СПОСОБЫ ДОСТАВКИ АКТИВНЫХ СРЕДСТВ В ЛИМФАТИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ Российский патент 2020 года по МПК A61M37/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительным заявкам на патенты США №№ 62/196570 и 62/196578, обе из которых поданы 24 июля 2015 года, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к доставке средств через кожу. Способы доставки средств, таких как биологически активные средства, предусмотрены настоящим изобретением. В частности, описаны способы целевой доставки средств в одну или более областей эпидермиса и за счет этого в одну или более раковых опухолей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак представляет собой вторую из основных причин смертности в Соединенных Штатах Америки, которую опережают только сердечно-сосудистые заболевания, при этом солидные опухоли составляют более 85% смертельных исходов от рака. В настоящее время стандартом лечения пациентов с солидными опухолями является инвазивное хирургическое вмешательство с последующими дополняющими химиотерапией и/или лучевой терапией. Несмотря на то, что данную стратегию использовали с периодическим успехом, она сопровождается цитотоксичностью в отношении нормальных клеток и тканей, а также развитием множественной лекарственной устойчивости (MDR).

Виды целевой противораковой терапии обеспечивают потенциал в улучшении лечения солидных опухолей. Идея заключалась в нацеливании терапевтических средств на солидные опухоли, сведении к минимуму цитотоксичности в отношении нормальных клеток и тканей и ограничении возможного возникновения лекарственной устойчивости.

Существующие в настоящее время подходы целевой доставки, которые были освоены, включают применение наночастиц (NP), таких как вводимые внутривенно (i.v.) мицеллы, липосомы и дендримеры, которые несут полезную нагрузку в виде лекарственного средства, для целевой доставки терапевтических средств к солидным опухолям. На сегодняшний день системная доставка терапевтических средств посредством наночастиц в солидные опухоли представляет собой трехстадийный процесс: (1) системная доставка терапевтического средства в разные участки опухоли; (2) перенос терапевтического средства через стенку кровеносного сосуда в солидную опухоль (экстравазация); и (3) прохождение терапевтического средства из опухолевой ткани, прилегающей к сосудистому руслу, в опухолевые клетки за счет диффузии через интерстициальное пространство.

Вводимые i.v. наночастицы должны оставаться в большом круге кровообращения настолько долго, чтобы их часть подверглась экстравазации и накоплению в ткани солидной опухоли. Наночастицы способны к накоплению в солидных опухолях из-за эффекта повышенной проницаемости и удержания (EPR), Masumura, et al., Cancer Research, (46), 6387-6392 (1986). Эффект EPR является следствием развития аномальной сосудистой сети, часто ассоциируемой с солидными опухолями. Как правило, сосудистая сеть в опухолях характеризуется кровеносными сосудами с неровно расположенными дефектными эндотелиальными клетками, значительной фенестрацией, зачастую отсутствием гладкой мускулатуры и базальной мембраны. Однако выраженность присутствия и развития внутриопухолевой сосудистой сети, высокое давление жидкости в интерстициальной ткани опухоли и неоднородный состав сосудистой сети опухоли делают проблематичной постоянную доставку с применением подходов данных типов.

Таким образом, несмотря на присутствие эффекта EPR, эти предшествующие подходы являются весьма ограниченными, так как большая часть наночастиц (>95%) накапливается в других тканях и органах (например, в печени, селезенке и легких). Дальнейшая оценка данного эффекта свидетельствует о том, что более крупные наночастицы с большей эффективностью накапливаются в опухолях, но их применение ограничено более высокими показателями выведения из кровообращения. См., например, Moghimim et al., Pharmacological Reviews, 2(53), 283-318 (2001).

Дополнительные подходы использовали для специфических взаимодействий лиганд/рецептор для активного нацеливания лекарственных средств или наночастиц-носителей лекарственных средств или для осуществления модификаций с целью продления периода полувыведения из плазмы крови для увеличения вероятности возникновения эффекта EPR. Например, было показано, что пегилированные носители лекарственных средств характеризуются повышенным временем удержания в большом круге кровообращения. Отмечали умеренное увеличение доставки в опухоль, но по-прежнему >90% доставляемой дозы подвергалось системному выведению в течение нескольких часов. Подходы с активным нацеливанием могут обеспечивать повышенную избирательность в отношении высвобождения лекарственного средства, но они точно также ограничены в применении, поскольку одновременно зависят от первичного i.v. введения и дальнейшей экстравазации лекарственных средств или носителя лекарственных средств, что может аналогичным образом приводить к накоплению в тканях, отдаленных от подлежащих лечению опухолей.

Например, два состава лекарственных средств на основе наночастиц были одобрены FDA, DOXIL^® (пегилированная липосомальная форма доксорубицина размером 100 нм) и ABRAXANE^® (наночастица паклитаксела, связанного с альбумином, размером 130 нм). Хотя данные составы проявляли некоторые улучшенные фармакокинетические свойства и уменьшенное количество негативных эффектов, они обеспечивают лишь умеренные преимущества в плане выживаемости. Таким образом, ограниченная эффективность данных существующих составов на основе наночастиц, вероятно, связана с их неспособностью к эффективной доставке терапевтических средств в солидные опухоли.

Следовательно, существует значительная необходимость в новых способах доставки средств в повышенных концентрациях в солидные опухоли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В одном описываемом в данном документе варианте осуществления представлен способ доставки одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей у субъекта, при этом способ предусматривает: (a) приведение в контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, где один или более усилителей обратимой проницаемости индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств; (b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в 2-50000 частях дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении, где каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины в эпидермисе перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе; и где после введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к нормальному состоянию перед приведением эпидермиса в контакт с одним или более усилителями проницаемости.

В другом описываемом в данном документе варианте осуществления представлен способ лечения субъекта с заболеванием, предусматривающим одну или более опухолей, путем введения одного или более биологически активных средств в одну или более опухолей, предусматривающий: (a) применение одного или более устройств для доставки, имеющих 2-50000 структур для доставки, по отношению к одному или более участкам кожи, содержащим кровеносную сосудистую сеть и лимфатическую сосудистую сеть, где устройство для доставки обеспечивает контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более биологически активных средств; (b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в 2-50000 частях дозы одного или более биологически активных средств при контролируемой скорости потока при введении посредством устройства для доставки, где каждую часть дозы одного или более биологически активных средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины в эпидермисе перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе; где после стадии введения одно или более биологически активных средств перемещаются или диффундируют через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в часть нижележащей жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств с помощью одного или более восприимчивых сплетений кровеносных капилляров или cплетений лимфатических капилляров; где после введения и захвата одно или более биологически активных средств циркулируют по кровеносной сосудистой сети или лимфатической сосудистой сети к одной или более опухолям; и где одно или более биологически активных средств доставляют в одну или более опухолей в более высокой концентрации по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой аналогичных одного или более биологически активных средств.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления эпидермис включает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждая часть дозы независимо вводится на глубину в эпидермисе, которая представляет собой большее значение глубины, меньшее значение глубины или одинаковое значение глубины.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления общее количество жидкой лекарственной формы одного или более средств, вводимых при множестве значений глубины в эпидермисе, предусматривает введение на глубину по меньшей мере в части нежизнеспособного эпидермиса и/или по меньшей мере в части жизнеспособного эпидермиса.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления множество значений глубины в эпидермисе составляют от приблизительно 1 мкм до приблизительно 500 мкм за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления общее количество жидкой лекарственной формы одного или более средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более cлоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляет от приблизительно 1 мкм до приблизительно 250 мкм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления среднее значение независимого применяемого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющем от приблизительно 70 мкм до приблизительно 175 мкм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления частота применения значения глубины для введения каждой независимой части дозы в жизнеспособном и/или нежизнеспособном эпидермисе характеризуется гауссовским распределением значений глубины.

В некоторых аспектах, описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств вводят путем применения одного или более устройств для доставки по отношению к одному или более участкам кожи.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления устройство для доставки содержит матрицу, содержащую 2-50000 структур для доставки, находящихся в жидкостной связи с одним или более средствами в жидкой среде-носителе, где устройство для доставки содержит механизм для контроля скорости потока при введении; при этом структуры для доставки содержат средство для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и при этом одно или более средств в жидкой-среде носителе доставляются c помощью структур для доставки при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более средств.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления структуры для доставки характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления структуры для доставки представляют собой иглы.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств вводят при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,01 мкл/ч. до приблизительно 100 мкл/ч. на структуру для доставки.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления общая контролируемая скорость потока при введении одного или более средств при множестве значений глубины в эпидермисе составляет от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 50000 мкл/ч/см² в пересчете на общую площадь поверхности устройства для доставки, которое контактирует с кожей субъекта.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств доставляются в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе, составляющий от приблизительно 0,7 мм³ до приблизительно 2500 мм³.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,1 часа до приблизительно 96 часов.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления один или более усилителей проницаемости представляют собой один или более из усилителей химической, физической или электрической проницаемости.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления физические усилители проницаемости содержат наноструктурированную или нанотопографическую поверхность.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления нанотопографическая поверхность нанесена на поверхность структур для доставки, как описано в данном документе.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств, вводимое в кожу при множестве значений глубины, перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в часть нижележащей жизнеспособной дермы.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления при введении одного или более средств достигают давления дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме, составляющего от приблизительно 1 мм рт. ст. до приблизительно 15 мм рт. ст.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств абсорбируются одной или более тканями, содержащими одно или более восприимчивых сплетений лимфатических капилляров или одно или более сплетений кровеносных капилляров, после доставки в эпидермис.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств циркулируют по одному или более сплетениям кровеносных капилляров и в одной или более восприимчивых опухолях или в непосредственной близости от них.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств циркулируют по одному или более сплетениям лимфатических капилляров и в одной или более восприимчивых опухолях или в непосредственной близости от них.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления концентрация одного или более средств в одной или более восприимчивых опухолях является большей в от приблизительно 1,25 раза до приблизительно 50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более средств.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более средств.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления одно или более средств представляют собой биологически активное средство.

В некоторых аспектах описанных в данном документе вариантов осуществления биологически активное средство является применимым для лечения, замедления прогрессирования, задержки возникновения, профилактики, облегчения или уменьшения тяжести симптомов заболевания у нуждающегося в лечении пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Представлено схематическое изображение кожи, в том числе эпидермиса и дермы, иллюстрирующее различные ткани кожи.

Фигура 2. Представлено схематическое изображение эпидермиса, иллюстрирующее слои эпидермиса.

Фигура 3. Представлено схематическое изображение иллюстративной структуры для доставки для введения активного средства в кожу.

Фигура 4. Представлено схематическое изображение иллюстративной структуры для доставки с нанотопографической поверхностью для введения активного средства в кожу.

Фигура 5. Схематическое изображение способов доставки в кожу, иллюстрирующее среднее значение глубины доставки.

Фигура 6. Представлено изображение, полученное с помощью оптической когерентной томографии (OCT), кожи после прокалывания кожи с помощью матрицы игл.

Фигура 7. Представлена модуляция белков плотных контактов с помощью нанотопографической поверхности, содержащей иглы, в эпителиальных клетках Caco-2.

Фигура 8. Представлена целевая доставка противоракового лекарственного средства (трастузумаба) в опухоли in vivo с последующей доставкой в кожу крыс.

На фигурах 9A и 9B изображены иллюстративные опухоли после доставки противоракового лекарственного средства (трастузумаба) в кожу крыс.

Фигуры 10A и 10B. Представлено распределение лекарственных средств, доставляемых in vitro в выросшие опухоли, с применением матрицы игл или с помощью сред для культивирования тканей, дополненных лекарственным средством.

Фигуры 10C и 10D. Cпособ доставки лекарственного средства оказывает воздействие на пролиферацию клеток опухолевой ткани, выращенных in vitro, после доставки лекарственного средства с применением матрицы игл или с помощью сред для культивирования тканей, дополненных лекарственным средством.

Фигура 11. Представлено изображение флуоресцентного меченного лекарственного средства (этанерцепта), введенного в кожу, на котором показана доставка непосредственно в лимфатическую сосудистую сеть и ткани лимфоузлов.

Фигура 12. Представлено изображение флуоресцентного меченного лекарственного средства (этанерцепта), введенного в кожу, на котором показана доставка в подмышечный и подчелюстной лимфоузлы.

Фигура 13. Представлено биораспределение этанерцепта после доставки в кожу c применением способов по настоящему изобретению, демонстрирующее повышенную доставку в лимфоузлы по сравнению со способами традиционной доставки.

Фигура 14. Представлена скорость абсорбции в сыворотку крови лекарственного средства (этанерцепта) после доставки в кожу, которая показывает, что скорость абсорбции в сыворотку крови является аналогичной таковой при использовании общепринятых эталонных способов доставки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Существует необходимость в способах контролируемой доставки средств (например, биологически активных средств) в плотные раковые опухоли у субъекта. Следовательно, описанные в данном документе способы представляют собой способы контролируемой доставки одного или более средств в кожу с последующим захватом одного или более средств опухолями. В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, захват одного или более средств одной или более опухолями облегчается за счет первичной абсорбции в лимфaтических тканях с последующей доставкой через лимфатическую сосудистую сеть в одну или более восприимчивых опухолей.

Термин «жизнеспособная кожа», используемый в данном документе, означает область кожи, расположенную непосредственно ниже рогового слоя эпидермиса, включая дерму, но выше cлоев подкожной основы. Данный термин охватывает и жизнеспособный эпидермис, и жизнеспособную дерму. Фактическая толщина жизнеспособной кожи будет варьировать в зависимости места расположения на коже, возраста и физиологии определенного субъекта. Термин жизнеспособная кожа дополнительно конкретизирует, что данная часть кожи содержит ядросодержащие живые клетки, часто митотические. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, жизнеспособная кожа также содержит по меньшей мере одно или более cплетений лимфатических капилляров и/или одно или более сплетений кровеносных капилляров.

Термин «жизнеспособная дерма», используемый в данном документе, означает область кожи, расположенную непосредственно ниже базального слоя эпидермиса, включая дерму, но над cлоем подкожной основы. Жизнеспособная дерма содержит и cосочковый, и cетчатый слои дермы, дополнительно содержащие, например, кровеносные капилляры и лимфатические капилляры, помимо других типов тканей.

Термин «жизнеспособный эпидермис», используемый в данном документе, означает область кожи, расположенную непосредственно ниже рогового слоя. Жизнеспособный эпидермис содержит базальный слой или герминативный слой, cлой сквамозных клеток или шиповатый слой и слой гранулярных клеток или зернистый слой.

Термин «средство», используемый в данном документе, означает соединение, вещество, композицию или молекулу, подлежащие доставке. Иллюстративные и неограничивающие примеры включают биологически активные средства, нуклеиновые кислоты (например, микроРНК), пигменты (например, контрастные средства и флуоресцентные репортеры), вакцины и им подобные.

Термин «биологически активное средство», используемый в данном документе, означает любое биологически совместимое средство, которое вызывает клеточный ответ. Термин биологически активное средство предусматривает любые лекарственное средство, активный ингредиент, активное лекарственное вещество или вакцину. Например, биологически активное средство описанное в вариантах осуществления в данном документе, может предусматривать лекарственные средства, такие как низкомолекулярные лекарственные средства, биоэквивалентные лекарственные средства, биологические средства и т. д., наночастицы, липиды, липосомы, белки (например, рекомбинантные белки, антитела и т. д.) и им подобные.

Термины «лекарственное средство», «активный ингредиент», «активное лекарственное вещество» или «активное фармацевтическое средство», используемые в данном документе, означают активный ингредиент, соединение или вещество, композиции или их смеси, которые обеспечивают лекарственный, часто благоприятный эффект. Ссылка на конкретный активный ингредиент включает, если это необходимо, активный ингредиент и любые их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Термины «дозировка» или «доза» означают любую форму состава активного ингредиента, которая содержит количество, достаточное для получения терапевтического эффекта при однократном введении.

Термин «подбор дозы», используемый в данном документе, означает нарастающее увеличение дозировки лекарственного средства или частоты введения до такого уровня, который обеспечивает оптимальный терапевтический эффект.

Термин «контролируемая доставка», используемый в данном документе, означает способ введения, результатом которого является контролируемая доставка одного или более средств за требуемый период времени. При использовании в данном документе он охватывает термины «модифицированная доставка», «замедленная доставка» «длительная доставка» и «отсроченная доставка». В некоторых аспектах, описанных в данном документе, результатом способов контролируемой доставки является доставка одного или более средств или активных лекарственных веществ с достижением терапевтического порога за максимальный период времени.

Термин «отсроченная доставка», используемый в данном документе, относится к доставке одного или более средств в соответствии с требуемым профилем на протяжении длительного периода в физиологических условиях или в условиях теста in vitro. Под «длительным периодом» подразумевается непрерывный период времени, составляющий по меньшей мере приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час; приблизительно 2 часа; приблизительно 4 часа; приблизительно 6 часов; приблизительно 8 часов; приблизительно 10 часов; приблизительно 12 часов; приблизительно 14 часов; приблизительно 16 часов; приблизительно 18 часов; приблизительно 20 часов; приблизительно 24 часа или еще более длительный период.

Термин «модифицированная доставка», используемый в данном документе, означает доставку одного или более средств с более низкой скоростью, чем при немедленной доставке состава в физиологических условиях или в условиях теста in vitro.

Термин «замедленная доставка», используемый в данном документе, означает доставку одного или более средств за длительный период времени, например, составляющий минуты, часы или дни, с тем, чтобы исходно высвобождалась меньшая часть, а не весь активный ингредиент. Скорость с замедленным высвобождением может обеспечивать, например, доставку определенного указанного количества одного или более средств или активных лекарственных веществ за определенный период времени в физиологических условиях или в условиях теста in vitro.

Термин «длительная доставка», используемый в данном документе, означает доставку одного или более средств за длительный период, как, например, составляющий по меньшей мере приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час; приблизительно 2 часа; приблизительно 4 часа; приблизительно 6 часов; приблизительно 8 часов; приблизительно 10 часов; приблизительно 12 часов; приблизительно 14 часов; приблизительно 16 часов; приблизительно 18 часов; приблизительно 20 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 48 часов, приблизительно 72 часа или еще более длительный период.

Термин «первичная доставка» или «первично доставляемый» относится к месту расположения в ткани, где средство впервые вступает в контакт. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, первичная доставка может относится к месту расположения в коже (например, в нежизнеспособном эпидермисе, жизнеспособном эпидермисе или жизнеспособной дерме), где одно или более средств впервые вступают в контакт, будучи доставляемыми посредством устройства для доставки или одной или более структур для доставки в составе устройства для доставки.

Используемая в данном документе «стандартная доставка» означает любой способ, существующий до настоящего изобретения, который используют в области доставки одного или более материалов с биологическими кинетическими характеристиками или активностью, аналогичными внутривенному (i.v.), ионофоретическому, подкожному (s.c.), внутримышечному (i.m.) или внутрикожному (i.d.) введениям, или составов для местного применения. Иллюстративные способы включают подкожный, ионофоретический и внутрикожный способы доставки, такие как способы, описанные в патентных документах US 5800420, US 20050180952, в публикациях Xie et al., Expert Opin Drug Deliv., 6(8), 785-792 (2009) и Zhang and Wei-Yue., Cancer Biol Med., (11), 247-254 (2014), каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки применительно к общему описанию традиционных способов доставки.

Термин «целевая доставка лекарственного средства» означает основное место расположения, в котором накапливается лекарственное средство. Данный термин является самостоятельным и отличным от общепринято используемой терминологии, такой как «целенаправленно воздействующая терапия», которая более конкретно означает конкретное взаимодействие с клеткой или типом ткани (например, взаимодействие лиганд/рецептор).

Термин «BCS класса I, II, II или IV» означает, характеризуется ли соединение или активное лекарственное вещество высокой или низкой проникающей способностью и высокой или низкой растворимостью (например, слаборастворимые). Лекарственные средства, представляющие собой BCS класса I, характеризуются высокой проникающей способностью и высокой растворимостью; лекарственные средства, представляющие собой BCS класса II, характеризуются высокой проникающей способностью и низкой растворимостью, лекарственные средства, представляющие собой BCS класса III, характеризуются низкой проникающей способностью и высокой растворимостью, и лекарственные средства, представляющие собой BCS класса IV, характеризуются низкой проникающей способностью и низкой растворимостью. Лекарственное вещество с немедленным высвобождением считается высокорастворимым в том случае, когда наивысшая дозировка растворима в 250 мл или меньшем количестве водной среды в диапазоне показателя pH от 1 до 7,5 при 37±1°C. Соответствующие показатели условий pH необходимо установить для точного определения профиля pH-растворимости. При отсутствии доказательств, свидетельствующих о нестабильности в желудочно-кишечном тракте, считается, что лекарственное вещество с немедленным высвобождением обладает высокой проникающей способностью, если определяемая степень абсорбции у людей составляет 90% или больше от вводимой дозы, исходя из определения баланса веществ или по сравнению с внутривенной эталонной дозой. Проникающую способность можно определить с применением подходов баланса веществ, абсолютной биодоступности или кишечной перфузии. Когда один способ не позволяет окончательно дать представление о классе проникающей способности, рекомендуется применение двух разных способов. Готовая лекарственная форма считается быстро растворимой в том случае, когда не менее 85% от указанного на упаковке содержания лекарственного вещества растворяется в течение 30 минут при использовании аппарата I согласно USP при 100 об/мин (или аппарата II при 50 об/мин) в объеме 900 мл или меньше в каждой из следующих сред: (1) в 0,1 н. HCl или в искусственном желудочном соке без ферментов согласно USP; (2) буфере с pH 4,5; и (3) буфере с pH 6,8 или искусственном кишечном соке без ферментов согласно USP. См. FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. (August 2000), которое включено в данный документ посредством ссылки в отношении таких данных.

Используемый в данном документе термин «биодоступность» означает общее количество указанной дозировки вводимого средства, которое достигает компартмента крови. Ее обычно измеряют в виде площади под кривой на графике зависимости концентрации от времени.

Используемая в данном документе «ткань» означает группу или слой клеток, которые вместе выполняют функцию, включая без ограничения ткань кожных покровов, лимфатическую ткань (например, лимфоузлы), ткань слизистых оболочек, ткань органов размножения, ткань шейки матки, ткань влагалища и любую часть организма, которая состоит из разных типов ткани и которая выполняет конкретную функцию, т.е. орган, включая без ограничения легкое, селезенку, толстый отдел кишечника, вилочковую железу. Используемый в данном документе термин ткань включает любую ткань, которая взаимодействует с окружающей средой или доступна для нее, например ткань слизистых оболочек или кожных покровов.

Используемый в данном документе термин «биодоступность в ткани» означает количество средства, доступное in vivo в конкретной ткани. Эти количества обычно измеряют в качестве показателей активности, которые могут относиться к связыванию, мечению, обнаружению, переносу, стабильности, биологическому воздействию или другим измеряемым свойствам, применимым для диагностики и/или терапии. Кроме того, понятно, что определение «биодоступность в ткани» также включает количество средства, доступное для применения в конкретной ткани. «Биодоступность в ткани» включает общее количество средства, накопленного в определенной ткани, количество средства, присутствующего в определенной ткани, количество средства, накопленного на единицу массы/объема определенной ткани, и количество средства, накопленного за единицу времени в определенной единице массы/объема определенной ткани. Биодоступность в ткани включает количество средства, которое доступно in vivo в определенной ткани или в совокупности тканей, как, например, в тех тканях, которые образуют сосудистую сеть и/или различные органы в организме, например, часть организма, которая состоит из разных типов ткани и которая выполняет определенную функцию.

Термин «C_max», используемый в данном документе, означает максимальную концентрацию в крови (плазме крови, сыворотке крови или цельной крови) или максимальную концентрацию в крови, рассчитанную по или выведенную из кривой зависимости концентрация-время, и ее выражают в единицах мг/мл или нг/мл в зависимости от того, что применимо.

Термин «C_max», используемый в данном документе, означает минимальную концентрацию в крови (плазме крови, сыворотке крови или цельной крови) или минимальную концентрацию в крови, рассчитанную по или выведенную из кривой зависимости концентрация-время, и ее выражают в единицах мг/мл или нг/мл в зависимости от того, что применимо.

Термин «C_avg», используемый в данном документе, означает концентрацию в крови (плазме крови, сыворотке крови или цельной крови) лекарственного средства в пределах интервала дозирования, рассчитанную в виде AUC/интервал дозирования, и ее выражают в единицах мг/мл или нг/мл в зависимости от того, что применимо.

Термин «T_max», используемый в данном документе, означает время после введения, за которое достигается C_max, и его выражают в единицах часы (ч) или минуты (мин) в зависимости от того, что применимо.

Термин «AUC_0→τ», используемый в данном документе, означает площадь под кривой зависимости концентрации в крови (плазме крови, сыворотке крови или цельной крови) от начала исследования время ноль до определенного времени тау (τ) в пределах интервала дозирования в равновесном состоянии, где тау представляет собой протяженность интервала дозирования, и он выражается в единицах ч⋅мг/мл или ч⋅нг/мл в зависимости от того, что применимо. Например, термин AUC_0→12, используемый в данном документе, означает площадь под кривой зависимости концентрации от времени, равного 0-12 часов.

Термин «AUC_0→∞», используемый в данном документе, означает площадь под кривой зависимости концентрации в крови (плазме крови, сыворотке крови или цельной крови) от времени 0 часов до бесконечности, и его выражают в единицах ч⋅мг/мл или ч⋅нг/мл в зависимости от того, что применимо.

Термин «AUC_общая», используемый в данном документе, означает объединенную площадь под кривой зависимости концентрации в крови (плазме крови, сыворотке крови или цельной крови) от времени, и его выражают в единицах ч⋅мг/мл (или ч⋅нг/мл) по меньшей мере для одной или более доз фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В одном аспекте «AUC_общая» означает объединенную площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени по меньшей мере для двух доз фармацевтических композиций, описанных в данном документе.

Термин «лечение» означает введение терапевтического средства в количестве, посредством способа или режима, эффективных для улучшения состояния, симптома или параметра, ассоциированных с нарушением.

Термин «профилактика» означает предупреждение или сокращение прогрессирования нарушения, или до статистически значимой степени, или до такой степени, которая поддается выявлению специалистом в данной области.

Термин «практически», используемый в данном документе, означает в большой или значительной степени, но не в абсолютной. В некоторых аспектах практически означает от 90% до 99% или более в разных вариантах осуществления, описанных в данном документе, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона.

Используемые в данном документе термины «субъект» и «пациент» используют взаимозаменяемо. Используемый в данном документе субъект представляет собой предпочтительно млекопитающего, такого как млекопитающее, не относящееся к приматам (например, коровы, свиньи, кони, кошки, собаки, крысы и т.д.) и относящееся к приматам (например, обезьяну и человека), наиболее предпочтительно человека.

Используемые в данном документе термины «нарушение» и «заболевание» используют взаимозаменяемо для обозначения состояния у субъекта. Заболевания включают любые прекращение, приостановку или нарушение функций организма, систем или органов.

Используемые в данном документе выражения «лечить», «при лечении» и «лечение» относятся к устранению, снижению или уменьшению тяжести симптомов заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления лечение означает устранение, удаление, модификацию или контроль первичной, региональной или метастатической раковой ткани, что является результатом введения одного или более терапевтических средств. В определенных вариантах осуществления такие термины относятся к минимизации или задержке распространения рака, являющихся результатом введения одного или более терапевтических средств субъекту с таким заболеванием.

Используемые в данном документе термины «контролировать», «при контроле» и «контроль» относятся к положительным эффектам, которые субъект получает в результате введения профилактического или терапевтического средства, что не приводит к излечению заболевания. В определенных вариантах осуществления субъекту вводят одно или более профилактических или терапевтических средств для «контроля» заболевания c тем, чтобы предупредить прогрессирование или усугубление течения заболевания.

Используемые в данном документе термины «предупреждать», «при предупреждении» и «предупреждение» означают предупреждение повторного проявления или возникновения одного или более симптомов нарушения у субъекта, что является результатом введения профилактического или терапевтического средства.

Используемая в данном документе фраза «побочные эффекты» охватывает нежелательные и негативные эффекты, возникающие за счет применения профилактического или терапевтического средства. Негативные эффекты всегда являются нежелательными, но нежелательные эффекты необязательно являются негативными. Негативный эффект от профилактического или терапевтического средства может быть опасным или неприятным или сопряжен с риском. Побочные эффекты химиотерапии включают без ограничения гастроинтестинальную токсичность, как, например, без ограничения ранняя и поздно наступающая диарея и метеоризм, тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, анемия, нейтропения, астения, спазмы в животе, лихорадочное состояние, боль, снижение массы тела, дегидратация, облысение, диспное, бессонница, головокружение, воспаление слизистых оболочек, ксеростомия и почечная недостаточность, а также запор, нервные и мышечные явления, обратимое или необратимое повреждение почек и желчного пузыря, гриппоподобные симптомы, задержка жидкости и обратимое или необратимое бесплодие. Побочные эффекты лучевой терапии включают без ограничения утомляемость, сухость во рту и потерю аппетита. Побочные эффекты применения биопрепаратов/иммунопрепаратов включают без ограничения высыпания или отеки в участке введения, гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, озноб и утомляемость, проблемы с пищеварительным трактом и аллергические реакции. Побочные эффекты разновидностей гормональной терапии включают без ограничения тошноту, нарушения детородной функции, депрессию, потерю аппетита, проблемы со зрением, головную боль и колебания массы тела. Из уровня техники известны многочисленные дополнительные нежелательные эффекты, которые, как правило, проявляются у пациентов, см., например, справочник the Physicians’ Desk Reference (69^th ed., 2015), который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Используемая в данном документе фраза «доставка в восприимчивую ткань» или «жизнеспособную ткань» означает доставку одного или более средств в живую ткань или структуру ткани, например, в кожу, селезенку, вилочковую железу, легкое, сосудистую сеть, лимфатическую сосудистую сеть, лимфоузлы, сердце и головной мозг и т.д. В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, способы, композиции и устройства, дополнительно описанные в данном документе, могут модулировать структуру живой ткани или тканевую структуру с облегчением абсорбции одного или более средств. В некоторых аспектах живая ткань или тканевая структура включают кожу и отдельные жизнеспособные клетки, из которых состоит кожа. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, способы доставки индуцируют определенные клетку или ткань (например, жизнеспособную кожу) таким образом, чтобы они стали восприимчивыми к доставке одного или более средств в данную конкретную ткань. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, живая ткань или тканевая структура содержат один или более слоев жизнеспособной кожи, как, например, жизнеспособные слои эпидермиса и нижележащей дермы. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, живая ткань или тканевая структура содержат лимфатические капилляры, например, питающие восприимчивые сплетения лимфатических капилляров.

В данном документе описаны способы и устройства для первичной доставки средств в кожу, а затем к восприимчивой опухоли. В определенных вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы доставки средств в лимфатическую сосудистую сеть и восприимчивую опухоль.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы доставки одного или более средств в кожу. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют по меньшей мере в часть или область жизнеспособной кожи или нежизнеспособной кожи. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют по меньшей мере в часть или область жизнеспособного эпидермиса. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют по меньшей мере в часть или область нежизнеспособного эпидермиса. Как далее описано в данном документе, одно или более средств способны проходить через жизнеспособный эпидермис и поступать в дерму, тем самым вступая в близкий контакт c одним или более кровеносными или лимфатическими капиллярами. В данном документе результатом описанной доставки одного или более средств в кожу является захват одного или более средств восприимчивой опухолью. Доставка в опухоли может происходить за счет абсорбции в лимфатический капилляр, или кровеносный капилляр, или и в первый, и во второй, как далее описано в данном документе.

Доставка в кожу сопряжена с рядом трудностей, с учетом барьерной функции, обеспечиваемой кожей. В плане анатомического строения кожа в целом состоит из двух главных слоев тканей, наружного - эпидермиса и нижележащего - дермы, которые вместе образуют кожу. В общих чертах система покровов тела предусматривает кожу, волосы, ногти, экзокринные железы и подкожные ткани. Многие подходы для трансдермальной доставки или подходы с применением микроигл для доставки в кожу и через эпидермис и в жизнеспособную дерму являются неудачными из-за того, что данная барьерная функция обусловливает задержку доставляемых материалов в одном или более слоях эпидермиса.

Эпидермис подразделяется на четыре основных слоя или оболочки. В направлении снизу вверх расположены базальная мембрана, базальный слой или герминативный слой, слой сквамозных клеток или шиповатый слой, слой гранулярных клеток или гранулярный слой и ороговевший слой или роговой слой. Среди этих трех слоев три нижних слоя (т.е. герминативный слой, шиповатый слой и гранулярный слой) составляют живые слои эпидермиса.

Данные живые слои эпидермиса являются важными из-за барьерной функции кожи, которая основывается на самообновлении и дифференциации расположенных в основании стволовых клеток для регенерации верхних слоев кожи и обеспечения безъядерными клетками барьерного слоя или рогового слоя. Барьерная функция эпидермиса главным образом обусловлена присутствием плотных контактов, которые препятствуют поступлению макромолекул (например, белков), микроорганизмов и других потенциально токсичных химических веществ. Таким образом, данные плотные контакты являются барьерными структурами, которые включают сеть трансмембранных белков, погруженных в прилегающие плазматические мембраны (например, клаудины, окклюдины и молекулы межклеточной адгезии), а также множество бляшечных белков (например, ZO-1, ZO-2, ZO-3, цингулин, симплекин). Плотные контакты расположены практически во всех типах барьеров тканей, в том числе во внутреннем эпителии (например, эпителии кишечника, гематоэнцефалическом барьере, кровеносных сосудах, лимфатических сосудах), а также по всему жизнеспособному эпидермису кожи.

Толщина кожи варьирует в зависимости от места расположения и возраста. Например, глазное веко имеет один из наиболее тонких слоев эпидермиса, составляющий менее приблизительно 0,2 мм; ладони кистей и подошв стоп имеют одни из наиболее толстых слоев эпидермиса, имеющие толщину почти 1,5 мм. Толщина дермы также варьирует в зависимости от места расположения ткани, при этом дерма с обратной стороны в 30-40 раз толще эпидермиса, см. справочник William D. James, Timothy Berger, и Dirk Elston., Clinical Dermatology (11^th ed. 2011), который включен в данный документе посредством ссылки во всей своей полноте.

Под эпидермисом расположена дерма, которая содержит два слоя, самую наружную часть, называемую сосочковым слоем дермы, и более глубокий слой, называемый сетчатым слоем дермы. Сосочковый слой дермы содержит большое количество крови в микроциркуляторном русле и лимфатических сплетениях. И для сравнения сетчатый слой дермы является относительно бесклеточным, состоящим из плотной коллагеновой и эластичной соединительной ткани. Под эпидермисом и дермой расположена подкожная ткань, также называемая гиподермой, которая состоит из соединительной ткани и жировой ткани. См. справочник Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Second Edition, (L.A. Goldsmith, Ed., 2^nd ed. Oxford University Press, New York, 1991), который включен в данный документе посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы целевой доставки одного или более средств в одну или более опухолей. Доставка одного или более средств в одну или более опухолей облегчается за счет доставки одного или более средств в кожу со скоростью и значением глубины, которые дополнительно описаны в данном документе. Целевая доставка одного или более средств в одну или более опухолей может облегчаться за счет доставки в одно или более восприимчивых сплетений лимфатических капилляров. В некоторых других аспектах целевая доставка одного или более средств в одну или более опухолей может облегчаться за счет доставки в одно или более восприимчивых сплетений кровеносных капилляров. В некоторых аспектах опухоль может представлять собой первичную опухоль или вторичную опухоль (например, метастаз первичной опухоли).

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более средств доставляют в место расположения в коже, где после первичного введения одно или более средств перемещаются или диффундируют в место, которое находится в непосредственной близости от кровеносной сосудистой сети и лимфатической сосудистой сети. Как описано в данном документе, результатом такого размещения в коже может быть последующая доставка средства в систему лимфатических капилляров или также известную как лимфатическая дренажная система или сплетение лимфатических капилляров, физиологическая функция которой заключается в дренаже интерстициальной жидкости из указанного местоположения в остальную часть лимфатической системы.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более средств непосредственно доставляются в местоположение в эпидермисе. В некоторых аспектах одно или более средств диффундируют, перемещаются, поступают или переносятся в местоположение, расположенное в непосредственной близости от лимфатической сосудистой сети. Как описано в данном документе, результатом такого размещения в эпидермисе после применения описанных в данном документе способов является диффузия или перемещение средства через эпидермис и в жизнеспособный эпидермис, что обеспечивает возможность непосредственного контакта средства с наиболее поверхностно расположенной системой лимфатических капилляров или также известной как лимфатическая дренажная система или сплетение лимфатических капилляров, физиологическая функция которой заключается в отведении интерстициальной жидкости из указанного местоположения в остальную часть лимфатической системы. В других некоторых аспектах результатом данного размещения в коже может являться локализованная доставка определенного средства в систему кровеносных капилляров. Дополнительно результатом способов доставки одного или более средств в систему лимфатических капилляров, описанную в данном документе, может быть доставка средства в первые лимфоузлы, дренирующие систему лимфатических капилляров, также называемые «первичными» лимфоузлами. В некоторых аспектах результатом локализованной доставки одного или более средств также может быть доставка средства в дополнительные лимфоузлы, расположенные ниже первичных лимфоузлов, также называемых «вторичными» лимфоузлами. В некоторых аспектах средство может в дальнейшем поступать в кровяное русло и доставляться системно. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, результатом доставки одного или более средств в кожу является целевая доставка одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы доставки одного или более средств в кожу с применением максимального значения глубины. В некоторых аспектах одно или более средств доставляются в эпидермис, который предусматривает как нежизнеспособный эпидермис (например, роговой слой), так и жизнеспособный эпидермис, расположенный ниже нежизнеспособного эпидермиса. Значение глубины в коже может варьировать в зависимости от места расположения, возраста и физиологии кожи конкретного субъекта, что описано в данном документе. Общее значение глубины в коже для доставки одного или более средств можно описать в виде распределения множества значений глубины, на которой могут располагаться одно или более средств после первичного введения одного или более средств с применением описанных в данном документе способов. Общее распределение значений глубины для доставки одного или более активных средств зависит от скорости введения, объема и значения глубины в коже, на которую проникает структура для доставки, что далее описано в данном документе. Следовательно, части общего доставляемого средства могут находится на более поверхностной глубине или на более значительной глубине, где общее доставляемое средство имеет среднее значение глубины доставки и стандартное отклонение диапазона значений глубины доставки. Следовательно, в некоторых аспектах доставка одного или более средств в кожу, как описано в данном документе, может происходить в соответствии с простым нормальным распределением (т.е. гауссовским распределением) в коже. В некоторых других аспектах доставка одного или более средств в кожу может происходит в соответствии с мультимодальным распределением значений глубины в коже.

Как дополнительно описано в данном документе, доставка одного или более средств в эпидермис, где введение одного или более средств выражается распределением значений глубины в эпидермисе, обеспечивает возможность повышенного лимфатического захвата одного или более средств. Способы доставки, описанные в данном документе, создают возможность для нереализованных ранее аспектов вступления в контакт всевозможных дермальных лимфатических капилляров всех уровней. Способы, описанные в данном документе, дополнительно предусматривают обратимое увеличение проницаемости барьерной функции кожи для активации нисходящей (сверху вниз) диффузии или перемещения средства через все слои эпидермиса и в жизнеспособную дерму. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, доставка в эпидермис дает больший лимфатический захват по сравнению с альтернативными способами доставки парентеральным путем, такими как методики внутрикожной доставки, при которых могут быть упущены первичные лимфатические капилляры, находящиеся непосредственно ниже базальной мембраны эпидермиса, в результате чего понижается лимфатический захват. Не вдаваясь в какую-либо теорию, это может возникать из-за того, что средство может более свободно перемещаться вниз через сетчатый слой дермы и в подкожную ткань. Следовательно, за счет обеспечения способов, которые обеспечивают возможность диффузии или перемещения средства через эпидермис при множестве значений скорости потока, как описано в данном документе, поверхностные лимфатические протоки и глубоко расположенные лимфатические протоки в дерме могут вступать в контакт со средством, которое повышает скорость абсорбции или количество средства для одного или более восприимчивых лимфатических капилляров.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере часть или все из одного или более средств могут быть непосредственно доставлены или введены на начальную глубину в коже, содержащей нежизнеспособный эпидермис и/или жизнеспособный эпидермис. В некоторых аспектах часть одного или более средств может также непосредственно доставляться в жизнеспособную дерму помимо эпидермиса. Диапазон значений глубины доставки будет зависеть от заболевания, подлежащего лечению, и физиологии кожи конкретного субъекта. Исходная доставка может быть определена как место расположения в коже, где введенное средство сперва вступает в контакт, как это описано в данном документе. Не вдаваясь в какую-либо теорию, полагают, что при введении одного или более средств может происходить его перемещение (например, диффузия) от первичного сайта доставки (например, нежизнеспособного эпидермиса, жизнеспособного эпидермиса или жизнеспособной дермы) в более глубокое местоположение в жизнеспособной коже. Например, все вводимое средство или его часть могут доставляться в нежизнеспособный эпидермис, а затем они продолжают перемещение (например, диффузию) в жизнеспособный эпидермис и минуют базальный слой жизнеспособного эпидермиса и поступают в жизнеспособную дерму. Альтернативно все вводимое средство или его часть могут доставляться в жизнеспособный эпидермис (т.е. сразу под роговой слой), а затем продолжать перемещение (например, диффузию), минуя базальный слой жизнеспособного эпидермиса, и поступать в жизнеспособную дерму. И наконец, все вводимое средство или его часть могут доставляться в жизнеспособную дерму. Перемещение одного или более активных средств через кожу является многофакторным и, например, зависит от состава жидкого носителя (например, его вязкости), скорости введения, структур для доставки и т.д. Данное перемещение через эпидермис и в дерму можно дополнительно определить как явление переноса и рассчитать количественно по скорости переноса массы(масс) и/или механики жидкостей (например, массовой(массовых) скорости(скоростях) потока).

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более средств могут доставляться на глубину в эпидермисе, где одно или более средств перемещаются, минуя базальный слой жизнеспособного эпидермиса, в жизнеспособную дерму. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, одно или более средств затем абсорбируются одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров или кровеносных капилляров, а затем доставляются в одну или более восприимчивых опухолей.

В некоторых вариантах осуществления описанных в данном документе, одно или более средств могут доставляться в жидком растворе носителя. В одном аспекте тоничность жидкого носителя может быть гипертонической по отношению к жидкостям в кровеносных капиллярах или лимфатических капиллярах. В другом аспекте тоничность раствора жидкого носителя может быть гипотонической по отношению к жидкостям в кровеносных капиллярах или лимфатических капиллярах. В другом аспекте тоничность раствора жидкого носителя может быть изотонической по отношению к жидкостям в кровеносных капиллярах или лимфатических капиллярах. Раствор жидкого носителя может дополнительно содержать по меньшей мере один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, разбавителей, сорастворителей, материалов в форме частиц или коллоидов. Известны фармацевтически приемлемые наполнители для применения в растворах жидких носителей, см., например, справочник Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice (Alekha Dash et al. eds., 1^st ed. 2013), который для представления изложенных в нем идей включен в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления одно или более средств затем могут быть непосредственно или опосредованно доставлены в одну или более восприимчивых опухолей за счет первичной доставки одного или более средств на глубину в кожу, результатом чего является доставка в восприимчивое сплетение лимфатических капилляров или сплетение кровеносных капилляров, как описано в данном документе. В одном аспекте нацеленная доставка одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей предусматривает доставку в эпидермис, где одно или более средств абсорбируются восприимчивым сплетением лимфатических капилляров перед тем, как они абсорбируются одной или более восприимчивыми опухолями. В другом аспекте нацеленная доставка одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей предусматривает доставку в жизнеспособный эпидермис и/или жизнеспособную дерму, где одно или более средств абсорбируются сплетением кровеносных капилляров перед тем, как они абсорбируются одной или более восприимчивыми опухолями.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, распределение значений глубины в коже, куда первично доставляется часть одного или более средств, результатом чего является захват одного или более средств одной или более восприимчивой опухолями, варьирует от приблизительно 5 мкм до приблизительно 4500 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в коже для первичной доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 5 мкм до приблизительно 2000 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в коже для первичной доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 5 мкм до приблизительно 1000 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в коже для первичной доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 5 мкм до приблизительно 500 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в коже для первичной доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 5 мкм до приблизительно 250 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в коже для первичной доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 5 мкм до приблизительно 100 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах среднее значение глубины в коже для исходного доставляемых одного или более средств составляет приблизительно 5 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 20 мкм, приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 125 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 175 мкм, приблизительно 200 мкм, приблизительно 225 мкм, приблизительно 250 мкм, приблизительно 275 мкм, приблизительно 300 мкм, приблизительно 350 мкм, приблизительно 400 мкм, приблизительно 450 мкм, приблизительно 500 мкм, приблизительно 550 мкм, приблизительно 600 мкм, приблизительно 650 мкм, приблизительно 700 мкм, приблизительно 750 мкм, приблизительно 800 мкм, приблизительно 850 мкм, приблизительно 900 мкм, приблизительно 950 мкм, приблизительно 1000 мкм, приблизительно 1100 мкм, приблизительно 1200 мкм, приблизительно 1300 мкм, приблизительно 1400 мкм, приблизительно 1500 мкм, приблизительно 1600 мкм, приблизительно 1700 мкм, приблизительно 1800 мкм, приблизительно 1900 мкм, приблизительно 2000 мкм, приблизительно 2250 мкм, приблизительно 2500 мкм, приблизительно 2750 мкм, приблизительно 3000 мкм, приблизительно 3250 мкм, приблизительно 3500 мкм, приблизительно 3750 мкм, приблизительно 4000 мкм до приблизительно 4500 мкм.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более средств доставляют в жизнеспособную кожу, где распределение значений глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств сразу же минует роговой слой эпидермиса и располагается над подкожной тканью, результатом чего является захват одного или более средств одной или более восприимчивыми опухолями. Будет ли данное средство находиться в эпидермисе или дерме, зависит от толщины эпидермиса, например, ожидается, что применяемые более неглубокие значения глубины доставки, составляющие от приблизительно 1 мкм до приблизительно 250 мкм, минуя роговой слой, будут располагаться в жизнеспособном эпидермисе. Аналогично ожидается, что углубления со значением глубины более 400 мкм, 500 мкм или 700 мкм будут располагаться по меньшей мере в наиболее поверхностной части жизнеспособной дермы (например, сосочковом слое дермы). В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 5000 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 3500 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 2000 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 1000 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 500 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 250 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 100 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств варьирует от приблизительно 1 мкм до приблизительно 50 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах среднее значение глубины в жизнеспособной коже для доставки одного или более средств составляет приблизительно 1 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 20 мкм, приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 250 мкм, приблизительно 350 мкм, приблизительно 450 мкм, приблизительно 550 мкм, приблизительно 650 мкм, приблизительно 750 мкм, приблизительно 850 мкм, приблизительно 950 мкм, приблизительно 1000 мкм, приблизительно 1100 мкм, приблизительно 1200 мкм, приблизительно 1300 мкм, приблизительно 1400 мкм, приблизительно 1500 мкм, приблизительно 1600 мкм, приблизительно 1700 мкм, приблизительно 1800 мкм, приблизительно 1900 мкм, приблизительно 2000 мкм, приблизительно 2250 мкм, приблизительно 2500 мкм, приблизительно 2750 мкм, приблизительно 3000 мкм, приблизительно 3250 мкм, приблизительно 3500 мкм, приблизительно 3750 мкм, приблизительно 4000 мкм, приблизительно 4500 мкм или приблизительно 5000 мкм за пределами рогового слоя, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью.

Неограничивающие тесты для оценки глубины первичной доставки в коже могут быть инвазивными (например, биопсия) или неинвазивными (например, визуализация). Стандартные неинвазивные оптические методики исследования, которые можно использовать для оценки глубины доставки средства в кожу, включают спектроскопию отражения, флуоресцентную спектроскопию, фототермическую спектроскопию или оптическую когерентную томографию (OCT). Визуализация с применением данных способов может быть проведена в режиме реального времени для оценки глубины первичной доставки. Альтернативно инвазионная биопсия кожи может быть проведена сразу же после введение средства, с последующим проведением стандартных гистологических методик и методик окрашивания для определения глубины доставки средства. Например, для способов оптической визуализации, применимых для определения глубины проницаемости кожи вводимых средств, см. Sennhen, et al., Skin Pharmacol., 6(2), 152-160 (1993), Gotter, et al., Skin Pharmacol. Physiol., 21, 156-165 (2008), и Mogensen, et al., Semin. Cutan. Med. Surg., 28, 196-202 (2009), каждая из которых для представления изложенных в них идей включена посредством ссылки в данный документ.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы для длительной доставки (или введения) одного или более средств, описанных в данном документе. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют за период времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 72 часов, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют за период времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 48 часов, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют за период времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 24 часов, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют за период времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 12 часов, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют за период времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 6 часов, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют за период времени приблизительно 0,5 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 11 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 28 часов, приблизительно 32 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 44 часа, приблизительно 48 часов, приблизительно 52 часа, приблизительно 56 часов, приблизительно 60 часов, приблизительно 64 часа, приблизительно 68 часов или приблизительно 72 часа.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят первично в приблизительно определенное пространство в коже. Одно или более средств в растворе жидкого носителя, первично доставляемые в кожу (например, перед любыми дальнейшими перемещением или диффузией), могут распределяться в примерно трехмерном объеме кожи или заключаться в ней. Таким образом, как дополнительно описано в данном документе, одно или более первично доставляемых средств проявляют гауссовское распределение значений глубины доставки и также будут характеризоваться гауссовским распределением в трехмерном объеме ткани кожных покровов. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя могут быть введены в кожу, где объем ткани, содержащий одно или более средств в растворе жидкого носителя, составляет от приблизительно 0,7 мм³ до приблизительно 2500 мм³, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя могут быть введены в кожу, где общая площадь трехмерной поверхности для введенного жидкого раствора носителя, содержащего одно или более средств, составляет от приблизительно 18 мм² до приблизительно 20000 мм², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя могут быть введены в кожу, где соотношение объема и общей площади трехмерной поверхности для введенного жидкого раствора носителя, содержащего одно или более средств, составляет от приблизительно 35 мм^-1 до приблизительно 5 мм^-1, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. Иллюстративный объем, площадь поверхности и соотношения площади поверхности и объема могут варьировать в зависимости от физиологического состояния локального участка для введения, размера устройства для доставки, глубины доставки и подлежащего лечению заболевания.

Объем ткани, площадь поверхности и соотношение площади поверхности и объема доставляемого средства можно определить с применением стандартных геометрических расчетов после измерения общих размеров (ширины и длины) устройства для доставки, вступающего в контакт с кожей субъекта, и наибольшего значения глубины доставки первично вводимого средства, используя стандартные способы и методики измерения глубины доставки, как описано в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, множество доз одного или более средств в растворе жидкого носителя, как описано в данном документе, одновременно вводят в кожу для целевой доставки в одну или более восприимчивых опухолей. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-50000 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-25000 частях дозы. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-15000 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-10000 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-5000 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-1000 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в 10 растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-500 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-250 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-150 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-100 частях дозы. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-50 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-25 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-15 частях дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя вводят одновременно в 2-10 частях дозы. В некоторых аспектах одно или более средств в растворе жидкого носителя одновременно вводят в приблизительно 2 частях дозы, приблизительно 5 частях дозы, приблизительно 10 частях дозы, приблизительно 15 частях дозы, приблизительно 20 частях дозы, приблизительно 25 частях дозы, приблизительно 30 частях дозы, приблизительно 35 частях дозы, приблизительно 40 частях дозы, приблизительно 45 частях дозы, приблизительно 50 частях дозы, приблизительно 75 частях дозы, приблизительно 80 частях дозы, приблизительно 85 частях дозы, приблизительно 90 частях дозы, приблизительно 95 частях дозы, приблизительно 100 частях дозы, приблизительно 150 частях дозы, приблизительно 200 частях дозы, приблизительно 250 частях дозы, приблизительно 300 частях дозы, приблизительно 350 частях дозы, приблизительно 400 частях дозы, приблизительно 450 частях дозы, приблизительно 500 частях дозы, приблизительно 600 частях дозы, приблизительно 700 частях дозы, приблизительно 800 частях дозы, приблизительно 900 частях дозы, приблизительно 1000 частей дозы, приблизительно 2000 частей дозы, приблизительно 3000 частей дозы, приблизительно 4000 частей дозы, приблизительно 5000 частей дозы, приблизительно 6000 частей дозы, приблизительно 7000 частей дозы, приблизительно 8000 частей дозы, приблизительно 9000 частей дозы, приблизительно 10000 частей дозы, приблизительно 15000 частей дозы, приблизительно 20000 частей дозы, приблизительно 25000 частей дозы, приблизительно 30000 частей дозы, приблизительно 35000 частей дозы, приблизительно 40000 частей дозы, приблизительно 45000 частей дозы или приблизительно 50000 частей дозы. В некоторых аспектах описанные выше части дозы можно вводить посредством подходящей структуры для доставки, как дополнительно описано в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, скорость потока одного или более вводимых в кожу средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 500 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона, для целевой доставки в одну или более восприимчивых опухолей. В некоторых аспектах контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 250 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств на одну структуры для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 150 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 100 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах контролируемая скорость потока одного или более вводимых в кожу средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 50 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах контролируемая скорость потока одного или более вводимых в кожу средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 25 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять приблизительно 0,01 мкл в час, приблизительно 0,5 мкл в час, приблизительно 1 мкл в час, приблизительно 1,5 мкл в час, приблизительно 2 мкл в час, приблизительно 2,5 мкл в час, приблизительно 3 мкл в час, приблизительно 3,5 мкл в час, приблизительно 4 мкл в час, приблизительно 4,5 мкл в час, приблизительно 5 мкл в час, приблизительно 10 мкл в час, приблизительно 15 мкл в час, приблизительно 20 мкл в час, приблизительно 25 мкл в час, приблизительно 30 мкл в час, приблизительно 35 мкл в час, приблизительно 40 мкл в час, приблизительно 45 мкл в час, приблизительно 50 мкл в час, приблизительно 60 мкл в час, приблизительно 70 мкл в час, приблизительно 80 мкл в час, приблизительно 90 мкл в час, приблизительно 100 мкл в час, приблизительно 125 мкл в час, приблизительно 150 мкл в час, приблизительно 175 мкл в час, приблизительно 200 мкл в час, приблизительно 225 мкл в час, приблизительно 250 мкл в час, приблизительно 300 мкл в час, приблизительно 350 мкл в час, приблизительно 400 мкл в час, приблизительно 450 мкл в час, приблизительно 500 мкл в час.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых субъекту средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 50000 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона, результатом чего является захват одного или более средств одной или более восприимчивыми опухолями. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 25000 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 15000 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 10000 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 5000 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 2500 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 1250 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 500 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 250 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 125 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 50 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 25 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,02 мкл в час до приблизительно 10 мкл в час, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более средств, описанных в данном документе, может составлять приблизительно 0,02 мкл в час, приблизительно 0,5 мкл в час, приблизительно 1 мкл в час, приблизительно 1,5 мкл в час, приблизительно 2 мкл в час, приблизительно 2,5 мкл в час, приблизительно 3 мкл в час, приблизительно 3,5 мкл в час, приблизительно 4 мкл в час, приблизительно 4,5 мкл в час, приблизительно 5 мкл в час, приблизительно 10 мкл в час, приблизительно 15 мкл в час, приблизительно 20 мкл в час, приблизительно 25 мкл в час, приблизительно 30 мкл в час, приблизительно 35 мкл в час, приблизительно 40 мкл в час, приблизительно 45 мкл в час, приблизительно 50 мкл в час, приблизительно 60 мкл в час, приблизительно 70 мкл в час, приблизительно 80 мкл в час, приблизительно 90 мкл в час, приблизительно 100 мкл в час, приблизительно 125 мкл в час, приблизительно 150 мкл в час, приблизительно 175 мкл в час, приблизительно 200 мкл в час, приблизительно 225 мкл в час, приблизительно 250 мкл в час, приблизительно 300 мкл в час, приблизительно 350 мкл в час, приблизительно 400 мкл в час, приблизительно 450 мкл в час, приблизительно 500 мкл в час, приблизительно 550 мкл в час, приблизительно 600 мкл в час, приблизительно 650 мкл в час, приблизительно 700 мкл в час, приблизительно 750 мкл в час, приблизительно 800 мкл в час, приблизительно 850 мкл в час, приблизительно 900 мкл в час, приблизительно 950 мкл в час, приблизительно 1000 мкл в час, приблизительно 1250 мкл в час, приблизительно 1500 мкл в час, приблизительно 1750 мкл в час, приблизительно 2000 мкл в час, приблизительно 2250 мкл в час, приблизительно 2500 мкл в час, приблизительно 2750 мкл в час, приблизительно 3000 мкл в час, приблизительно 3250 мкл в час, приблизительно 3500 мкл в час, приблизительно 3750 мкл в час, приблизительно 4000 мкл в час, приблизительно 4250 мкл в час, приблизительно 4500 мкл в час, приблизительно 4750 мкл в час, приблизительно 5000 мкл в час, приблизительно 5500 мкл в час, приблизительно 6000 мкл в час, приблизительно 6500 мкл в час, приблизительно 7000 мкл в час, приблизительно 7500 мкл в час, приблизительно 8000 мкл в час, приблизительно 8500 мкл в час, приблизительно 9000 мкл в час, приблизительно 9500 мкл в час, приблизительно 10000 мкл в час, приблизительно 10000 мкл в час, приблизительно 20000 мкл в час, приблизительно 30000 мкл в час, приблизительно 40000 мкл в час или приблизительно 50000 мкл в час.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, объединенная общая контролируемая скорость потока одного или более средств, вводимых в кожу субъекта, как описано в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 50000 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона в пересчете на общую площадь поверхности устройства для доставки, которое контактирует с кожей субъекта, как дополнительно описано в данном документе. В следующих аспектах скорость доставки, исходя из значений общих площадей поверхности, описанных в данном документе, обеспечивает в результате захват одного или более средств одной или более восприимчивыми опухолями. В одном аспекте общая площадь поверхности устройства для доставки относится к площади двухмерной поверхности устройства поддерживающей подложки, которая контактирует с кожей субъекта. В другом аспекте общая площадь поверхности устройства для доставки относится к сочетанию общих значений площади двухмерной поверхности в поперечном сечении каждой из независимых структур для доставки, которые вступают в контакт с кожей субъекта. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 50000 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 15000 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 10000 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 5000 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 2500 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 1250 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 500 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 250 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 125 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 50 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 25 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 10 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых средств, описанных в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 5 мкл/ч/см², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая контролируемая скорость потока одного или более средств, описанных в данном документе, может составлять приблизительно 0,02 мкл/ч/см², приблизительно 0,5 мкл/ч/см², приблизительно 1 мкл/ч/см², приблизительно 1,5 мкл/ч/см², приблизительно 2 мкл/ч/см², приблизительно 2,5 мкл/ч/см², приблизительно 3 мкл/ч/см², приблизительно 3,5 мкл/ч/см², приблизительно 4 мкл/ч/см², приблизительно 4,5 мкл/ч/см², приблизительно 5 мкл/ч/см², приблизительно 10 мкл/ч/см², приблизительно 15 мкл/ч/см², приблизительно 20 мкл/ч/см², приблизительно 25 мкл/ч/см², приблизительно 30 мкл/ч/см², приблизительно 35 мкл/ч/см², приблизительно 40 мкл/ч/см², приблизительно 45 мкл/ч/см², приблизительно 50 мкл/ч/см² приблизительно 60 мкл/ч/см², приблизительно 70 мкл/ч/см² приблизительно 80 мкл/ч/см², приблизительно 90 мкл/ч/см², приблизительно 100 мкл/ч/см², приблизительно 125 мкл/ч/см², приблизительно 150 мкл/ч/см², приблизительно 175 мкл/ч/см², приблизительно 200 мкл/ч/см², приблизительно 225 мкл/ч/см², приблизительно 250 мкл/ч/см², приблизительно 300 мкл/ч/см², приблизительно 350 мкл/ч/см², приблизительно 400 мкл/ч/см², приблизительно 450 мкл/ч/см², приблизительно 500 мкл/ч/см², приблизительно 550 мкл/ч/см², приблизительно 600 мкл/ч/см², приблизительно 650 мкл/ч/см², приблизительно 700 мкл/ч/см², приблизительно 750 мкл/ч/см², приблизительно 800 мкл/ч/см², приблизительно 850 мкл/ч/см², приблизительно 900 мкл/ч/см², приблизительно 950 мкл/ч/см², приблизительно 1000 мкл/ч/см², приблизительно 1250 мкл/ч/см², приблизительно 1500 мкл/ч/см², приблизительно 1750 мкл/ч/см², приблизительно 2000 мкл/ч/см², приблизительно 2250 мкл/ч/см², приблизительно 2500 мкл/ч/см² приблизительно 2750 мкл/ч/см², приблизительно 3000 мкл/ч/см², приблизительно 3250 мкл/ч/см², приблизительно 3500 мкл/ч/см², приблизительно 3750 мкл/ч/см², приблизительно 4000 мкл/ч/см², приблизительно 4250 мкл/ч/см², приблизительно 4500 мкл/ч/см², приблизительно 4750 мкл/ч/см², приблизительно 5000 мкл/ч/см², приблизительно 5500 мкл/ч/см² приблизительно 6000 мкл/ч/см² приблизительно 6500 мкл/ч/см², приблизительно 7000 мкл/ч/см², приблизительно 7500 мкл/ч/см², приблизительно 8000 мкл/ч/см², приблизительно 8500 мкл/ч/см², приблизительно 9000 мкл/ч/см², приблизительно 9500 мкл/ч/см², приблизительно 10000 мкл/ч/см², приблизительно 20000 мкл/ч/см², приблизительно 30000 мкл/ч/см², приблизительно 40000 мкл/ч/см² или приблизительно 50000 мкл/ч/см².

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, скорость потока одного или более вводимых в кожу средств на одну структуру для доставки, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,01 мкл в час до приблизительно 500 мкл в час для целевой доставки в одну или более восприимчивых опухолей.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, общая контролируемая скорость потока одного или более вводимых субъекту средств, как описано в данном документе, может составлять от приблизительно 0,2 мкл в час до приблизительно 50000 мкл в час, результатом чего является захват одного или более средств одной или более восприимчивыми опухолями.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, объединенная общая контролируемая скорость потока одного или более средств, вводимых в кожу субъекта, как описано в данном документе, может варьировать от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 50000 мкл/ч/см² исходя из общей площади поверхности устройства для доставки, которое контактирует с кожей субъекта, как дополнительно описано в данном документе. В одном аспекте общая площадь поверхности устройства для доставки относится к площади двухмерной поверхности устройства поддерживающей подложки, которая контактирует с кожей субъекта. В другом аспекте общая площадь поверхности устройства для доставки относится к сочетанию общих значений площади двухмерной поверхности в поперечном сечении каждой из независимых структур для доставки, которые вступают в контакт с кожей субъекта.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, предусмотрены для повышенной доставки одного или более средств в одну или более лимфатических тканей для целевой доставки в одну или более восприимчивых опухолей. В некоторых аспектах одно или более средств двигаются через лимфатическую сосудистую сеть в один или более лимфоузлов или в один или более участков опухоли. Не вдаваясь в какую-либо теорию, полагают, что захват одного или более средств лимфатической сосудистой сетью обеспечивает возможность доставки одного или более средств в место расположения, окружающее восприимчивую опухоль. Кроме того, опухоли вызывают лимфангиогенные ответы, которые могут дополнительно расширять объем локальной лимфатической сосудистой сети, окружающей восприимчивую опухоль, что обеспечивает возможность доставки лекарственного средства. Также без ограничения теорией, дополнительно полагают, что повышение доставки одного или более биологически активных средств (например, противоракового средства) через лимфатическую сосудистую сеть может ограничивать распространение метастазов опухоли через периферические лимфатические протоки за счет вызова локализованного цитотоксического или терапевтического эффекта в отношении потенциально метастатических раковых клеток.

Как дополнительно описано в данном документе, физиология и гидростатические характеристики лимфатической сосудистой сети играют важную роль в физиологии млекопитающих и при этом являются неосвоенным ресурсом доставки средств в опухоли. Вся лимфатическая сосудистая сеть состоит из лимфатических эндотелиальных клеток, образующих лимфатические капилляры, более крупные лимфатические сосуды и собирающие протоки. Жидкость в лимфатической сосудистой сети и все биологические материалы в данной жидкости в дальнейшем сливаются в один или более лимфоузлов и в конечном итоге в кровеносное русло с поступлением в большой круг кровообращения. Полный обзор физиологии лимфатической системы см. в William N. Charman and Valentino J. Stella, Lymphatic Transport of Drugs (1992), который включен в данный документе посредством ссылки во всем своем объеме.

Лимфатическая система представляет собой часть иммунной системы, защищающей организм от инфекции и инвазии чужеродными организмами. Лимфоциты и макрофаги осуществляют досмотр большинства тканей организма в отношении вторгающихся вирусов, бактерий, опухолевых клеток, чужеродных белков, токсинов, поврежденных и погибающих клеток, а также чужеродных клеток, в том числе чужеродных тканевых трансплантатов. Лимфатические сосуды сообщаются с большинством тканей, транспортируя лимфатическую жидкость, которая переносит иммунные клетки в лимфоузлы и органы лимфатической системы, такие как селезенка и вилочковая железа. Лимфатические сосуды, также называемые лимфатическими протоками или лимфатической сосудистой сетью, представляют собой сеть из тонких непрозрачных трубчатых структур, которые разветвляются подобно кровеносным сосудам в тканях по всему организму. У млекопитающих, в том числе людей, большинство тканей и органов дренируются лимфатической системой.

В отличие от кровеносной системы лимфатическая система не является замкнутой и не имеет главного качающего органа. Лимфатическая система образует одностороннюю проточную систему по направлению к сердцу. Сложная разветвленная сеть лимфатических капилляров отводит интерстициальную жидкость из тканей, после чего эта жидкость называется лимфой. Лимфатические протоки проникают во все ткани, кроме эпителия, головного мозга, спинного мозга и костного мозга. Некоторые типы соединительной ткани, такие как хрящевая ткань и роговица, не имеют кровеносных сосудов и также лишены лимфатических протоков. Лимфа передвигается медленно и при низком давлении за счет перистальтического сокращения.

Диаметр данных лимфатических капилляров составляет от десяти до пятидесяти микрометров в диаметре. Они начинаются слепо или от анастомозирующих сосудов. Эндотелий представляет собой отдельный слой с неполной базальной мембраной. Они обладают щелевыми контактами, которые являются высоко проницаемыми для белков плазмы крови и крупных частиц, включая, например, частицы углерода, патогенные организмы, такие как вирусы, бактериальные клетки и паразитические организмы, клетки, включая, например, иммунные клетки и опухолевые клетки, а также продукты клеточного распада. Лимфатические капилляры имеют одноходовые клапаны, которые обеспечивают возможность потока только в одном направлении. Когда давление интерстициальной жидкости снаружи лимфатического капилляра больше давления внутри капилляра, створки открываются, позволяя жидкости поступать. И наоборот, когда давление внутри капилляра больше, створка принудительно закрывается, препятствуя вытеканию лимфы из сосуда. Во время воспаления в капиллярах раскрываются дополнительные просветы, обеспечивающие возможность захвата еще более крупных молекул и продуктов клеточного распада.

Лимфа течет из капилляров в собирающие лимфатические протоки, где впервые встречаются первые из множества лимфоузлов. Эти «афферентные» лимфатические сосуды приносят лимфу в лимфоузел, а «эфферентные» лимфатические сосуды выводят лимфу из лимфоузла. Лимфа представляет собой бесцветную, водянистую жидкость, возникающую из интерстициальной жидкости. Лимфа возникает в результате того, что происходит потеря плазмы крови в системе капилляров кровеносной системы, которая просачивается в окружающие ткани. Хотя капилляры кровеносной системы теряют лишь приблизительно 1% от объема жидкости, которая проходит через них в интерстициальную ткань; тем не менее, в системе циркулирует настолько много крови, что суммарная потеря жидкости в организме человека в среднем составляет приблизительно три литра в день. В лимфатической системе осуществляется повторный захват данной жидкости за счет диффузии в лимфатические капилляры, при этом происходит ее фильтрация через разные лимфоузлы и возврат в кровеносную систему через грудной лимфатический проток. В пределах лимфатической системы данная жидкость называется лимфой, и она характеризуется практически таким же самым составом, что и исходная интерстициальная жидкость.

Лимфатические капилляры распространены повсеместно во всем организме. Неограничивающие примеры таких мест расположения включают жизнеспособную кожу (дерму), сухожилия, поперечно-полосатые мышцы, влагалища мышц, надкостницу кости, капсулы суставов, располагающаяся под мезотелием оболочка плевральной, перитонеальной и перикардиальной полостей, пищеварительный канал, слюнные железы, печень, селезенку, носовую полость, трахею, бронхи, щитовидную железу, вилочковую железу, надпочечник, почку, мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, предстательную железу, семенник, матку, яичник и сердце.

В лимфатических узлах осуществляется фильтрация лимфы с помощью внутренней пористой соединительной ткани, заполненной лимфоцитами, которые накапливают и уничтожают бактерии и вирусы. В лимфоузлах также продуцируются лимфоциты и антитела. Когда организм борется с инфекцией, количество этих лимфоцитов быстро умножается, что в результате приводит к характерному опуханию лимфоузлов. Лимфа переносится в поступательно увеличивающиеся в размере лимфатические сосуды, достигая правого лимфатического протока (для лимфы из верхней правой части тела) и грудного лимфатического протока (для остальной части тела). В этих протоках осуществляются дренирование в кровеносную систему в правой и левой подключичных венах, расположенных рядом с плечами. Наряду с сетью лимфатических сосудов существует ряд различных лимфатических тканей и органов, включая лимфатические узелки, Пейеровы бляшки, миндалины, лимфоузлы, вилочковую железу и селезенку.

Лимфатические узлы являются местами временного скопления лимфоцитов, которые образуются в местах возникновения инфекции, а затем исчезают. Узлы не отделены какими-либо капсулой или внешней оболочкой от окружающих клеток и жидких сред, которые проходят непосредственно в узлы. В плотную капсулу лимфоузлов заключено множество лимфатических узелков, и их питание осуществляется за счет кровеносных сосудов и лимфатических протоков. В лимфоузлах происходит фильтрация лимфы, доставляемой к ним по лимфатическим сосудам. Таким образом, в лимфатических узлах фильтруется лимфа, дренируемая из системы лимфатических капилляров, в которой располагается лимфоузел. Пейеровы бляшки представляют собой крупные узловые скопления лимфоцитов, расположенные в стенках тонкого кишечника, а миндалины представляют собой скопления лимфоидной ткани, окруженные слизистой оболочкой глотки. Пейеровы бляшки и миндалины расположены в определенных участках с тем, чтобы перехватывать антигены в пищеварительном и респираторном трактах соответственно.

Селезенка, лимфоузлы и вспомогательная лимфоидная ткань (включая миндалины и червеобразный отросток) являются вторичными лимфоидными органами. Эти органы состоят из структурной соединительной ткани, которая обеспечивает поддержку циркулирующим B- и T-лимфоцитам и другим иммунным клеткам, включая, например, макрофаги, дендритные клетки и эозинофилы. Когда микроорганизмы вторгаются в тело или тело сталкиваются с другими антигенами, антигены, как правило, переносятся из ткани в лимфу. Лимфа поступает в лимфатических сосудах в региональные лимфоузлы.

В лимфоузлах макрофаги и дендритные клетки фагоцитируют антигены, процессируют антигены и презентируют антигены лимфоцитам, которые затем начинают продуцировать антитела или служат в качестве клеток памяти для повторного распознавания антигенов в будущем. Лимфа и лимфоидная ткань, таким образом, содержат антитела и иммунные клетки.

Существует большой диапазон скорости лимфатической абсорбции жидкости из интерстициальных тканей. Например, было установлено, что процент воды, выводимой из тонкого кишечника посредством лимфатических протоков, варьирует в любом месте от 1% до около 85%, при этом другие показатели свидетельствуют о том, что лимфатическая система ответственна за абсорбцию от 15 до 20% интерстициальной жидкости. Это расхождение, вероятно, связано с действительным физиологическим состоянием измеряемой лимфатической ткани.

Лимфатические капилляры широко распространены по всей коже у млекопитающих. В частности, было обнаружено, что определенные участки, такие как пальцы и ладони, и ладонные и подошвенные поверхности стоп и пальцев ног, а также мошонка имеют наивысший показатель распределения лимфатических протоков. Лимфатические протоки в коже состоят, по сути, из поверхностного лимфатического сплетения в дерме, простирающегося вверх в наружные две трети частей структуры дермы в сосочковый слой дермы. Более глубоко расположенные сплетения лежат в дерме около подкожной ткани на границе с областями сетчатого слоя дермы. Обычно незначительное количество лимфатической ткани обнаруживают в эпидермисе или слоях подкожной ткани, или она вообще отсутствует. Лимфатические протоки являются, как правило, более однородными в тех областях кожи, в которых имеются более толстые слои дермы (например, ладонная поверхность кистей рук и подошвенная поверхность стоп). Аналогично тканям тонкого кишечника абсорбция интерстициальной жидкости и белков в коже является высоковариабельной, например, в моделях на животных ток лимфы в областях кожи составляет примерно 1 мл/ч/100 г ткани, который может увеличиваться более чем в 10 раз в зависимости от физиологии местной ткани, окружающей лимфатическую сосудистую сеть. Были установлены разные факторы, которые воздействуют на лимфатическую абсорбцию, включая венозное давление, сокращение окружающих тканей и кровносных сосудов и показатели частоты дыхания. Например, уравнением Старлинга описывается образование интерстициальной жидкости за счет конкурентного взаимодействия гидростатических и онкотических сил вдоль полупроницаемых стенок капилляров. Таким образом, повышенное гидростатическое давление или сниженное онкотическое давление в кровеносном сосуде или повышенная проницаемость капилляра будут направлены на стимуляцию увеличения объема интерстициальной жидкости и дальнейшей абсорбции жидкости лимфатическими капиллярами или приводить в результате к отеку.

Абсорбция белков и липидов также значительно варьирует и главным образом зависит от скоростей абсорбции, места расположения в коже и размера молекулы. В целом размер и липо- или гидрофильность молекулы играет существенную роль в ее относительной абсорбции. Например, и без ограничения какой-либо теорией, полагают, что молекулы размером меньше 10 кДа абсорбируются кровеносными капиллярами и лимфатическими капиллярами с примерно одинаковой скоростью, тогда как молекулы размером более 20 кДа могут с большей вероятностью поступать в лимфатические протоки в зависимости от физиологического состояния указанного местного лимфатического капилляра, как описано выше.

Таким образом, было широко признано, что доставка в лимфатическую систему была бы высоко востребованной из-за повсеместной распространенности лимфатических капилляров и их способности абсорбировать множество средств разных размеров. Упомянутое выше вовлечение лимфатической системы в воспаление, и возникновение, и распространение различных видов рака предоставляет важный альтернативный путь как для местного, так и для системного лечения рака и раковых опухолей.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более средств непосредственно доставляются в местоположение в эпидермисе. В некоторых аспектах одно или более средств диффундируют, перемещаются, поступают или переносятся в местоположение, расположенное в непосредственной близости от лимфатической сосудистой сети. Как описано в данном документе, данное размещение в эпидермисе после применения способов, описанных в данном документе, приводит в результате к диффузии или перемещению средства через эпидермис и жизнеспособный эпидермис и в верхние слои дермы. Данный тип перемещения может быть обеспечен способами доставки, описанными в данном документе, что обеспечивает возможность непосредственного контакта средства с наиболее поверхностно расположенной(расположенными) системой(системами) лимфатических капилляров или также известной(известными) как лимфатическая дренажная система или сплетение лимфатических капилляров, физиологическая функция которой заключается в дренаже интерстициальной жидкости из указанного местоположения в остальную часть лимфатической системы. Локализованная доставка одного или более средств в систему лимфатических капилляров может представлять собой доставку средства в первые лимфоузлы, дренирующие систему лимфатических капилляров, также называемые «первичными» лимфоузлами. В некоторых аспектах результатом локализованной доставки одного или более средств также может быть доставка средства в дополнительные лимфоузлы, расположенные ниже первичных лимфоузлов, также называемых «вторичными» лимфоузлами. В некоторых аспектах средство может в дальнейшем поступать в кровяное русло и доставляться системно в одну или более опухолей. В некоторых аспектах средство может доставляться через лимфатическую сосудистую сеть внутрь солидной опухоли или в непосредственной близости от нее или доставляться в опухоль, находящуюся в пределах одного или более лимфоузлов.

Следовательно, некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, включают способы локализованной доставки одного или более средств в лимфатическую ткань, содержащую один или более лимфатических капилляров, лимфатический узелков, лимфоузлов, Пейеровых бляшек и/или миндалин. В некоторых аспектах способы, описанные в данном документе, являются подходящими для доставки к одному или более лимфоузлам в любой ткани или в любом участке организма. Подходящие неограничивающие примеры предусматривают лимфоузлы, расположенные в кистях рук, стопах, бедрах (бедренные лимфоузлы), руках, ногах, подмышечных впадинах (подмышечные лимфоузлы), паховой области (паховые лимфоузлы), шее (шейные лимфоузлы), груди (грудные лимфоузлы), брюшной полости (подвздошные лимфоузлы), подколенные лимфоузлы, окологрудинные лимфоузлы, латеральные аортальные лимфоузлы, парааортальные лимфоузлы, подподбородочные лимфоузлы, околоушные лимфоузлы, подчелюстные лимфоузлы, подключичные лимфоузлы, межреберные лимфоузлы, диафрагмальные лимфоузлы, панкреатические лимфоузлы, цистерну грудного протока, поясничные лимфоузлы, крестцовые лимфоузлы, запирательные лимфоузлы, брыжеечные лимфоузлы, брыжеечно-ободочные лимфоузлы, средостенные лимфоузлы, желудочные лимфоузлы, печеночные лимфоузлы и cелезеночные лимфоузлы.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы доставки одного или более средств в восприимчивое сплетение лимфатических капилляров у млекопитающего для целевой доставки одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют в область ткани, имеющую восприимчивое сплетение лимфатических капилляров. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют в участок жизнеспособной ткани, имеющий восприимчивое сплетение лимфатических капилляров. В некоторых аспектах восприимчивое сплетение лимфатических капилляров расположено в участке жизнеспособной дермы, как описано в данном документе. В некоторых аспектах восприимчивое сплетение лимфатических капилляров легко абсорбирует одно или более средств из местной окружающей интерстициальной ткани. В некоторых аспектах восприимчивое сплетение лимфатических капилляров является восприимчивым к абсорбированию одного или более средств из местной окружающей интерстициальной ткани за счет местных физиологических окружающих условий. В некоторых аспектах местные физиологические окружающие условия являются чувствительными к абсорбированию одного или более средств за счет присутствия воспаления, более высокого давления интерстициальной жидкости по сравнению с внутрилимфатическим давлением, более высокими показателями транскапиллярного обмена жидкостей, сокращением тканей, вдохом и выдохом или комбинацией этих факторов. В одном аспекте восприимчивое сплетение лимфатических капилляров характеризуется пониженным давлением внутри лимфатического капилляра по сравнению с окружающей интерстициальной жидкостью, в которой находятся одно или более средств, за счет чего увеличивается скорость местной абсорбции сплетением лимфатических капилляров одного или более средств. В другом аспекте восприимчивое сплетение лимфатических капилляров и одного или более средств расположены в участке воспаления (например, появляющегося в результате возникновения рака), где местное воспаление стимулирует увеличение пористости сплетения лимфатических капилляров, за счет чего увеличивается скорость местной абсорбции доставляемых в него одного или более средств.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы доставки одного или более средств в область жизнеспособной кожи (например, жизнеспособной дермы), имеющую одно или более восприимчивых сплетений лимфатических капилляров. В некоторых аспектах способ доставки предусматривает введение одного или более средств в подходящем носителе в кожу при контролируемой скорости, где одно или более средств окружают одно или более восприимчивых сплетений лимфатических капилляров. В некоторых аспектах одно или более средств доставляют в виде суспензии или раствора в жидком носителе. Не вдаваясь в какую-либо теорию, полагают, что введение одного или более средств в растворе жидкого носителя при контролируемой скорости, где одно или более сплетений лимфатических капилляров окружены раствором, содержащим одно или более средств, может усиливать его абсорбцию сплетением лимфатических капилляров. Опять же, не вдаваясь в какую-либо теорию, полагают, что абсорбция раствора, содержащего одно или более средств, может быть обусловлена повышением местного давления дермальной интерстициальной жидкости вокруг сплетения лимфатических капилляров.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы определения соответствия физиологической скорости абсорбции одноим или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров раствора жидкого носителя, содержащего одно или более средств. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, способы определения соответствия скорости абсорбции тканями восприимчивого сплетения лимфатических капилляров предусматривает увеличение местного давления тканевой жидкости или гидростатического давления в ткани, окружающей одно или более сплетений лимфатических капилляров. Скорость абсорбции сплетением лимфатических капилляров будет зависеть от ряда факторов, которые дополнительно описаны в данном документе (например, скоростей капиллярного потока в сосудах и скоростей фильтрации, онкотического давления в ткани и гидростатического давления, а также эластичности тканей и т.д.). Не вдаваясь в какую-либо теорию, в целом относительно небольшое повышение местного гидростатического давления в интерстициальной ткани увеличивает скорость лимфатической абсорбции. При более низких скоростях абсорбции в интерстициальной ткани лимфатические протоки являются основным путем удаления жидкости. Разные белки и другие биологические частицы переносятся с интерстициальной жидкостью, поскольку она дренируется из жидкостей интерстициальных тканей в лимфатические капилляры. Возникающие в результате повышения гидростатического давления в ткани без существенного снижения онкотического давления в ткани предпочтительно принудительно направляет жидкость в лимфатические протоки, а не в кровеносные капилляры, из-за общего повышения гидравлической проводимости в лимфатических сосудах. В отличие от этого при относительно высоких скоростях абсорбции в интерстициальной ткани капилляры, как правило, являются основным путем удаления жидкости. Как правило, это происходит из-за того, что повышенный объем жидкости проталкивается в интерстициальные ткани, при этом онкотическое давление в ткани снижается, принудительно направляя жидкость в кровеносные капилляры из-за относительно высокого онкотического давления в кровеносных капиллярах. Кроме того, наличие от средних до высоких уровней жидкости в интрестициальной ткани повышает давление на внеклеточную матрицу, увеличивая эластичность ткани (например, растяжимость ткани) и общее снижение гидростатического давления. Результатом этого является лимфатический дренаж. Таким образом, интерстициальное гидростатическое и онкотическое давления воздействуют на стенки капилляров, тогда как только давление в ткани оказывает воздействие на лимфатический дренаж.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, за счет введения жидкости, содержащей одно или более средств в растворе жидкого носителя, достигают повышения местного давления дермальной интерстициальной жидкости с активацией лимфатического захвата одного или более средств. Без ограничения теорией полагают, что показатели давления интерстициальной жидкости, составляющие от более приблизительно 1 мм рт. ст. до приблизительно 3 мм рт. ст., приводят в результате к лимфатическому дренажу интерстициальной жидкости (например, интерстициальной жидкости в дерме). Данное значение давления в результате приводит к открытию лимфатических клапанов, чувствительных к давлению, как описано в данном документе, что позволяет интерстициальной жидкости дренировать в лимфатические капилляры. В некоторых аспектах область дермы, в которой возникает повышенное давление дермальной интерстициальной жидкости из-за введения одного или более средств, описанных в данном документе, располагается ниже участка введения в эпидермисе. В некоторых аспектах определенные значения давления в интерстициальной ткани могут составлять от приблизительно 1 мм рт. ст. до приблизительно 15 мм рт. ст. В некоторых аспектах значения давления в интерстициальной ткани можно увеличить с помощью способов, описанных в данном документе, с тем, чтобы они составляли от приблизительно 1 мм рт. ст. до приблизительно 10 мм рт. ст. В некоторых аспектах определенные значения давления в интерстициальной ткани можно увеличить с помощью способов, описанных в данном документе, с тем, чтобы они составляли от приблизительно 1 мм рт. ст. до приблизительно 5 мм рт. ст. В некоторых аспектах определенные значения давления в интерстициальной ткани можно увеличить с помощью способов, описанных в данном документе, с тем, чтобы они составляли более приблизительно 1 мм рт. ст., более приблизительно 2 мм рт. ст., более приблизительно 3 мм рт. ст., более приблизительно 4 мм рт. ст., более приблизительно 5 мм рт. ст., более приблизительно 6 мм рт. ст., более приблизительно 7 мм рт. ст., более приблизительно 8 мм рт. ст., более приблизительно 9 мм рт. ст., более приблизительно 10 мм рт. ст., более приблизительно 11 мм рт. ст., более приблизительно 12 мм рт. ст., более приблизительно 13 мм рт. ст., более приблизительно 14 мм рт. ст., более приблизительно 15 мм рт. ст., более приблизительно 16 мм рт. ст., более приблизительно 17 мм рт. ст., более приблизительно 18 мм рт. ст., более приблизительно 19 мм рт. ст. или более приблизительно 20 мм рт. ст.

Можно использовать любой способ для оценки давления интерстициальной жидкости, известный из уровня техники. Например, микропипетка, методики тампона в игле (wick-in-needle) или тампона с катетером (wick catheter) продемонстрировали высокие уровни точности параллельных определений, и их можно использовать для оценки гидростатического давления вокруг части зонда, введенного в интерстициальное пространство субъекту (например, интерстициальное пространство в дерме) во время введения средства или после введения средства, используя способы, описанные в данном документе. См., например, публикацию Wiig and Swartz., Phsiol. Rev., 1005-1060, (2012), которая для представления изложенных в них идей включена в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является то, что одно или более активных лекарственных веществ осаждаются в одном или более лимфоузлах или лимфатических тканях. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 75% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 50% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 10% до приблизительно 60% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 30% до приблизительно 55% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет от приблизительно 40% до приблизительно 50% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ составляет приблизительно 0,5%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70% или приблизительно 75% от начальной дозы на грамм ткани лимфоузла.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является то, что одно или более активных лекарственных веществ осаждаются в одном или более лимфоузлах, где соотношение начальной дозы одного или более средств, локализующихся в грамме ткани лимфоузла и ткани цельной крови, составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 50:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и ткани цельной крови составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 25:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и ткани цельной крови составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и ткани цельной крови составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 10:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и ткани цельной крови составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и ткани цельной крови составляет приблизительно 2:1, приблизительно 3:1, приблизительно 4:1, приблизительно 5:1, приблизительно 6:1, приблизительно 7:1, приблизительно 8:1, приблизительно 9:1, приблизительно 10:1, приблизительно 12:1, приблизительно 14:1, приблизительно 16:1, приблизительно 18:1, приблизительно 20:1, приблизительно 25:1, приблизительно 30:1, приблизительно 35:1, приблизительно 40:1, приблизительно 45:1 или приблизительно 50:1.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является то, что одно или более активных лекарственное веществ осаждаются в одном или более лимфоузлах, где соотношение начальной дозы одного или более средств, локализующихся в грамме ткани лимфоузла, и кожи составляет от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 3:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и кожи составляет от приблизительно 0,25:1 до приблизительно 3:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и кожи составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 3:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и кожи составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1 через приблизительно 36 часов, включая все соотношения в указанном диапазоне. В некоторых аспектах соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфоузла, и кожи составляет приблизительно 0,1:1, приблизительно 0,2:1, приблизительно 0,4:1, приблизительно 0,6:1, приблизительно 0,8:1 или приблизительно 1:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 3:1.

Неинвазионные способы количественного определения биораспределения лекарственного средства и фармакокинетики абсорбции тканями хорошо известны, и их используют для оценки процента абсорбировавшегося лекарственного средства от начальной дозы на грамм ткани. Процент начальной дозы одного или более средств, доставляемых на грамм ткани лимфоузла, как описано в данном документе, можно рассчитать количественно путем непосредственного мечения одного или более средств с помощью детектируемой радиоактивной метки с последующим введением средства, используя способы, описанные в данном документе. Визуализацию и количественный подсчет средства, меченного радиоактивной меткой, можно провести с использованием стандартной позитронно-эмиссионной томографии (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT) или магниторезонансной визуализацией (MRI), см., например, Ding and Wu., Theranostics, 2(11), 1040-1053 (2012), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки. Применимые радиоактивный метки могут предусматривать коротко- или долгоживущие радиоактивные изотопы, такие как ¹¹C, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu, ⁷⁶Br, ⁸⁹Zr, ¹²⁴I. Выбор радиоактивной метки будет зависеть от средства, подлежащего тестированию, и от конкретных протоколов мечения, известных из уровня техники. Процент абсорбированной начальной дозы/грамм ткани лимфоузла, исходно измеренной с использованием или PET- или SPECT-визуализации, может быть рассчитан с использованием стандартной радиофармацевтической дозиметрии и таблиц плотности тканей, см., Bolch, et al., J. Nucl. Med., 50(3), 477 (2009), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки.

Другие сравнительные методологии можно использовать для оценки количества лекарственного средства на грамм ткани, доставляемого в лимфатическую ткань. Подходящие сравнительные методологии предусматривают радиоактивное мечение одного или более средств с использованием любого из описанных выше коротко- или долгоживущих изотопов и введение меченных одного или более средств с использованием способов, описанных в данном документе, подходящему сопоставимому тестируемому субъекту. Субъект может представлять собой лабораторное животное, такое как крыса, морская свинка, мышь или обезьяна. Для определения биораспределения и процента от начальной дозы, доставляемой на грамм лимфатической ткани, лимфатическую ткань (например, один или более лимфоузлов), среди других связанных органов, можно получить от субъекта-животного, и определенные уровни радиоактивности в этой ткани можно измерить и рассчитать количественно с использованием стандартных, хорошо известных в данной области методик и сравнить с показателями радиоактивности для начальной дозировки.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является большая абсорбция начальной дозировки одного или более средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров по сравнению с другими общепринятыми путями доставки, такими как внутривенный (i.v.), подкожный (s.c.), внутримышечный (i.m.) или внутрикожный (i.d.) инъекционные пути или общепринятые трансдермальные пластыри. В некоторых аспектах результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе является увеличение в от примерно 1,25 раза до приблизительно 50 раз лимфатической доставки одного или более средств по сравнению с i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является увеличение в от примерно 1,25 раза до приблизительно 20 раз лимфатической доставки одного или более средств по сравнению с i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является увеличение в от примерно 1,25 раза до приблизительно 10 раз лимфатической доставки одного или более средств по сравнению с i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является увеличение в от примерно 1,25 раза до приблизительно 5 раз лимфатической доставки одного или более средств по сравнению с i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона.

Оценку захвата и сравнение средства, доставляемого с использованием способов, описанных в данном документе, одним или более сплетениями лимфатических капилляров можно определить с использованием одного или более средств для визуализации, присоединенных к средству или биологически активному средству, доставляемым с использованием способов, описанных в данном документе. Эти средства для визуализации можно использовать для визуальной оценки лимфатических капилляров и тканей, например одного или более сплетений лимфатических капилляров или тканей лимфоузлов. Подходящие средства для визуализации могут представлять собой любое средство, которое является биосовместимым и не обладает биологической активностью или побочными эффектами. Иллюстративные и неограничивающие средства для визуализации могут представлять собой одно или более средств, используемых для прямой или опосредованной рентгеновской визуализации, одно или более контрастных средств, используемых для магниторезонансной визуализации (MRI), одно или более флуоресцентных средств для визуализации для флуоресцентной микролимфоангиографии (FML) или одно или более средств для флуоресцентной визуализации, возбуждаемых проникающим в ткань светом ближней инфракрасной областью спектра (NIR) для использования в CG-лимфоангиографии. Методики и средства, используемые для визуализации лимфатической системы, известны из уровня техники, см., например, Sevick-Muraca, et al., J. Clin Invest., 124(3), 905-914 (2014), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки. Стандартные алгоритмы анализа изображений и программное обеспечение можно использовать для подсчета интенсивности свечения флуорфора в доставляемом средстве, которое мечено или маркировано средством для визуализации, как описано выше, и сравнить с общепринятыми i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки.

В некоторых вариантах осуществления результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является эквивалентная скорость абсорбции в сыворотке крови одного или более средств, описанных в данном документе, по сравнению с i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки при сохранении относительно высоких скоростей лимфатической доставки, как описано в данном документе. Не вдаваясь в какую-либо теорию, скорость доставки может быть обусловлена лимфатической циркуляцией одного или более средств через грудной лимфатический проток и в кровообращение. Можно использовать стандартные высокоточные и прецизионные методологии для измерения концентрации в сыворотке крови и терапевтического мониторинга в необходимые точки времени, которые хорошо известны из уровня техники, такие как без ограничения радиоиммунологические анализы, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), флуоресцентный поляризационный иммуноанализ (FPIA), иммуноферментный анализ (EMIT) или твердофазные иммуноферментные анализы (ELISA). Для расчета скорости абсорбции с использованием описанных выше способов концентрация лекарственного средства в разные точки времени должна быть измерена, начиная сразу же после введения, а затем шаг за шагом до установления значения C_max и расчета ассоциированной скорости абсорбции.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы контролируемой доставки одного или более средств в растворе жидкого носителя, как описано в данном документе, в кожу для целевой доставки одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей. В некоторых аспектах способы предусматривают проникновение по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса с помощью структуры для доставки, описанной в данном документе, приведение эпидермиса в контакт с одним или более усилителями проницаемости и введение одного или более средств в растворе жидкого носителя в приблизительно 2-50000 частях дозы, где части дозы вводят в кожу (например, нежизнеспособный эпидермис, и/или жизнеспособный эпидермис, и/или жизнеспособную дерму) на глубину, составляющую от приблизительно 10 мкм до приблизительно 4500 мкм или от приблизительно 1 мкм до приблизительно 4000 мкм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособной кожи над подкожной тканью; и где введение предусматривает одно или более из (a) скорости потока при введении, которая соответствует скорости лимфатического дренажа; (b) общей скорости введения, составляющей от приблизительно 0,02 мкл/ч/см² до приблизительно 50000 мкл/ч/см², исходя из площади поверхности устройства для доставки или структур для доставки; (c) давления интерстициальной жидкости, составляющего более приблизительно 2 мм рт. ст., вблизи одного или более чувствительных сплетений лимфатических капилляров; и (d) доставки одного или более средств в жидком носителе в кожу, где доставляемая жидкость заключена или контактирует с трехмерным объемом ткани, составляющим от приблизительно 0,7 мм³ до приблизительно 2500 мм³.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы контролируемой доставки одного или более активных лекарственных веществ в кожу. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ в жидком носителе доставляются к одной или более восприимчивым опухолям. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ в жидком носителе доставляются сперва к одному или более восприимчивым сплетениям лимфатических капилляров с последующей целевой доставкой в одну или более восприимчивых опухолей. Данная общая доза может содержать от 2 до 50000 частей дозы, как описано в данном документе. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,0001 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,001 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,01 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 50 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 25 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 10 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 5 мг/кг массы тела, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ может составлять приблизительно 0,0001 мг/кг, приблизительно 0,001 мг/кг, приблизительно 0,01 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 7 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 9 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг, приблизительно 40 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 60 мг/кг, приблизительно 70 мг/кг, приблизительно 80 мг/кг, приблизительно 90 мг/кг или приблизительно 100 мг/кг.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы контролируемой доставки одного или более активных лекарственных веществ в кожу. В некоторых аспектах общая доза одного или более активных лекарственных веществ в жидком носителе доставляются к одной или более восприимчивым опухолям. В некоторых вариантах осуществления результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является эквивалентная скорость абсорбции в сыворотке крови одного или более средств, описанных в данном документе, по сравнению с i.v., s.c., i.m. или i.d. путями парентеральной доставки при сохранении относительно высоких скоростей лимфатической доставки, как описано в данном документе. Не вдаваясь в какую-либо теорию, скорость доставки может быть обусловлена лимфатической циркуляцией одного или более средств через грудной лимфатический проток и в кровообращение.

В некоторых вариантах осуществления результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, являются физиологически пролонгированные уровни биологически активного средства (например, активного лекарственного вещества) выше эффективного терапевтического порога. В некоторых аспектах способы контролируемой доставки, описанные в данном документе, снижают количество или устраняют необходимость болюсного введения одного или более активных лекарственных веществ, описанных в данном документе. В некоторых аспектах результатом этого может быть улучшенный профиль безопасности одного или более биологически активных средств путем ограничения потенциально опасных скачков при системной циркуляции в плазме крови одного или более биологически активных средств. Кроме того, способы контролируемой доставки, описанные в данном документе, могут дополнительно увеличивать терапевтический индекс одного или более вводимых активных лекарственных веществ путем снижения дозы, требуемой для достижения терапевтического или благоприятного эффекта.

В некоторых вариантах осуществления результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является удержание одного или более средств в очаге заболевание (например, в одном или более лимфоузлах), при этом отсутствует их системное распространение, что приводит к снижению частоты возникновения известных побочных эффектов, вызываемых активным лекарственным веществом. Например, при заболеваниях, в которые вовлечено воспаление (например, рак, инфекция, артрит), одно или более средств могут абсорбироваться восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров и распределяться в очаги воспаления, но не распределяться в дальнейшем в большой круг кровообращения. Одно или более средств могут распределяться системно путем циркуляции через лимфатическую сосудистую сеть и лимфатические ткани через лимфатический грудной проток и в большой круг кровообращения. Альтернативно одно или более средств могут распределяться системно, абсорбируясь непосредственно одним или более восприимчивыми сплетениями кровеносных капилляров. В некоторых аспектах одно или более средств могут затем абсорбироваться одной или более восприимчивыми опухолями у субъекта с помощью экстравазации из опухолевой кровеносной сосудистой сети и в строму опухоли.

В некоторых вариантах осуществления результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является относительно короткое время достижения максимальной терапевтической эффективности или T_max, сохраняя при этом физиологически пролонгированные уровни одного или более активных лекарственных веществ выше эффективного терапевтического порога. T_max может представлять собой показатель, независимый от C_max, или общую концентрацию в сыворотке крови активного лекарственного вещества, и ее можно измерить с помощью восприятия тяжести заболевания или состояния.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более биологически активных средств, доставляемых в кожу, а впоследствии к одной или более восприимчивым опухолям с помощью способов, описанных в данном документе, может предусматривать активное лекарственное вещество. Например, активное лекарственное вещество может представлять собой соединение (например, малую молекулу), которое оказывает воздействие на клеточный рецептор или поверхностный белок и функционирует в качестве агониста, антагониста, обратного агониста и т.д., результатом чего является модификация пути развития заболевания, зачастую и эффективного, и благоприятного исхода для субъекта, страдающего заболеванием или нарушением, описанным в данном документе. Активное лекарственное вещество может проявлять токсичность по отношению к раковым клеткам или характеризоваться бактерицидной или противовирусной активностью. Подходящие активные лекарственные вещества будут зависеть от заболевания или нарушения, подлежащих лечению, и от переносимости субъектом получаемого конкретного активного лекарственного вещества. Подходящие активные лекарственные вещества, описанные в данном документе, можно вводить независимо от того, является ли активное лекарственное вещество гидрофильным, липофильным или амфипатическим. Активные лекарственные вещества могут быть слабо или высокорастворимыми в водной среде или демонстрировать низкую или высокую системную проникающую способность (например, любое лекарственное средство BCS класса I, II, III или IV). Кроме того, активные лекарственные вещества, описанные в данном документе, могут также предусматривать любое лекарственное средство, представляющее собой белок, как, например, антитело (например, гуманизированное антитело).

Иллюстративные активные лекарственные вещества могут предусматривать малую молекулу. В некоторых аспектах малая молекула может иметь молекулярную массу, составляющую от приблизительно 50 г/моль до приблизительно 1000 г/моль (т.е. ≈50 Да - 1000 Да), включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах малая молекула может характеризоваться молекулярной массой, составляющей приблизительно 50 г/моль, приблизительно 100 г/моль, приблизительно 150 г/моль, приблизительно 200 г/моль, приблизительно 250 г/моль, приблизительно 300 г/моль, приблизительно 350 г/моль, приблизительно 400 г/моль, приблизительно 450 г/моль, приблизительно 500 г/моль, приблизительно 550 г/моль, приблизительно 600 г/моль, приблизительно 650 г/моль, приблизительно 700 г/моль, приблизительно 750 г/моль, приблизительно 800 г/моль, приблизительно 850 г/моль, приблизительно 900 г/моль, приблизительно 950 г/моль или приблизительно 1000 г/моль.

Другие подходящие активные лекарственные вещества могут предусматривать более крупные соединения или белок. В некоторых аспектах соединение или белок могут иметь атомный вес от приблизительно 1 кДа до приблизительно 250 кДа, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах соединение или белок могут иметь атомный вес, составляющий приблизительно 1 кДа, приблизительно 5 кДа, приблизительно 10 кДа, приблизительно 15 кДа, приблизительно 20 кДа, приблизительно 25 кДа, приблизительно 50 кДа, приблизительно 75 кДа, приблизительно 100 кДа, приблизительно 125 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 175 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 225 кДа или приблизительно 250 кДа.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы введения одного или более биологически активных средств животному, предпочтительно млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку, для предупреждения, лечения или облегчения тяжести одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием, нарушением или инфекцией, путем доставки одного или более биологически активных средств в кожу субъекта. Способы, описанные в данном документе, применимы для лечения или предупреждения заболевания или нарушения лимфатической системы, первичного или метастатического новообразования (т.е. рака). Биологически активные средства могут быть предоставлены в фармацевтически приемлемых композициях или составах, известных из уровня техники или описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, одно или более биологически активных средств присутствуют в жидком носителе в виде фактически растворившегося раствора, суспензии или коллоидной суспензии. Можно использовать любой подходящий раствор жидкого носителя, который соответствует по меньшей мере спецификациям Фармакопеи Соединенных Штатов Америки (USP), а тоничность таких растворов, как известно, можно модифицировать, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lloyd V. Allen Jr. ed., 22^nd ed. 2012. Иллюстративные неограничивающие растворы жидких носителей могут быть водными, эмульсиями или неводными в зависимости от биологически активного(активных) средства(средств), подлежащего(подлежащих) введению. Например, водный жидкий носитель может содержать воду и что-либо из водорастворимого носителя, этилового спирта, жидкого (с низким молекулярным весом) полиэтиленгликоля и им подобных или их комбинацию. Неводные носители могут предусматривать жидкие растительные масла, такие как кукурузное масло, масло из семян хлопчатника, арахисовое масло или кунжутное масло и им подобные. Подходящие растворы жидких носителей могут дополнительно предусматривать любое из консерванта, антиоксиданта, средства, усиливающего комплексообразование, буферного средства, подкисляющего средства, солевого раствора, электролита, средства, повышающего вязкость, средства, снижающего вязкость, ощелачивающего средства, противомикробного средства, противогрибкового средства, средства, повышающего растворимость, или их комбинации.

Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, включают способы лечения, предупреждения, снижения вероятности возникновения, облегчения тяжести или осуществления контроля заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективной дозы или профилактически эффективной дозы одного или более биологически активных средств (например, активного лекарственного вещества) в кожу нуждающегося в этом субъекта. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, представлены способы лечения, предупреждения, снижения вероятности возникновения, облегчения тяжести или осуществления контроля рака (например, лечения одной или более восприимчивых опухолей или их метастатического заболевания) у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективной дозы или профилактически эффективной дозы одного или более биологически активных средств (например, активного лекарственного вещества) в кожу нуждающегося в этом субъекта. В некоторых аспектах способы лечения или предупреждения заболевания у субъекта с помощью доставки одного или более биологически активных средств в кожу субъекта являются более эффективными, чем стандартные пути доставки, например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекции.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, результатом способов контролируемой доставки, описанных в данном документе, является то, что одно или более активных лекарственных веществ осаждаются в одной или более восприимчивых опухолях. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственные веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 75% от начальной дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. Оценку процента доставляемого средства в одну или более опухолей можно провести путем определения с помощью неинвазивных методик, таких как PET или SPECT, или комбинации данных методик с XCT или MRJ, как описано в данном документе. Процент начальной дозы одного или более средств, доставляемых в одну или более опухолей, как описано в данном документе, можно рассчитать количественно путем непосредственного мечения одного или более средств с помощью детектируемой радиоактивной метки с последующим введением средства, используя способы, описанные в данном документе. Визуализацию и количественный подсчет средства, меченного радиоактивной меткой, можно провести с использованием стандартной позитронно-эмиссионной томографии (PET), или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT) или магниторезонансной визуализацией (MRI). См., например, Ding and Wu., Theranostics, 2(11), 1040-20, 1053 (2012), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки. Применимые радиоактивный метки могут предусматривать коротко- или долгоживущие радиоактивные изотопы, такие как без ограничения ¹¹C, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu, ⁷⁶Br, ⁸⁹Zr и ¹²⁴I. Выбор радиоактивной метки будет зависеть от средства, подлежащего тестированию, и от конкретных протоколов мечения, которые известны из уровня техники. Процент абсорбированной начальной дозы, доставляемой к опухолевой ткани, исходно измеренной с использованием или PET, или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT), или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT), или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT), или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT), или одной комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT), или комбинации данных методик с рентгеновской компьютерной томографией (CT) или SPECT-визуализацией, можно рассчитать с использованием стандартной радиофармацевтической дозиметрии и таблиц плотности тканей, см. Bolch et al., J. Nucl. Med., 50(3), 477 (2009), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки.

В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственные веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 50% от начальной дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственные веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% от начальной дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственные веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% от начальной дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственные веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% от начальной дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственные веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% от начальной дозы, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах концентрация одного или более активных лекарственных веществ, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, составляет приблизительно 0,5%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70% или приблизительно 75% от начальной дозы.

Оценку процента доставляемого средства в одну или более опухолей можно провести путем определения с помощью неинвазивных методик, таких как PET или SPECT, или комбинации данных методик с XCT или MRI, как описано в данном документе. Процент абсорбированной начальной дозы, доставляемой к опухолевой ткани, исходно измеренной с использованием или PET-, или SPECT-визуализации, можно рассчитать с использованием стандартной радиофармацевтической дозиметрии и таблиц плотности тканей, как описано в данном документе (например, как описано для доставки в лимфатическую ткань).

Альтернативно для оценки относительной концентрации лекарственного средства в опухоли одну или более выявленных опухолей, которые подвергали обработке или в которые вводили одно или более меченных (например, радиоактивной меткой) средств, как описано в данном документе, можно получить от субъекта. Для определения биораспределения и процента от начальной дозы, доставляемой на грамм опухолевой ткани, определенные уровни радиоактивности в этой ткани можно измерить и рассчитать количественно с использованием стандартных, хорошо известных в данной области методик, и сравнить с показателями радиоактивности для начальной дозировки.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, представлены способы повышения количества биологически активного средства, доставляемого в одну или более восприимчивых опухолей. В некоторых аспектах, поскольку большая часть биологически активного средства нацелена на опухоль, существует малая вероятность подвергания вредному побочному эффекту одновременно с проявлением повышенной терапевтической эффективности. В некоторых аспектах количество биологически активного средства, требуемого для лечения одной или более восприимчивых опухолей, составляет от примерно 1% до приблизительно 75% от дозы аналогичного биологически активного средства, требующегося для лечения одной или более восприимчивых опухолей с помощью стандартных путей доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах количество биологически активного средства, требуемого для лечения одной или более восприимчивых опухолей, составляет от примерно 1% до приблизительно 75% от дозы, требуемой для лечения одной или более восприимчивых опухолей с помощью стандартных путей доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах количество биологически активного средства, требуемого для лечения одной или более восприимчивых опухолей, составляет от примерно 1% до приблизительно 50% от дозы, требуемой для лечения одной или более восприимчивых опухолей с помощью стандартных путей доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах количество биологически активного средства, требуемого для лечения одной или более восприимчивых опухолей, составляет от примерно 1% до приблизительно 25% от дозы, требуемой для лечения одной или более восприимчивых опухолей с помощью стандартных путей доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах количество биологически активного средства, требуемого для лечения одной или более восприимчивых опухолей, составляет от примерно 1% до приблизительно 10% от дозы, требуемой для лечения одной или более восприимчивых опухолей с помощью стандартных путей доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах количество биологически активного средства, требуемого для лечения одной или более восприимчивых опухолей, составляет приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70% или приблизительно 75% от дозы, требуемой для лечения одной или более восприимчивых опухолей с помощью стандартных путей доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическая эффективность одного или более биологически активных средств, доставляемых в одну или более восприимчивых опухолей, как описано в данном документе, можно измерить в виде уменьшения размера опухоли, уменьшения опухолевых метастазов, улучшения функции тканей органа, снижения частоты возникновения ассоциированных побочных эффектов, уменьшения необходимости в хирургическом вмешательстве, улучшения качества жизни, повышения общей выживаемости и повышенного безрецидивного выживания или их комплекса или комбинации.

В некоторых вариантах осуществления результатом способов целевой доставки одного или более биологически активных средств в одну или более восприимчивых опухолей является значительное снижение размера одной или более опухолей или уменьшение метастазов по сравнению со стандартными путями доставки; например, i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекциями. В некоторых аспектах размер одной или более опухолей уменьшается на от приблизительно 5% до приблизительно 99% или более, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах размер одной или более опухолей снижается на приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95% или приблизительно 99% или более.

Снижения размера опухоли и снижения количества метастазов (например, солидной опухоли), а также безрецидивное выживание можно оценить и рассчитать количественно с помощью любого общепринятого способа визуализации, известного из уровня техники. Например, магниторезонансную визуализацию (MRI) или магниторезонансную спектроскопию (MRS) можно использовать для неинвазивного отслеживания и мониторинга размера опухоли, или количества опухолевых метастазов, или агрессивности после введения одного или более биологически активных средств. См., например, Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging in Oncology (Jackson et al. eds., 2013) и Gillies and Morse., Annu. Rev. Biomed Eng., 7, 287-326 (2005), каждая из которых для представления изложенных в них идей MRI и MRS включена посредством ссылки в данный документ.

В некоторых аспектах, описанных в данном документе, результатом целевой доставки одного или более биологически активных средств в одну или более восприимчивых опухолей является уменьшение частоты возникновения побочных эффектов. Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов обусловлено локализацией одного или более биологически активных средств в опухоли или опухолевом метастазе. Кроме того, как описано в данном документе, уменьшение количества биологически активного средства, требуемого для вызова такого же самого терапевтического ответа (например, уменьшение размера опухоли или уменьшение метастатического потенциала), снижает количество возможных побочных эффектов, вызываемых любым подходящим доставляемым биологически активным средством.

Следовательно, результатами способов, описанных в данном документе, предусматриваемых для целевой доставки одного или более биологически активных средств в одну или более восприимчивых опухолей у субъекта с помощью начальной доставки в кожу с использованием описанных в данном документе способов, являются ранее недостижимые благоприятные терапевтические эффекты, предусматривающие щадящие дозы, повышенную эффективность лекарственного средства, сниженную частоту возникновения побочных эффектов, сниженный метастатический потенциал, снижение опухолеассоциированного воспаления и повышение выживаемости субъекта. Соответственно, способы, описанные в данном документе, предусмотрены для повышения депонирования терапевтических средств в одной или более восприимчивых опухолях по сравнению со способам i.v., s.c., i.m. или i.d. инъекций. Любые подходящие рак, опухоль или их распространение метастазов можно подвергнуть лечению с помощью способов, описанных в данном документе. Таким образом, способы, описанные в данном документе, предусмотрены для лечения заболевания у нуждающегося в таком лечении пациента; например рака, путем повышения количества средства, депонируемого в опухолевой ткани или рядом с ней.

В некоторых вариантах осуществления диффузия или перемещение вводимого средства через эпидермис может быть увеличена путем введения или приведения в контакт эпидермиса субъекта с одним или более усилителями проницаемости или проникающей способности. В некоторых аспектах усилитель проникающей способности или проницаемости может быть химическим, физическим или электрическим. Функция усилителей проницаемости заключается в повышении перемещения или диффузии одного или более средств через роговой слой эпидермиса и в жизнеспособный эпидермис. Усилители проницаемости могут дополнительно стимулировать перемещение или диффузию одного или более вводимых средств через жизнеспособный эпидермис, в том числе базальную мембрану жизнеспособного эпидермиса, и в нижележащую жизнеспособную дерму. См., например, Prasunitz and Langer, Nature Biotechnol, 26(11), 1261-1268 (2008), которая для представления изложенных в ней идей применения усилителя эпидермальной проницаемости в лекарственных средствах для трансдермальной доставки включена в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, эффективное количество одного или более химических усилителей проницаемости могут доставляться в эпидермис. Не вдаваясь в какую либо теорию, полагают, что химические усилители проницаемости, описанные в данном документе, могут стимулировать проницаемость рогового слоя для вводимого средства путем денатурации внутриклеточного кератина, вызывая набухание вследствие гидратации, воздействия на десмосомы, поддерживающие адгезию корнеоцитов, или модифицирования барьера, продуцирующего липиды в липидном бислое. Неограничивающие примеры химического усилителя проницаемости могут включать сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и додецилметилсульфоксид; мочевины; спирты, такие как этанол, каприловый спирт и пропиленгликоль; пирролидоны и производные, такие как N-метил-2-пирролидон и 2-пирролидон; азон и производные, такие как 1-додецилазациклогептан-2-он; производные диоксолана; анионные, катионные, неионогенные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как натрия лаурилсульфат, цетилтриметиаммония бромид, сорбитан монолаурат, полисорбат 80, додецилметил аммонийпропансульфат; терпены, такие как ментол или лимонен; жирные кислоты, такие как олеиновая кислоты или ундекановая кислота; или гидратирующие количества воды.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, физический усилитель проницаемости можно использовать для повышения проницаемости эпидермиса для вводимого средства. В некоторых аспектах физический усилитель проницаемости может быть основан на использовании звука, применения поля электрического тока или специфических структурных взаимодействий с эпидермисом для повышения проницаемости эпидермиса. Неограничивающие примеры включают сонофорез (например, ультразвук), ионофорез, электропорацию или наноструктурированные контактные поверхности (например, нанотопография).

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, способы контролируемой доставки одного или более средств первично в кожу для целевой доставки в одну или более опухолей, как описано в данном документе, могут предусматривать доставку одного или более средств посредством устройства, содержащего 2 или больше структуры для доставки, которые способны проникать через роговой слой и обеспечивать глубину доставки и объем в коже, а также контролируемую доставку одного или более средств при скоростях введения, как описано в данном документе. Структуры для доставки могут быть присоединены к поддерживающей подложке устройства для доставки и расположены под одним или множеством разных углов для проникновения через роговой слой и доставки одного или более средств. В некоторых аспектах, описанных в данном документе, поддерживающая подложка, содержащая структуры для доставки, может вступать в контакт с кожей субъекта и может иметь цилиндрическую, прямоугольную или геометрическую неправильную форму. Поддерживающая подложка дополнительно содержит площадь двухмерной поверхности. В некоторых аспектах площадь двухмерной поверхности может составлять от приблизительно 1 мм² до приблизительно 10000 мм². В некоторых аспектах структуры для доставки могут характеризоваться любой геометрической формой (например, цилиндрической, прямоугольной или геометрически неправильной формой). Кроме того, структуры для доставки могут предусматривать длину и площадь поверхности в поперечном сечении. В некоторых аспектах структуры для доставки могут характеризоваться общей длиной, которая больше диаметра поперечного сечения или ширины. В некоторых других аспектах структуры для доставки могут характеризоваться диаметром поперечного сечения или шириной, которые больше общей длины. В некоторых аспектах ширина поперечного сечения каждой структуры для доставки может составлять от приблизительно 5 мкм до приблизительно 140 мкм, и площадь поперечного сечения может составлять от приблизительно 25 мкм² до приблизительно 15000 мкм², включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. В некоторых аспектах длина каждой структуры для доставки может составлять от приблизительно 10 мкм до приблизительно 1000 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона. Площадь поверхности и площади поперечного сечения, описанные в данном документе, можно определить с использованием геометрических расчетов, известных из уровня техники.

Структуры для доставки, описанные в данном документе, необязательно должны быть идентичны друг другу. Устройство имеет множество структур для доставки, каждая из которых может характеризоваться разными значениями длины, значениями внешнего диаметра, значениями внутреннего диаметра, формами поперечного сечения, нанотопографическими поверхностями и/или промежутками между каждой из структур для доставки. Например, структуры для доставки могут быть разнесены друг от друга, например по прямоугольной или квадратной сетке или по концентрическим окружностям. Промежутки могут зависеть от ряда факторов, включая высоту и ширину структур для доставки, а также количество и тип средства, которое предназначено для структур для доставки. В некоторых аспектах промежутки между каждой из структур для доставки могут составлять от приблизительно 1 мкм до приблизительно 800 мкм, включая каждое целое число в пределах указанного диапазона.

В некоторые варианты осуществления структуры для доставки могут содержать матрицу игл в жидкостном соединении с жидкой средой-носителем, содержащей одно или более средств. В некоторых аспектах матрица игл может содержать от 2 до 50000 игл со структурными механизмами для осуществления контроля проникновения в кожу и доставки жидкости в кожу (например, проникновения и доставки в кожу), см., например, US 20150367117, который включен в данный документе посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых аспектах матрица игл может содержать множество игл со структурными механизмами для осуществления контроля проникновения в кожу и доставки жидкости в кожу. В некоторых других аспектах матрица игл может дополнительно содержать изготовленную произвольно или нанотопографическую поверхность на каждой игле. Игла или матрица игл могут быть присоединены к более крупному аппарату для доставки лекарственного средства, предусматривающему средства контроля скорости доставки жидкости, адгезивные материалы для присоединения к коже, жидкостные насосы и им подобные. Если существует необходимость, скорость доставки средства можно постоянно контролировать с помощью создающих давление механизмов. Необходимые скорости доставки, описанные в данном документе, в эпидермис можно задействовать путем управления одним или более средствами, описанными в данном документе, с приложением давления или других средств управления, включая насосы, шприцы, шприцы-ручки, эластомерные мембраны, давление газа, пьезоэлектрический, электродвижущий, электромагнитный или осмотический насос, или применения мембран для контроля скорости или их комбинаций. Конкретные иллюстративные структуры и устройства, содержащие механизм для контролирования доставки одного или более средств в эпидермис, описаны в патентных документах US20110270221, US20120187814, US20130144217, US20130144257, US20130150822, US20130158505, US20130165861, US 20140343532, US 20150360018, US 20150367117 и US 20160106965, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки в своем полном объеме.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, устройство для доставки может содержать матрицу игл в виде пластыря. В некоторых аспектах матрица игл способна проникать через наиболее поверхностный слой рогового слоя и исходно доставлять одно или более средств, описанных в данном документе, в весь нежизнеспособный эпидермис или по меньшей мере его часть, в весь жизнеспособный эпидермис или по меньшей мере его часть, и/или по меньшей мере в часть жизнеспособной дермы субъекта, а в дальнейшем в одну или более опухолей. Эти иглы могут дополнительно предусматривать нанотопографию на поверхности иглы в произвольном или упорядоченном узоре. В некоторых аспектах нанотопографический узор может демонстрировать фрактальную геометрическую структуру.

Иллюстративные и неограничивающие устройства и структуры для доставки одного или более средств в кожу показаны на фигурах 3 и 4. Например, как показано на фиг. 3, матрица игл может содержать подложку 42 с верхней поверхностью 44 и нижней поверхностью 46 и образовывать множество отверстий 50 между верхней и нижней поверхностями 44, 46. Кроме того, матрица игл может также содержать множество игл48, выдающихся наружу от нижней поверхности 46. Как описано выше, каждая микроигла 48 может определять один или более канал(каналов) 56, находящихся в жидкостной связи с отверстиями 50. Таким образом, активный состав в жидком носителе, описанный в данном документе, который содержится в подходящем резервуаре, может быть направлен от поверхности 44 подложки 42 через отверстия 50 и в иглы 48 для дальнейшей доставки в кожу пользователя. Способы, описанные в данном документе, предусмотрены для доставки одного или более средств в слой кожи и в конечном итоге в восприимчивое сплетение лимфатических капилляров и/или сплетение кровеносных капилляров.

Иглы, описанные выше, могут дополнительно содержать нанотопографическую поверхность, как описано в данном документе. На фигуре 4 схематически изображены концы двух иллюстративных игл 22. В данном конкретном варианте осуществления иглы 22 соответствуют центральному выводному каналу в пластине24, которая может быть использована для доставки средства через каждую иглу 22 матрицы игл, как описано в данном документе. В некоторых других вариантах осуществления иглы могут иметь множество выводных каналов для доставки средства посредством иглы. Поверхность 25 иглы 22 может быть определена нанотопографической областью 26. В данном варианте осуществления нанотопография 26 определяет произвольный узор на поверхности 25 иглы 22; однако в некоторых других вариантах осуществления нанотопография может быть структурированной или иметь структурированный/неструктурированный характер.

В некоторых вариантах осуществления описанных в данном документе, устройство для доставки содержит матрицу игл с нанотопографией, как описано в данном документе, которая функционирует в качестве усилителя проницаемости и может повышать доставку одного или более средств через эпидермис. Как описано в данном документе, эта доставка может происходить за счет модуляции механизмов чресклеточного переноса (например, активных или пассивных механизмов) или посредством параклеточного проникновения. Не вдаваясь в какую-либо теорию, наноструктурированная или нанотопографическая поверхности могут повышать проницаемость одного или более слоев жизнеспособного эпидермиса, включая эпидермальную базальную мембрану, путем модифицирования плотных контактов клетка/клетка, что обеспечивает возможность модифицирования параклеточного или клеточного активного путей переноса (например, чресклеточного переноса), обеспечивая возможность диффузии, или перемещения, и/или активного переноса вводимого средства через жизнеспособный эпидермис и в нижележащую жизнеспособную дерму. Данный эффект может возникать из-за модуляции экспрессии генов, кодирующих белки плотных контактов клетка/клетка. Как упомянуто ранее, плотные контакты обнаружены в жизнеспособной коже и, в частности, в жизнеспособном эпидермисе. Раскрытие плотных контактов может обеспечивать параклеточный путь для улучшенной доставки любого средства, как, например, тех средств, доставка которых через кожу ранее блокировалась.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, доставка устройства, содержащего матрицу игл с нанотопографией, модулирует экспрессию генов нуклеиновых кислот, кодирующих белки контактов клетка/клетка в одном или более типах клеток жизнеспособного эпителия (например, в жизнеспособных эпидермальных клетках, клетках дермального слоя кожи, клетках кровеносных капилляров или клетках лимфатических капилляров). В некоторых аспектах экспрессия генов нуклеиновых кислот, кодирующих один или более белков контакта клетка/клетка, является повышенной. В некоторых аспектах экспрессия генов нуклеиновых кислот, кодирующих один или более белков контакта клетка/клетка, является пониженной. Можно использовать любой способ измерения уровней экспрессии гена, включая без ограничения ПЦР, ПЦР с обратной транскрипцией, количественную ПЦР в режиме реального времени, микрочипы, нозерн-блоттинг, секвенирование РНК и им подобные.

Взаимодействие между отдельными клетками и структурами с нанотопографией может повышать проницаемость эпителиальной ткани (например, эпидермиса) и индуцировать прохождение средства через клетки барьерного слоя и способствовать чресклеточному переносу. К примеру, взаимодействие между керотиноцитами жизнеспособного эпидермиса может способствовать разделению средства в керотиноцитах (например, чресклеточному транспорту) с последующей диффузией через клетки и снова через липидный бислой. Кроме того, взаимодействие нанотопографической структуры и корнеоцитов рогового слоя может индуцировать изменения в липидах барьерного слоя или корнеодесмосомах, что приводит в результате к диффузии средства через роговой слой в нижележащие жизнеспособные эпидермальные слои. Хотя средство может пересекать барьерный слой, что обусловлено параклеточным и чресклеточным путями, преобладающий путь переноса может варьировать в зависимости природы средства.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, устройство для доставки, содержащее матрицу игл с нанотопографией, модулирует экспрессию генов, кодирующих белки контактов клетка/клетка в одном или более типах клеток жизнеспособного эпителия (например, в жизнеспособных эпидермальных клетках, клетках дермального слоя кожи, клетках кровеносных капилляров или клетках лимфатических капилляров). В некоторых аспектах экспрессия одного или более белков контакта клетка/клетка является повышенной. В некоторых аспектах экспрессия одного или более белков контакта клетка/клетка является пониженной. Можно использовать любой способ измерения уровней экспрессии белков, включая без ограничения вестерн-блоттинг, визуализацию тканей (например, флуоресцентную или хемилюминесцентную визуализацию), масс-спектрометрию и им подобные.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, устройство может взаимодействовать с одним или более компонентами эпителиальной ткани с повышением пористости ткани, делая ее восприимчивой к параклеточному и/или чресклеточному механизмам переноса. Эпителиальная ткань представляет собой один из основных типов тканей тела. Эпителиальные ткани, которые могут приобретать большую пористость, могут включать и однослойный, и многослойный эпителий, включая кератинизированный эпителий и переходной эпителий. Кроме того, эпителиальная ткань, включенная в данный документ, может включать любые типы клеток эпителиального слоя, включая без ограничения кератиноциты, эндотелиальные клетки, лимфатические эндотелиальные клетки, сквамозные клетки, цилиндрические клетки, кубовидные клетки и псевдомногослойные клетки. Можно использовать любой способ измерения пористости, включая без ограничения анализ проницаемости эпителия. Например, анализ проницаемости тотального препарата можно использовать для измерения пористости (например, кожи) эпителия или барьерной функции in vivo. В одном варианте осуществления в анализе проницаемости тотального препарата используют 5-бромо-4-хлоро-3-индолил-β, D-галактопиранозид (X-Gal). Нефиксированные, необработанные образцы споласкивали фосфатно-буферным солевым раствором (PBS) и быстро высушивали. Образцы погружали в реакционную смесь X-Gal при pH, доведенном до 4,5. После инкубирования при 37°C в течение 8-10 ч, образцы промывали с использованием PBS в течение 1-2 минут и анализировали. В одном варианте осуществления в анализе проницаемости тотального препарата используют гистологический краситель, такой как без ограничения толуидиновый синий или гематоксилин. Нефиксированные, необработанные образцы инкубировали в течение 1-5 минут в метаноле и споласкивали в PBS. Образцы инкубировали в 0,5% гематоксилине или 0,1% толуидиновом синем, а затем заливали агарозой для проведения анализа. В одном варианте осуществления анализ образца проводили путем получения фотоснимков подготовленного образца и проводили оценку, исходя из степени проникновения красителя. Можно использовать другие способы, известные из уровня техники. См., например, Indra and Leid., Methods Mol Biol., (763) 73-81 (2012), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, структурные изменения, индуцированные присутствием нанотопографической поверхности на клетках барьерного слоя, являются временными и обратимыми. Неожиданно было обнаружено, что применения наноструктурированной, нанотопографической поверхностей в результате приводят к временному и полностью обратимому повышению пористости эпителиальных тканей за счет изменения стабильности и динамических характеристик контактов, которые, если не вдаваться в какую-либо теорию, могут в результате приводить ко временному повышению параклеточного и чресклеточного переноса вводимого средства через эпидермис и в жизнеспособную дерму. Таким образом, в некоторых аспектах повышение проницаемости эпидермиса или эпителиальной ткани, полученное за счет нанотопографии, как, например, активация параклеточных или чресклеточных диффузии или перемещения одного или более средств, возвращается к нормальному физиологическому состоянию, которое присутствовало перед приведением эпителиальной ткани в контакт с нанотопографической поверхностью с последующим удалением нанотопографической поверхности. Таким образом, нормальная барьерная функция клетки(клеток) барьерного слоя (например, эпидермальной(эпидермальных) клетки(клеток)) сохраняется, и не происходит дальнейшей диффузии или перемещения молекул помимо нормальной физиологической диффузии или перемещения молекул в ткани субъекта.

Эти обратимые структурные изменения, индуцированные нанотопографией, могут функционировать с тем, чтобы ограничивать вторичные инфекции кожи, абсорбцию опасных токсинов, и ограничивают раздражение дермы. Также нарастающая обратимость эпидермальной проницаемости от верхнего слоя эпидермиса к базальному слою может активировать нисходящее перемещение одного или более средств через эпидермис и в дерму и препятствовать обратному току или обратной диффузии одного или более средств обратно в эпидермис.

В некоторых альтернативных вариантах осуществления способы доставки одного или более средств в кожу предусматривают не только иглу, микроиглу или механизмы для проведения инъекций с помощью наноиглы, но и также другие способы доставки, такие как средства для безыгольной или безыгольной баллистической инъекции жидкостей, методики ионофореза и непосредственное депонирование жидкости, твердых веществ или других дозируемых форм в эпидермисе кожи.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, предусмотрены способы применения устройства, имеющего по меньшей мере 2 или более структур для доставки, по отношению к поверхности кожи субъекта для лечения заболевания или нарушения, описанных в данном документе. В некоторых аспектах устройство применяют по отношению к области кожи субъекта, где место расположения на коже на теле характеризуется плотной сетью лимфатических капилляров и/или кровеносных капилляров. Множество устройств можно применять по отношению к одному или более местам расположения на коже, имеющим плотную сеть лимфатических капилляров. В некоторых аспектах можно применять 1, 2, 3, 4, 5 или больше устройств. Данные устройства можно применять в пространственном отношении раздельно, или в непосредственной близости друг от друга, или рядом друг с другом. Иллюстративные и неограничивающие области с плотной сетью лимфатических протоков предусматривают ладонные поверхности кистей рук, мошонку, подошвенные поверхности стоп и нижнюю часть брюшной полости.

Для специалиста в данной области будет очевидно, что подходящие модификации и адаптации к композициям, способам и приложениям, описанным в данном документе, могут быть проведены без отступления от объема любых вариантов осуществления или их аспектов. Представленные композиции и способы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема указанных вариантов осуществления. Все различные варианты осуществления, аспекты и дополнительные возможности, раскрытые в данном документе, могут быть объединены во всех вариантах. Объем композиций, композиций, способов и процессов, описанных в данном документе, включает все фактические или потенциальные комбинации вариантов осуществления, аспектов, дополнительных возможностей, примеров и предпочтений, описанных в данном документе. Все патенты и публикации, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки для представления изложенных в них конкретных идей.

Пример 1. Схематическое представление кожи

Общая структура кожи, в том числе дермы и эпидермиса, проиллюстрирована на фигуре 1. Дерма состоит из большого числа типов тканей и в целом характеризуется толщиной в диапазоне от приблизительно 500 мкм до приблизительно 4000 мкм. Лимфатические и кровеносные капилляры часто располагаются вместе, как показано на рисунке, или они могут присутствовать в виде отдельных элементов. Как показано на рисунке, кровеносные и лимфатические капилляры часто располагаются в верхних частях дермы (например, рядом с эпидермальной или дермальной базальной мембраной) в части сосочкового слоя дермы. Более крупные сосуды обычно расположены в нижнем сетчатом слое дермы (например, как показано, в кровеносных сосудах). Другие типы ткани, являющиеся важными для функции кожи, включают крупные артерии, артериолы, протоки потовых желез, сальные железы, капсулированные нервные окончания, соединительные ткани и внеклеточную матрицу, гладкие мышцы и волосяные фолликулы. Ниже сетчатого слоя дермы расположен слой подкожной основы, который главным образом состоит из жировой ткани и в общем лишен какой-либо лимфатической или кровеносной сосудистой сети.

Как показано на фигуре 2A, эпителиальный слой кожи образован четырьмя основными слоями клеток, которые отсутствуют во многих других типах тканей дермы (например, кровеносные и лимфатические капилляры и т.д.) при общей толщине в диапазоне от приблизительно 20 мкм до приблизительно 400 мкм. Как показано на рисунке, в направлении снизу вверх расположена базальная мембрана с далее идущими за ней базальным слоем или герминативным слоем, слоем сквамозных клеток или шиповатым слоем (шиповатым слоем эпидермиса), слоем гранулярных клеток или гранулярным слоем и ороговевшим слоем или роговым слоем. Эпидермис главным образом не является митотическим, причем роговой слой содержит барьер из нежизнеспособных безъядерных клеток; однако, как показано на фигуре 2B, базальный слой состоит из симметрично делящихся стволовых клеток и других временно разрастающихся клеток для регенерации рогового слоя.

Пример 2. Глубина проникновения в кожу

Матрицу игл выполняли на пленке и использовали для оценки среднего диапазона значений глубины доставки средства в коже взрослых особей морских свинок. Как показано на фигуре 5, краситель метиленовый синий вводили при средней глубине, составляющей приблизительно 92 мкм, что демонстрирует диапазон распределения значений глубины от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм (гауссовское распределений значений глубины). Как показано на фигуре 6, структуру и глубину в коже можно оценить с применением методик оптической когерентной томографии. Структуру кожи после нанесения матрицы игл можно оценить визуально по отдельным горизонтальным срезам кожи.

Пример 3. Модуляция эпидермальных белков плотных контактов

Матрицу игл с нанотопографической поверхностью выполняли на пластыре и проверяли in vitro в монослое эпителиальных клеток Caco-2. Как показано на фигуре 7A, белок плотных контактов ZO-1 демонстрирует картину нормального окрашивания. Однако, когда матрицу игл с нанотопографической поверхностью помещали вблизи клеток Caco-2, тогда также визуально отмечали картину неоднородного окрашивания. Данная нарушенная картина указывает на ремоделирование контактов в тех участках, в которых размещалась нанотопография (фигура 7B). Когда матрицу игл с нанотопографией удаляли, картина окрашивания возвращалась к нормальной, что свидетельствует о пространственном и временном воздействии на белки плотных контактов, такие как ZO-1 (фигура 7C).

Пример 4. Улучшенная доставка трастузумаба (Herceptin^®) in vivo в опухоли

Проверяли способность к доставке трастузумаба (противоракового лекарственного средства) к опухоли посредством введения в кожу на мышиной модели ксенотрансплантатной опухоли. Линию HER-2-положительных клеток рака молочной железы человека JIMT-1 использовали для создания ксенотрансплантатной опухоли у мышей. Матрицу игл с нанотопографической поверхностью выполняли на пластыре и ее применяли в отношении дорсальной поверхности туловища мышей, у которых проявлялись опухоли. Затем эти мышам вводили разные количества трастузумаба при различных скоростях введения в кожу и определяли концентрацию трастузумаба в опухоли. Как показано на фигуре 8, введение 0,22 мг трастузумаба со скоростью 100 мкл/ч. давало более высокие концентрации трастузумаба в опухоли JIMT-1 по сравнению с примерно 10-кратно превышенной дозой трастузумаба, вводимой внутривенно (2 мг i.v.).

Трастузумаб, введенный в кожу, демонстрировал большую или эквивалентную эффективность в лечении опухолей, о чем свидетельствуют большие участки некроза опухоли (черные стрелки, указывающие на срезы некротической ткани) по сравнению с еще более высокими дозами трастузумаба, вводимыми внутривенно (фигуры 9A - B).

Пример 5. Улучшенная доставка лекарственных средств in vitro в опухоли

Проверяли эффективность непосредственной доставки лекарственных средств in vitro в выросшие опухоли с применением матрицы игл с нанотопографической поверхностью. Опухолевые ткани выращивали in vitro и вводили противораковое лекарственное средство или путем введения лекарственного средства в среды для культивирования тканей, или путем введения с помощью матрицы игл. Распределение лекарственного средства оценивали по срезам замороженных тканей и последующей визуализации тканей (фигуры 10A и 10B). Воздействия на пролиферацию раковых клеток измеряли с применением стандартных методик анализа пролиферации после доставки лекарственного средства. Как показано на фигуре 10A, простое добавление лекарственного средства в среды для культивирования приводило к незначительной абсорбции лекарственного средства во всей опухоли, причем большая часть удерживалась внутри клеток в наружном слое (как показано прямой скобкой). Напротив, как показано на фигуре 10B, введение лекарственного средства в опухоль с помощью матрицы игл продемонстрировало более высокие уровни распределения по всему срезу опухолевой ткани, причем незначительное количество удерживается на поверхности (как показано черной стрелкой). Лекарственные средства, которыми только обогащали среды для культивирования тканей, оказывали пониженное антипролиферативное воздействие (фигура 10C) по сравнению с непосредственным введением с применением матрицы игл (фигура 10D; примеры пролиферирующих клеток указаны стрелками).

Пример 6. Визуализация in vivo лимфатической доставки этанерцепта (Enbrel^® - противовоспалительного лекарственного средства) в лимфатическую сосудистую сеть и биораспределение у крыс

Проверяли способность к доставке непосредственно в лимфатическую систему терапевтического белка этанерцепта посредством введения в кожу. Этанерцепт флуоресцентно метили для визуализации in vivo с применением излучения близкого к инфракрасному спектру, как описано ранее, см. Sevick-Muraca et al., J. Clin Invest., 124(3), 905-914 (2014), которая для представления изложенных в ней идей включена в данный документ посредством ссылки. Этанерцепт вводили в кожу крысам, размещая дорсально на крысе устройство для доставки, содержащее матрицу игл. Как показано на фигуре 11 и фигуре 12, результатом введения этанерцепта в кожу был его захват лимфатической сосудистой сетью и последующее распределение в тканях первичного и вторичного лимфоузлов.

Исследовали биораспределение этанерцепта во множестве типов тканей после доставки. Таким образом, результатом доставки этанерцепта в кожу были более высокие уровни в подмышечных и паховых лимфоузлах по сравнению с общепринятыми i.v., s.c. или i.d. способами (фигура 13).

Пример 7. Скорость абсорбции этанерцепта в сыворотку крови после доставки в кожу

Как показано на фигуре 14, скорость абсорбции этанерцепта в сыворотку крови после введения в кожу является примерно такой же, как при (i.v.), (s.c.) или (i.d.) способах.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способу доставки одного или более средств в одну или более лимфатических тканей у субъекта. Способ предусматривает: (a) применение одной или более матриц игл, имеющих множество игл, по отношению к одному или более участкам кожи, имеющим лимфатическую сосудистую сеть, где одна или более матриц игл обеспечивают контакт одного или более слоев эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств; (b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в виде множества частей дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,01 µл/ч до 100 µл/ч на каждую из игл, при общей объединенной контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,02 µл/ч/см² до 50000 мл/ч/см² в пересчете на общую площадь поверхности одной или более матриц игл, которые контактируют с кожей субъекта, где каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины, находящихся в диапазоне от 1 µм до 500 µм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта, но все еще в пределах эпидермиса субъекта, которое характеризуется гауссовским распределением значений глубины в эпидермисе, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе; и где после стадии введения одно или более средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров; где введение в эпидермис обеспечивает больший захват одного или более биологически активных средств в лимфатической сосудистой сети по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более средств; и где после введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к состоянию перед приведением в контакт эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями. 2 н. и 36 з.п. ф-лы, 13 ил.

1. Способ доставки одного или более средств в одну или более лимфатических тканей у субъекта, при этом способ предусматривает:

(a) применение одной или более матриц игл, имеющих множество игл, по отношению к одному или более участкам кожи, имеющим лимфатическую сосудистую сеть, где одна или более матриц игл обеспечивают контакт одного или более слоев эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств;

(b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в виде множества частей дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,01 μл/ч до 100 μл/ч на каждую из игл, при общей объединенной контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,02 μл/ч/см² до 50000 μл/ч/см² в пересчете на общую площадь поверхности одной или более матриц игл, которые контактируют с кожей субъекта,

где каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины, находящихся в диапазоне от 1 μм до 500 μм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта, но все еще в пределах эпидермиса субъекта, которое характеризуется гауссовским распределением значений глубины в эпидермисе, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе; и

где после стадии введения одно или более средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров;

где введение в эпидермис обеспечивает больший захват одного или более биологически активных средств в лимфатической сосудистой сети по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более средств; и

где после введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к состоянию перед приведением в контакт эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями.

2. Способ по п. 1, где эпидермис включает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.

3. Способ по п. 1, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более слоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.

4. Способ по п. 1, где множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляет от 1 μм до 250 μм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.

5. Способ по п. 1, где среднее значение независимого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющим от 70 μм до 175 μм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.

6. Способ по п. 1, где множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждую часть дозы независимо вводят при значении глубины в эпидермисе, которое является более глубоким, менее глубоким или одинаковым.

7. Способ по п. 1, где матрица игл содержит матрицу, содержащую 2-50000 игл, находящихся в жидкостной связи с одним или более средствами в жидкой среде-носителе,

где матрица игл содержит механизм для контроля скорости потока при введении;

где иглы содержат механизм для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и

где одно или более средств в жидкой среде-носителе доставляют с помощью игл при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более средств.

8. Способ по п. 7, где иглы характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.

9. Способ по п. 1, где одно или более средств доставляют в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе, составляющий от 0,7 мм³ до 2500 мм³.

10. Способ по п. 1, где одно или более средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от 0,1 часа до 96 часов.

11. Способ по п. 1, где нанотопографическая поверхность получена на поверхности игл, определенных в п. 7.

12. Способ по п. 1, где при введении одного или более средств достигается давление дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме под участком введения, составляющее от 1 мм рт.ст. до 15 мм рт.ст.

13. Способ по п. 1, где относительная концентрация одного или более средств в одной или более лимфатических тканях является большей в 1,25-50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более средств.

14. Способ по п. 1, где скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более средств.

15. Способ по п. 1, где соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла и ткани цельной крови, составляет от 5:1 до 15:1 через 36 часов.

16. Способ по п. 1, где соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла и ткани кожи, составляет от 0,5:1 до 1:1 через 36 часов.

17. Способ лечения субъекта с заболеванием, предусматривающим один или более участков локализации лимфаденита, путем введения одного или более биологически активных средств в один или более участков локализации лимфаденита, предусматривающий:

(a) применение одной или более матриц игл, имеющих множество игл, по отношению к одному или более участкам кожи, имеющим лимфатическую сосудистую сеть, где матрица игл обеспечивает контакт одного или более слоев эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более биологически активных средств;

(b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в виде множества частей дозы одного или более биологически активных средств при контролируемой скорости потока при введении посредством матрицы игл;

где каждую часть дозы одного или более биологически активных средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины в эпидермисе перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе;

где после стадии введения одно или более биологически активных средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров для достижения лучшей доставки одного или более биологически активных средств в лимфатическую сосудистую сеть по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более биологически активных средств; и

где после введения и захвата одно или более биологически активных средств циркулируют через лимфатическую сосудистую сеть к одной или более вторичным лимфатическим тканям, содержащим один или более лимфатических узлов, за счет чего осуществляется введение одного или более биологически активных средств в один или более участков локализации лимфаденита.

18. Способ по п. 17, где эпидермис включает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.

19. Способ по п. 17, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более биологически активных средств, вводимых при множестве значений глубины в эпидермисе, предусматривает введение на глубину по меньшей мере в части нежизнеспособного эпидермиса и/или по меньшей мере в части жизнеспособного эпидермиса.

20. Способ по п. 17, где множество значений глубины в эпидермисе составляют от 1 μм до 500 μм за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта.

21. Способ по п. 17, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более биологически активных средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более слоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.

22. Способ по п. 21, где множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляет от 1 μм до 250 μм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.

23. Способ по п. 17, где среднее значение независимого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющим от 70 μм до 175 μм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.

24. Способ по п. 17, где множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждую часть дозы независимо вводят при значении глубины в эпидермисе, которое является более глубоким, менее глубоким или одинаковым.

25. Способ по п. 17, где частота применения значения глубины для введения каждой независимой части дозы в жизнеспособном и/или нежизнеспособном эпидермисе характеризуется гауссовским распределением значений глубины.

26. Способ по п. 17, где матрица игл содержит матрицу, содержащую 2 50000 игл, находящихся в жидкостной связи с одним или более биологически активными средствами в жидкой среде-носителе,

где матрица игл содержит механизм для контроля скорости потока при введении;

где иглы содержат механизм для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и

где одно или более биологически активных средств в жидкой среде-носителе доставляют с помощью игл при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более биологически активных средств.

27. Способ по п. 26, где иглы характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.

28. Способ по п. 26, где одно или более биологически активных средств вводят при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,01 μл/ч до 100 μл/ч на иглу.

29. Способ по п. 17, где общая контролируемая скорость потока при введении одного или более биологически активных средств при множестве значений глубины в эпидермисе составляет от 0,02 μл/ч/см² до 50000 μл/ч/см² в пересчете на общую площадь поверхности матрицы игл, которое контактирует с кожей субъекта.

30. Способ по п. 17, где одно или более биологически активных средств доставляют в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более биологически активных средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе, составляющий от 0,7 мм³ до 2500 мм³.

31. Способ по п. 17, где одно или более биологически активных средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от 0,1 часа до 96 часов.

32. Способ по п. 17, где нанотопографическая поверхность получена на поверхности иглы, определенной в п. 26.

33. Способ по п. 17, где при введении одного или более биологически активных средств достигается давление дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме под участком введения, составляющее от 1 мм рт.ст. до 15 мм рт.ст.

34. Способ по п. 17, где относительная концентрация одного или более биологически активных средств в одной или более лимфатических тканях является большей в 1,25-50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более биологически активных средств.

35. Способ по п. 17, где скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более биологически активных средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более биологически активных средств.

36. Способ по п. 17, где соотношение начальной дозы одного или более биологически активных средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла, и ткани цельной крови составляет от 5:1 до 15:1 через 36 часов.

37. Способ по п. 17, где соотношение начальной дозы одного или более биологически активных средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла, и ткани кожи составляет от 0,5:1 до 1:1 через 36 часов.

38. Способ по п. 17, где биологически активное средство является применимым для лечения, замедления прогрессирования, задержки возникновения, профилактики, облегчения или уменьшения тяжести симптомов аутоиммунного заболевания, предусматривающего по меньшей мере один или более участков локализации лимфаденита.