с немедленным-отложенным высвобождением от примерно 1 до 10 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащий множество гранул пилокарпина с немедленным-отложенным высвобождением, где каждая гранула пилокарпина содержит:

ядро;

первый слой, расположенный поверх ядра, содержащий пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, полимер и средство для уменьшения вязкости или вещество, обеспечивающее скольжение; и

второй слой, расположенный поверх первого слоя, содержащий по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы, дибутилсебацината и их комбинаций,

в лечении гипергидроза у субъекта и снижении эффекта в виде сухости во рту из-за оксибутинина.

2. Применение композиции по п. 1, где у субъекта диагностировано наличие:

(a) первичного фокального аксиллярного гипергидроза;

(b) первичного фокального ладонного гипергидроза;

(c) подошвенного гипергидроза;

(d) краниофациального гипергидроза;

(e) генерализованного гипергидроза или

(f) компенсаторного потоотделения после хирургического вмешательства.

3. Применение композиции по п. 1, где композиция содержит:

(a) 4 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) 6 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли или

(c) 8 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Применение композиции по п. 1, где композиция содержит:

(a) 4 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) 6 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли или

(c) 8 мг пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Применение композиции по п. 1, где композиция предназначена для введения:

(a) один раз в сутки или

(b) дважды в сутки.

6. Применение композиции по п. 1, где композиция составлена таким образом, что максимальная концентрация в плазме крови оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и максимальная концентрация в плазме крови пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта достигаются в одно и то же время.

7. Применение композиции по п. 6, где композиция с немедленным высвобождением и отложенным началом действия составлена таким образом, что менее 20% пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции высвобождается примерно через 20 минут после введения субъекту, и после этого через 30 минут высвобождается 75% или больше пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции.

8. Применение композиции по п. 1, где средство для уменьшения вязкости или вещество, обеспечивающее скольжение, из первого слоя каждой гранулы пилокарпина (а) выбрано из группы, состоящей из талька, моноглицерида, диглицерида, глицерилмоностеарата, стеарата кальция и стеарата магния; или

(b) представляет собой тальк.

9. Применение композиции по п. 1, где полимер первого слоя каждой гранулы пилокарпина:

(а) выбран из группы, состоящей из целлюлозы, этилцеллюлозы (EC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), карбоксиметилцеллюлозы, мальтодекстрина, сахарозы, модифицированного крахмала, соли альгиновой кислоты, растворимых камедей, каррагенана, поливинилпирролидона (PVP) или поливинилполипирролидона (PVPP), ацетатфталата целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, нерастворимых камедей, полиметакрилата, поливинилового спирта, шеллака, фталата поливинилацетата и их комбинации;

(b) представляет собой поливинилпирролидон (PVP) или поливинилполипирролидон (PVPP);

(с) представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

10. Применение композиции по п. 1, где композиция содержит оксибутинина гидрохлорид (HCl) и пилокарпина гидрохлорид (HCl).

11. Применение композиции по п. 1, где второй слой каждой гранулы пилокарпина дополнительно содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, мальтодекстрина, сахарозы, модифицированного крахмала, соли альгиновой кислоты, растворимых камедей, каррагенана, поливинилпирролидона (PVP) или поливинилполипирролидона (PVPP), ацетатфталата целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, нерастворимых камедей, полиметакрилата, поливинилового спирта, шеллака и фталата поливинилацетата.

12. Применение композиции по п. 1, где второй слой дополнительно содержит пластификатор, выбранный из:

(а) группы, состоящей из пластификатора на основе фталата, тримеллитата, пластификатора на основе адипата, пластификатора на основе себацината, органофосфата, малеата, сульфонамида, гликоля или полиэфира, ацетилированного моноглицерида и алкилцитрата; или

(b) дибутила.

13. Применение композиции по п. 1, где соотношение гидроксипропилцеллюлозы к этилцеллюлозе находится в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 по весу.

14. Применение композиции по п. 1, где соотношение гидроксипропилцеллюлозы к этилцеллюлозе составляет приблизительно 1:3 по весу.

15. Применение композиции по п. 1, где каждая гранула пилокарпина приготовлена таким образом, что имеет микрокристаллическое ядро;

первый слой, содержащий пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу и тальк; и

второй слой, содержащий этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и дибутилсебацинат.

16. Применение композиции по п. 1, где вводимая композиция содержит около 4 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, выбранном из группы, состоящей из примерно 4 мг, примерно 6 мг и примерно 8 мг.

17. Применение композиции по п. 1, где вводимая композиция содержит около 6 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, выбранном из группы, состоящей из примерно 4 мг, примерно 6 мг и примерно 8 мг.

18. Применение композиции по п. 1, где вводимая композиция содержит около 8 мг оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли и пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, выбранном из группы, состоящей из примерно 4 мг, примерно 6 мг и примерно 8 мг.

19. Применение композиции по п. 1, где сухость во рту снижена:

(а) как определено с помощью визуальной аналоговой шкалы сухости во рту;

(b) как заявлено субъектом с помощью опросника частоты возникновения/тяжести сухости во рту и/или

(c) как измерено по шкале оценки тяжести гипергидроза.

20. Применение композиции по п. 1, где степень гипергидроза снижена, как измерено с помощью:

(a) гравиметрического анализа для аксиллярного, подошвенного или ладонного гипергидроза;

(b) шкалы визуальной оценки гипергидроза;

(c) визуальной аналоговой шкалы гипергидроза и/или

(d) трансдермальной эпидермальной потери водяных паров.

21. Применение композиции по п. 1, где ядро составляет от приблизительно 15 до приблизительно 50% от общего веса гранулы,

первый слой составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50% от общего веса гранулы и

второй слой составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50% от общего веса гранулы.

22. Применение композиции по п. 1, где ядро представляет собой микрокристаллическое ядро, которое составляет приблизительно 20% от общего веса гранулы;

первый слой содержит пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, которое составляет приблизительно 8% от общего веса гранулы, и тальк в количестве, которое составляет приблизительно 4% от общего веса гранулы; и

второй слой содержит этилцеллюлозу в количестве, которое составляет приблизительно 26% от общего веса гранулы, гидроксипропилцеллюлозу в количестве, которое составляет приблизительно 26% от общего веса гранулы, и дибутилсебацинат в количестве, которое составляет приблизительно 5% от общего веса гранулы.