Способ прогнозирования ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью Российский патент 2020 года по МПК A61B6/00 A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике, предназначено для прогнозирования положительного ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию (СРТ) и улучшения отбора пациентов на данный вид лечения. Способ может быть использован в кардиологических отделениях лечебно-диагностических учреждений, оснащенных радиоизотопными лабораториями.

В рекомендациях по электрокардиостимуляции и сердечной ресинхронизирующей терапии определены критерии отбора на СРТ. Они включают клинические данные и данные электрокардиографии: ширина комплекса QRS, наличие блокады левой ножки пучка Гиса. [1] Использование данных критериев для отбора пациентов на СРТ неоднократно ставилось под сомнение [2]. Существуют работы, направленные на определение прогностической значимости методов лучевой диагностики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) перед СРТ [3]. Однако низкая согласованность мнений авторов между собой затрудняет возможность обобщения результатов исследований.

Известно исследование Nishioka S. и соавт. [4], в котором обследовали 30 пациентов с ХСН III и IV функционального класса (ФК) (согласно New York Heart Association - NYHA), сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤35%, наличием блокады левой ножки пучка Гиса с шириной комплекса QRS≥120 мс. Перед СРТ и через 3 месяца после интервенционного лечения всем пациентам внутривенно вводили радиофармпрепарат (РФП) ¹²³I-метайодбензилгуанидин (¹²³I-МИБГ), активностью 185 МБк. Через 15 минут и 3 часа после введения РФП проводили исследование на гамма-камере, оснащенной NaI детекторами и низкоэнергетическим коллиматором. На полученных изображениях в проекции ЛЖ и верхнего средостения выделяли зону интереса и рассчитывали среднее количество импульсов на пиксель в указанных зонах и вычисляли индекс отношения сердце/средостение на раннем (еН/М) и отсроченном (dH/M) исследованиях. Перед СРТ и через 3 месяца всем пациентам оценивали клинический статус, а также проводили эхокардиографическое исследование, оценивали конечно-диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), конечно-систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ) и ФВ ЛЖ. Критерием эффективности СРТ считали улучшение ФК ХСН до I или II по NYHA. В результате, у 21 пациента был отмечен положительный ответ на СРТ (респондеры), у 9 пациентов эффекта от проведенного лечения обнаружено не было (нереспондеры). В группе респондеров СРТ индекс Н/М оказался единственным независимым предиктором успешности интервенционного лечения (значение ≥1,36; чувствительность 75%; специфичность 71%).

Недостатком данного способа является то, что он не включал оценку механической диссинхронии. Кроме того, оценка ответа проводилась через 3 месяца после СРТ, что на данном этапе может не отражать реальную динамику после СРТ, так как у многих пациентов обратное ремоделирование происходит в более поздние сроки.

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Целью изобретения является повысить точность прогноза положительного ответа на СРТ и тем самым повысить эффективность лечения пациентов с ХСН.

Поставленная цель достигается проведением сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-МИБГ, по результатам которой определяют отсроченный индекс Н/М, а также дополнительно проведением радионуклидной равновесной томовентрикулографии, по результатам которой определяют значение межжелудочковой диссинхронии. Далее, используют формулу определения вероятности ответа на СРТ, при значении которой более 0,5 прогнозируют положительный ответ на СРТ.

Существенные признаки изобретения проявляют в заявленной совокупности новые свойства, что приводит к достижению нового положительного эффекта, явным образом не вытекающего из уровня техники в данной области и не являющегося очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков в известных решениях по данным патентной и научно-методической литературы не обнаружено.

Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении как дополнительный критерий отбора пациентов на СРТ.

Исходя из выше сказанного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условия патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применяемость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и предложенных к нему фигур.

На Фиг. 1 представлены планарные сцинтиграммы по данным сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-МИБГ с выделением зон интереса. Слева - исследование через 15 минут после введения РФП (ранее исследование); Справа - исследование через 4 часа после введения РФП (отсроченное исследование). Округлой формы - зона интереса с области сердца; прямоугольной формы - зона интереса с области средостения.

На Фиг. 2 представлены фазовые гистограммы, отражающие сократимость левого (А) и правого (Б) желудочков.

На Фиг. 3 изображены ROC-кривые полученные при использовании отсроченного индекса Н/М (синяя линия), межжелудочковой диссинхронии (зеленая линия) и выявленной прогностической модели (оранжевая линия), в определении прогноза эффективности СРТ.

Способ осуществляется следующим образом. Сцинтиграфию миокарда с ¹²³I-МИБГ выполняют через 15 минут (раннее сканирование) и через 4 часа (отсроченное исследование) после внутривенного введения 250-370 МБк РФП. Перед проведением сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-МИБГ пациентам осуществляют блокаду поглощения свободного ¹²³I щитовидной железой. Блокада щитовидной железы может быть достигнута пероральным введением перхлората калия (разовая доза 500 мг) или, если у пациента нет аллергии на йод, раствора йодида калия или раствора Люголя (эквивалентно 130 мг йодида) не менее чем за 30 мин до введения ¹²³I-МИБГ. Пациент располагается на диагностическом столе однофотонного эмиссионного компьютерного томографа лежа на спине с закинутыми за голову руками. Детекторы центрированы на области сердца. Длительность записи составляет 10 минут. Центр энергетического окна устанавливается на фотопик ¹²³I-159 кЭв, с симметричной шириной энергетического окна равной 20%.

По полученным данным обводят зону интереса в проекции сердца. В проекции средостения определяют зону минимального среднего значения импульсов в пикселе (Фиг. 1). По данным планарной сцинтиграфии оценивают показатель, характеризующие накопление ¹²³I-МИБГ в сердце: индекс Н/М по формуле:

где:

СН - среднее значение числа импульсов в пикселе в пределах зоны интереса в проекции сердца;

СМ - среднее значение числа импульсов в пикселе в пределах зоны интереса в проекции средостения.

Для выполнения радионуклидой равновесной томовентриркулографии (РТВГ) пациенту внутривенно вводят раствор «Пирфотеха» в объеме 2 мл. Затем, через 10 минут осуществляют внутривенную инъекцию 555-720 МБк ^99mTc-пертехнетата. Спустя 10 минут проводят запись данных на гамма-камере. Пациент располагается на томографическом столе гамма-камеры с отведенными за голову руками, с наложенными электродами кардиосинхронизирующего прибора в стандартные отведения. Пациента позиционируют таким образом, чтобы центр левого желудочка сердца располагался в центре поля зрения детекторов. Центр энергетического окна устанавливается на фотопик ^99mTc - 140 кЭв; с симметричной шириной энергетического окна 20%. Запись выполняют в матрицу 64×64 пикселя в 32 или 64 проекциях (для гамма-камер, оснащенных кадмий-цинк-теллуровыми детекторами используется матрица 32×32 пикселя, запись выполняется в 19 проекциях), в ЭКГ-синхронизированном режиме в течение 10-25 минут.

По полученным данным выполняют количественный анализ в виде фазовых гистограмм для обоих желудочков сердца (Фиг. 2). Оценивают показатели, отражающие внутри- и межжелудочковую диссинхронию: пик фазовой гистограммы, фазовое стандартное отклонение.

Для получения формулы, позволяющей прогнозировать положительный ответ на СРТ в исследование было включено 28 пациентов с ХСН III ФК (NYHA), которые имели показания к проведению СРТ. Перед интервенционным лечением все пациенты прошли полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, а также всем пациентам выполняли сцинтиграфию миокарда с ¹²³I-МИБГ для визуальной оценки состояния симпатической активности сердца и РТВГ для оценки сократимости обоих желудочков сердца.

Сцинтиграфические исследования проводили с использованием однофотонного эмиссионного компьютерного томографа Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, США), оснащенного гамма-камерой с полупроводниковыми кадмий-цинк-теллуровыми детекторами.

Через 6 месяцев после СРТ всем пациентам оценивали клинический статус и сократительную способность сердца эхокардиографическим методом. Критерием положительного ответа на СРТ считали снижение КСО ЛЖ на 15% и более и/или увеличение ФВ ЛЖ на 5% и более [5].

Статистическую обработку результатов проводили в программном пакете STATISTICA v10 и MedCalc 12.1.14.0. Для оценки распределения количественных признаков был использован критерий Шапиро-Уилка Для определения диагностической эффективности исследуемых методик использовали ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic Analysis). Информативность диагностического теста определяли путем оценки площади под кривой - Area Under Curve (AUC), а также сравнения показателей чувствительности и специфичности. Для построения модели прогнозирования ответа на СРТ использовали регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии: рассчитаны отношения шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

По данным однофакторного логистического регрессионного анализа ранний индекс Н/М (ОШ=1,08; 95% ДИ 1,0220-1,1530; р<0,5) отсроченный индекс Н/М (0111=1,086; 95% ДИ 1,0177-1,1590; р<0,5), диссинхрония ЛЖ (ОШ=0,88; 95% ДИ 0,7861-0,9975; р<0,5), и межжелудочковая диссинхрония (ОШ=0,736; 95% ДИ 0,617-0,873; р<0,5) были статистически значимыми прогностическими детерминантами ответа на СРТ. По данным многофакторного регрессионного анализа, статистически значимыми предикторами ответа на СРТ явились отсроченный индекс Н/М и межжелудочковая диссинхрония.

Используя коэффициенты регрессии выявленных сцинтиграфических показателей, было выведено уравнение для расчета прогностической вероятности положительного ответа на СРТ пациентов с ХСН:

Р=1/(1+e^{-(-5,23+2,3×dH/M+0,048×IVD)}),

где Р - прогностическая вероятность,

е - основание натурального логарифма (математическая константа; е=2,718),

dH/M - отсроченный индекс Н/М,

IVD - межжелудочковая диссинхрония,

При значении Р больше 0,5 прогнозируют положительный ответ на СРТ.

По данным ROC-анализа, при пороговом значении отсроченного индекса Н/М >1,49 чувствительность и специфичность сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-МИБГ составила 44% и 100%, соответственно. При этом площадь под ROC-кривой была равной 0,776, что статистически значимо превышало AUC=0,5 (р=0,004). Пороговое значение межжелудочковой диссинхронии составило ≥61,9 мс, чувствительность 92% и специфичность 63%. При этом площадь под ROC-кривой составила 0,762, что статистически значимо превышало AUC=0,5 (р=0,0004). При использовании полученной при многофакторном регрессионном анализе модели определения прогноза ответа на СРТ, площадь под ROC-кривой составила 0,923, что статистически значимо превышало площадь под ROC-кривыми отсроченного индекса Н/М и межжелудочковой диссинхронии (Фиг. 3). При этом, чувствительность и специфичность полученной модели составили 85% и 91%, соответственно.

Клинический пример 1 (респондер).

Пациентка Ч., 62 лет. Диагноз - дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса (NYHA). По данным эхокардиографии ФВ ЛЖ=27%, КДО ЛЖ=254 мл, КСО ЛЖ=156 мл. По данным электрокардиографии: ритм синусовый, ширина комплекса QRS=170 мс. По результатам сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-МИБГ отсроченный индекс отношения сердце/средостение равен 2,18. По данным РТВГ отмечалось выраженное асинхронное сокращение желудочков сердца, значение межжелудочковой диссинхронии равно 111 мс.

Используя полученные данные было рассчитано значение вероятности:

Р=1/(1+e^{-(-5,23+2,3*2,18+0,048*111)}),

Р=0,994

Полученное значение Р=0,994 позволяет на предоперационном этапе предположить, что у данной пациентки будет положительный ответ на СРТ.

Через 6 месяцев после имплантации кардиоресинхронизирующего устройства у пациентки отмечалось улучшение самочувствия. По данным эхокардиографии: ФВ ЛЖ=48%, КДО ЛЖ=160 мл, КСО ЛЖ=83 мл (отмечается увеличение ФВ ЛЖ на 77% и снижение КСО ЛЖ на 47%). Таким образом данная пациентка является респондером СРТ.

Клинический пример 2 (нереспондер).

Пациент Б., 49 лет. Диагноз - дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса (NYHA). По данным эхокардиографии ФВ ЛЖ=30%, КДО ЛЖ=377 мл, КСО ЛЖ=263 мл. По данным электрокардиографии: ритм синусовый, ширина комплекса QRS=155 мс. По результатам сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-МИБГ отсроченный индекс отношения сердце/средостение равен 1,1. По данным РТВГ межжелудочковая диссинхрония равна 39 мс.

Используя полученные данные было рассчитано значение вероятности:

Р=1/(1+e^{-(-5,23+2,3*1,1+0,048*39)}),

Р=0,304

Полученное значение Р=0,304 позволяет на предоперационном этапе предположить, что данной пациент будет нереспондером СРТ.

Через 6 месяцев после имплантации кардиоресинхронизирующего устройства у данного пациента динамики клинического состояния не отмечалось. По данным эхокардиографии: ФВ ЛЖ=25%, КДО ЛЖ=351 мл, КСО ЛЖ=263 мл (ФВ ЛЖ снизилась на 20%; динамики КСО ЛЖ не отмечалось). Данный пациент является нереспондером СРТ.

Таким образом, способ прогнозирования положительного ответа на СРТ заключается в следующем: пациенту, планируемому на СРТ, выполняют сцинтиграфию миокарда с ¹²³I-МИБГ и РТВГ для оценки состояния симпатической активности и сократительной способности сердца. Используя выведенную формулу, при значении более 0,5 прогнозируют положительный ответ на СРТ.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 28 больных и позволяет повысить точность прогноза положительного ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию.

Список использованных источников

1. Brignole М., Auricchio A., Baron-Esquivias G., Bordachar P., Boriani G., Breithardt O., Cleland J., Deharo J., Delgado V., M. Elliott P., Gorenek В., W. Israel C., Leclercq C., Linde C., Mont L., Padeletti L., Sutton R., E. Vardas P. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЭЛЕКТРОКАРДИОСТИМУЛЯЦИИ И СЕРДЕЧНОЙ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ. ESC 2013. Российский кардиологический журнал. 2014; (4): 5-63. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2014-4-5-63

2. Silva Е., Bijnens В., Berruezo A. et al. Integration of Mechanical, Structural and Electrical Imaging to Understand Response to Cardiac Resynchronization Therapy. Rev Esp Cardiol. 2014; 67(10): 813-821

3. Scholtens AM, Braat AJ, Tuinenburg A, Meine M, Verberne HJ. Cardiac sympathetic innervation and cardiac resynchronization therapy. Heart Failure Reviews. 2014; 19(5): 567-73. doi: 10.1007/s10741-013-9400-0.

4. Nishioka SA, Martinelli Filho M, Giorgi MC, Vieira ML, Costa R, et al. Cardiac sympathetic activity pre and post resynchronization therapy evaluated by 123I-MIBG myocardial scintigraphy Journal of Nuclear Cardiology. 2007; 14: 852-9. DOI: 10.1016/j.nuclcard.2007.08.004

5. Fornwalt BF, Sprague WW, BeDell P, Suever JD, Gerritse B, Merlino JD, Fyfe DA, AR, Oshinski JN. Agreement is Poor Amongst Current Criteria Used to Define Response to Cardiac Resynchronization Therapy. Circulation. 2010; 121(18): 1985-91

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проводят сцинтиграфию миокарда с ¹²³I-метайодбензилгуанидином, по данным которой определяют отсроченный индекс сердце/средостение. Дополнительно проводят равновесную радионуклидную томовентрикулографию, по результатам которой определяют значение межжелудочковой диссинхронии. Прогностическую вероятность ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию определяют по формуле: Р=1/(1+e^{-(-5,23+2,3*dH/M+0,048*IVD)}), где Р - прогностическая вероятность, е - основание натурального логарифма (математическая константа), dH/M - отсроченный индекс сердце/средостение, IVD - межжелудочковая диссинхрония. При значении Р более 0,5 прогнозируют положительный ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию. Способ позволяет повысить точность прогноза положительного ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию и тем самым повысить эффективность лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, за счет определения прогностической вероятности ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию. 3 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заключающийся в проведении сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-метайодбензилгуанидином, по данным которой определяют отсроченный индекс сердце/средостение, отличающийся тем, что дополнительно проводят равновесную радионуклидную томовентрикулографию, по результатам которой определяют значение межжелудочковой диссинхронии, и прогностическую вероятность ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию определяют по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-5,23+2,3*dH/M+0,048*IVD)}),

где Р - прогностическая вероятность,

е - основание натурального логарифма (математическая константа),

dH/M - отсроченный индекс сердце/средостение,

IVD - межжелудочковая диссинхрония,

и при значении Р более 0,5 прогнозируют положительный ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию.