Способ прогнозирования риска устойчивых желудочковых тахикардий у пациентов с ишемической болезнью сердца и имплантированным кардиовертером-дефибриллятором Российский патент 2024 года по МПК A61B5/26 G01T1/164 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, предназначено для стратификации риска устойчивых желудочковых тахикардий (_УЖТ) и оптимизации отбора пациентов для имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Способ может быть использован у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС).

Основным механизмом ВСС является жизнеугрожающая аритмия, такая как _УЖТ или фибрилляция желудочков. На сегодняшний день основным инструментом профилактики ВСС является имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) [1]. Однако Merchant F. и соавт. показали, что _УЖТ, требующая ИКД-терапии, развивается у 25% пациентов с устройством, и существует необходимость совершенствования критериев отбора для имплантации ИКД и профилактики ВСС [2].

В этой связи, проводится поиск оптимальных прогностических маркеров _УЖТ. Известен способ прогнозирования риска жизнеугрожающих желудочковых аритмий, основанный на оценке фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) [3]. Исходя из этого, снижение ФВЛЖ менее 35% является основным показанием для имплантации ИКД у больных с ИБС. Это отражено в современных российских и международных рекомендациях [3]. Недостатком данного способа является то, что изолированное использование ФВЛЖ для селекции пациентов на имплантацию ИКД с целью первичной профилактики ВСС не приводит к желаемому результату, так как количество жизнеугрожающих аритмий и как следствие число срабатываний устройств в данной группе больных остается относительно небольшим [2]. Соответственно растет количество имплантированных устройств, вероятность срабатывания которых низкая. А рост нерационально имплантированных ИКД может отразиться на качестве жизни пациентов и на экономическую составляющую системы здравоохранения.

Известен способ прогнозирования _УЖТ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сохранной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), который является наиболее близким по значению (патент РФ №2017110753). При данном способе проводят трансторакальную эхокардиографию (ТТЭ) и определяют толщину межжелудочковой перегородки, индекс конечно-диастолического объема и степень диастолической дисфункции левого желудочка. Прогноз _УЖТ у данной категории пациентов осуществляют с помощью разработанной формулы, используя вышеуказанные предикторы. При значении прогностического коэффициента 0,4 и более прогнозируют _УЖТ. Способ позволяет с высокой точностью осуществить прогнозирование жизнеугрожающих желудочковых аритмий у пациентов с ХСН и сохраненной ФВЛЖ.

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатками данного способа является то, что поиск независимого предиктора _УЖТ проводился только среди показателей ТТЭ, в то время как для полноценного прогноза можно дополнительно анализировать показатели других неинвазивных методов диагностики, таких как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда с мета-йод-бензилгуанидином, меченным йодом-123 (¹²³I-МИБГ).

Целью изобретения является повысить точность прогноза _УЖТ и тем самым улучшить эффективность лечения у пациентов с ИБС.

Поставленная цель достигается верификацией мужского пола и проведением ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ, по результатам которой определяют скорость вымывания (WR) и дефект накопления ¹²³I-МИБГ на отсроченных сцинтиграммах (SS_d). Далее используют прогностическую модель, созданную на основе формулы уравнения логистической регрессии и собранных данных. Параметр мужской пол должен быть указан в уравнении путем присвоения значения 1 (да) или 0 (нет). Дополнительно необходимо ввести значения WR (в %) и SS_d (в %). Результатом логистического уравнения является вероятность (p) возникновения _УЖТ. Если значение р более 0,12, этот показатель риска позволяет идентифицировать среди пациентов с ИБС тех, у кого высокий риск развития _УЖТ.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что верифицируют мужской пол, определяют значения WR и SS_d, отражающих общую и регионарную симпатическую активность миокарда, соответственно, и определяют вероятность возникновения _УЖТ по формуле:

где, р - вероятность возникновения устойчивой желудочковой тахикардии;

е - основание натурального логарифма (е=2,718);

1,7 - константа логистической регрессии;

0,21, - 0,4, - 6,23 - весовые коэффициенты соответствующих показателей;

x1 - дефект накопления ¹²³I-МИБГ на отсроченных сцинтиграммах;

x2 - скорость вымывания ¹²³I-МИБГ;

х3 - наличие мужского пола.

и при значении р более 0,12 прогнозируют риск возникновения _УЖТ.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.

Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения качества лечения пациентов с ИБС и может быть использован как дополнительный критерий отбора пациентов на ИКД.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и предложенной к нему фигуры.

На Фиг. 1 изображена ROC-кривая прогностической модели возникновения _УЖТ с площадью под кривой 0,933 и уровнем достоверности менее 0,0001. Чувствительность данной модели составила 100,00 при специфичности 93,33.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту проводят ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ. Протокол ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ включает в себя введение данного радиофармпрепарата в дозе 111-370 МБк внутривенно и проведение планарного и томографического исследований через 20 мин (раннее исследование) и через 4 часа после инъекции (отсроченное исследование). В течение 3 дней до исследования и 3 дней после, всем пациентам проводят блокаду щитовидной железы с помощью приема раствора Люголя (5 капель раствора Люголя 3 раза в день). Анализируют общую симпатическую активность миокарда по данным планарной сцинтиграфии с ¹²³I-МИБГ, рассчитывают WR радиофармпрепарата [4, 5]. Величину WR выражали в процентах. При томографическом исследовании оценку распределения ¹²³I-МИБГ в миокарде выполняют с построением 20 сегментарной карты полярных координат левого желудочка (ЛЖ) типа «бычий глаз». Регионарную симпатическую активность оценивают визуально на томосрезах, которые рассчитывают по короткой оси сердца. Глубину дефектов аккумуляции ¹²³I-МИБГ выражают в баллах от 0 до 4 с расчетом индекса дефекта накопления данного радиофармпрепарата на ранних (SS_e) и отсроченных (SS_d) изображениях. Величину SS_d выражали в процентах [6].

Пациенту также проводят верификацию мужского пола.

Предлагаемый способ апробирован у 45 (100,0%) пациентов с ИБС и ИКД. Перед имплантацией ИКД всем пациентам проведено полное клиническое, лабораторно-инструментальное обследование, включающее в себя верификацию мужского пола, а также ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ для определения значений WR и SS_d, отражающих общую и регионарную симпатическую активность миокарда, соответственно.

Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 10.0 и MedCalc 12.1.14.0. Категориальные переменные были представлены в виде чисел (n) и процентов (%), а непрерывные переменные - либо в виде среднего значения (M) ± стандартное отклонение (SD) для нормально распределенных переменных, либо в виде медианы (M_e) и интерквартильных размахов [Q₁; Q₃] для переменных с ненормальным распределением. Распределение непрерывных данных проверялось на нормальность с использованием тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Групповые различия непрерывных данных анализировались с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента для нормально распределенных данных или U-критерия Манна-Уитни для порядковых или ненормально распределенных данных. Распределение категориальных переменных анализировали с использованием хи-квадрата или точного критерия Фишера. Для полного набора данных было проведено сравнение пациентов с _УЖТ и без нее.

Бинарный логистический регрессионный анализ использовался для идентификации переменных, связанных с возникновением _УЖТ. Перед многофакторным анализом исключалась мультиколлинеарность. После проверки достоверности результатов однофакторного анализа была выполнена многофакторная логистическая регрессия. Метод пошагового исключения использовался для поиска параметров независимо связанных с положительным ответом на СРТ. В окончательную модель были включены только переменные с p <0,05. Степень соответствия оценивали с помощью теста Хосмера-Лемешоу. Значимые корреляции между предикторами и другими измерениями исследовали с использованием корреляции Пирсона и t-критерия. Результаты нашего регрессионного анализа были представлены в виде отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

В итоге, три параметра (мужской пол, WR и SS_d), были независимо связаны с возникновением _УЖТ, которые были включены в прогностическую модель. Площадь под кривой (AUC) рассчитывали для оценки дискриминационной способности показателя прогностической модели.

По истечении 30,0 [28,0; 52,0] месяцев наблюдения у 15 (33,3%) пациентов была выявлена _УЖТ по данным записи эндограмм ИКД, у 30 (66,7%) не была выявлена _УЖТ. Исходная клиническая и демографическая характеристика включенных пациентов представлена в таблице 1.

В группе пациентов с _УЖТ обоснованная ИКД-терапия (антитахикардийная стимуляция [АТС] и/или шоковое срабатывание [ШС]) была зарегистрирована у всех 15 (100,0%) пациентов. У 11 (73,3%) из этих пациентов _УЖТ купировалась АТС, у 4 (26,7%) - АТС и ШС. Общее количество эпизодов АТС и ШС составило 90 и 4, соответственно. Инцидентность _УЖТ, купированных с помощью ИКД-терапии, составила 6 эпизодов _УЖТ на одного пациента. В группе пациентов без _УЖТ обоснованной ИКД-терапии выявлено не было. Следует отметить, что в обеих группах необоснованной ИКД-терапии выявлено не было.

Сравнительный анализ лабораторно-инструментальных показателей до имплантации ИКД не имел статистически значимых различий между группами, за исключением таких показателей как, SS_e, SS_d, WR, а также ФВЛЖ. Подробное сравнение показателей ТТЭ и ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ представлено в Таблице 2. В группе пациентов с _УЖТ средний временной интервал между ОФЭКТ ¹²³I-МИБГ и первым зарегистрированным эпизодом _УЖТ составил 2,4 [0,3; 18,4] месяца.

Основываясь на исследованные показатели, SS_d и WR были параметрами, наиболее тесно связанными с возникновением _УЖТ. Их дискриминационная способность оценивалась с помощью ROC-анализа, показавшего AUC 0,827 (95% ДИ: 0,685-0,923; p<0,001) и 0,742 (95% ДИ: 0,590-0,861; p=0,004), соответственно. Кроме того, SS_d сильно коррелировал с SS_e (R=0,925; p<0,001). Что касается параметров показателя ФВЛЖ, расчет кривой ROC выявил AUC 0,682 (95% ДИ: 0,527-0,813; р=0,026). По результатам проверки на коллинеарность показатель SS_e был исключен из дальнейшего анализа.

По результатам однофакторной логистической регрессии было выявлено, что SS_d (ОШ=1,103; 95% ДИ 1,034-1,176; p<0,001), WR (ОШ=0,905; 95% ДИ 0,827-0,989; p=0,01) и ФВЛЖ (ОШ=0,930; 95% ДИ 0,872-0,992; p=0,013) были независимо связаны с возникновением _УЖТ. Только два показателя (SS_d и WR) остались статистически значимыми по результатам многофакторной логистической регрессии (ОШ=1,173, 95% ДИ 1,055-1,305, p<0,001; ОШ=0,824, 95% ДИ 0,721-0,941, p<0,001, соответственно), даже после поправки на возраст, наличие инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий в анамнезе, индекс массы тела, корригированный интервал QT и мужской пол (ОШ=1,234, 95% ДИ 1,079-1,412, р<0,001; ОШ=0,665, 95% ДИ 0,501-0,883, р<0,001, соответственно). Кроме того, по данным многомерной логистической регрессии мужской пол (ОШ=0,002, 95% ДИ 0,000-0,291, p<0,001) также был связан с возникновением _УЖТ.

Оценка риска возникновения _УЖТ была создана с использованием логистической регрессии на основе собранных данных. Мужской пол, SS_d и WR были включены в окончательную модель, поскольку эти параметры оставались значимыми по результатам многофакторной логистической регрессии, даже после поправки на возраст и другие факторы. AUC рассчитывали для оценки дискриминационной способности показателя стратификации риска. Прогностическая модель продемонстрировала способность распознавать пациентов с высоким риском возникновения _УЖТ, о чем свидетельствует AUC 0,933 (Фиг. 1). При пороговом значении более 0,12 модель продемонстрировала чувствительность 100,00% и специфичность 93,33% при стратификации риска возникновения _УЖТ у пациентов с ИБС и ИКД. Разработанная стратификационная модель позволила нам правильно спрогнозировать возникновения _УЖТ в нашей когорте пациентов с точностью 95,56%.

Мужской пол должен быть указан в уравнении оценки путем присвоения значения 1 (да) или 0 (нет), соответственно. Дополнительно необходимо вставить значения SS_d (в процентах) и WR (в процентах). Результатом логистического уравнения, приведенного ниже, является вероятность (p) возникновения _УЖТ. Если значение более 0,12, то этот показатель риска позволяет идентифицировать у пациентов с ИБС и ИКД тех, у кого высокий риск возникновения _УЖТ.

,

.

где р - вероятность возникновения устойчивой желудочковой тахикардии;

е - основание натурального логарифма (е=2,718);

1,7 - константа логистической регрессии;

0,21, - 0,4, - 6,23 - весовые коэффициенты соответствующих показателей;

x1 - дефект накопления ¹²³I-МИБГ на отсроченных сцинтиграммах;

x2 - скорость вымывания ¹²³I-МИБГ;

х3 - наличие мужского пола.

и при значении р более 0,12 прогнозируют возникновение _УЖТ.

Таким образом, способ стратификации риска возникновения _УЖТ у пациентов с ИБС и ИКД заключается в следующем: пациенту, который планируется на имплантацию ИКД, идентифицируют мужской пол, выполняют ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ. Используя показатели SS_d и WR в выведенной формуле, при значении р более 0,12 прогнозируют возникновение _УЖТ.

Клинические примеры:

Пример 1 (пациент с _УЖТ). Пациент Г. 80 л. Диагноз - ИБС, ишемическая кардиомиопатия, ХСН III ФК по классификации NYHA. По данным ХМЭКГ: ритм синусовый, пароксизмов _УЖТ не документировано. По данным теста 6-минутной ходьбы пациент прошел 175 м без одышки, что соответствует ХСН III ФК по классификации NYHA. ФВЛЖ по данным ТТЭ составила 35%. По данным ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ SS_d составила 45% и WR 7%. Используя полученные данные, было рассчитано значение вероятности возникновения _УЖТ:

,

,

р=0,89.

Полученное значение р=0,89 позволяет прогнозировать на дооперационном этапе, что у данного пациента высокий риск возникновения _УЖТ. Согласно современным рекомендациям, пациенту был имплантирован ИКД в целях первичной профилактики ВСС. В ходе 36 месячного наблюдения по данным записи эндограмм ИКД у пациента документированы 4 пароксизма _УЖТ, купированные АТС. Нарушений в работе устройств выявлено не было.

Пример 2. Пациент У. 57 лет. Диагноз - ИБС, ишемическая кардиомиопатия, ХСН II ФК по классификации NYHA. По данным ХМЭКГ: ритм синусовый, пароксизмов _УЖТ не документировано. По данным теста 6-минутной ходьбы пациент прошел 396 м без одышки, что соответствует ХСН II ФК по классификации NYHA. ФВЛЖ по данным ТТЭ составила 34%. По данным ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ SS_d составила 43% и WR 20%. Используя полученные данные, было рассчитано значение вероятности возникновения _УЖТ:

,

,

р=0,93.

Полученное значение р=0,93 позволяет прогнозировать на дооперационном этапе, что у данного пациента высокий риск возникновения _УЖТ. Согласно современным рекомендациям, пациенту был имплантирован ИКД в целях первичной профилактики ВСС. В ходе 24 месячного наблюдения по данным записи эндограмм ИКД у пациента документированы 3 пароксизма _УЖТ, купированные АТС. Нарушений в работе устройств выявлено не было.

Пример 3 (пациент без _УЖТ). Пациент Ф. 68 л. Диагноз - ИБС, ишемическая кардиомиопатия, ХСН III ФК по классификации NYHA. По данным ХМЭКГ: ритм синусовый, пароксизмов _УЖТ не документировано. По данным теста 6-минутной ходьбы пациент прошел 249 м без одышки, что соответствует ХСН III ФК по классификации NYHA. ФВЛЖ по данным ТТЭ составила 30%. По данным ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ SS_d составила 21% и WR 11%. Используя полученные данные, было рассчитано значение вероятности возникновения _УЖТ:

,

,

р=0,01.

Полученное значение р=0,01 позволяет прогнозировать на дооперационном этапе, что у данного пациента низкий риск возникновения _УЖТ. Согласно современным рекомендациям, пациенту был имплантирован ИКД в целях первичной профилактики ВСС. В ходе 48 месячного наблюдения по данным записи эндограмм ИКД у пациента не документировано _УЖТ. Нарушений в работе устройств выявлено не было.

Пример 4 (пациент без _УЖТ). Пациент А. 64 л. Диагноз - ИБС, ишемическая кардиомиопатия, ХСН II ФК по классификации NYHA. По данным ХМЭКГ: ритм синусовый, пароксизмов _УЖТ не документировано. По данным теста 6-минутной ходьбы пациент прошел 320 м без одышки, что соответствует ХСН II ФК по классификации NYHA. ФВЛЖ по данным ТТЭ составила 31%. По данным ОФЭКТ с ¹²³I-МИБГ SS_d составила 9% и WR 9%. Используя полученные данные, было рассчитано значение вероятности возникновения _УЖТ:

,

,

р=0,001.

Полученное значение р=0,001 позволяет прогнозировать на дооперационном этапе, что у данного пациента низкий риск возникновения _УЖТ. Согласно современным рекомендациям, пациенту был имплантирован ИКД в целях первичной профилактики ВСС. В ходе 48 месячного наблюдения по данным записи эндограмм ИКД у пациента не документировано _УЖТ. Нарушений в работе устройств выявлено не было.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 45 пациентах и позволяет повысить точность прогнозирования риска развития _УЖТ, своевременно решить вопрос оптимизации отбора пациентов-кандидатов на имплантацию ИКД, и тем самым повысить эффективность лечения больных с ИБС.

Источники информации:

1. Zeitler EP, Al-Khatib SM, Friedman DJ, Han JY, Poole JE, Bardy GH, Bigger JT, Buxton AE, Moss AJ, Lee KL, Dorian P, Cappato R, Kadish AH, Kudenchuk PJ, Mark DB, Inoue LYT, Sanders GD. Predicting appropriate shocks in patients with heart failure: Patient level meta-analysis from SCD-HeFT and MADIT II. J Cardiovasc Electrophysiol. 2017;28(11):1345-1351. doi: 10.1111/jce.13307.

2. Merchant FM, Quest T, Leon AR, El-Chami MF. Implantable cardioverter-defibrillators at end of battery life: opportunities for risk (re)-stratification in ICD recipients. J Am Coll Cardiol. 2016;67(4):435-444. doi: 10.1016/j.jacc.2015.11.033.

3. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, Winkel BG, Behr ER, Blom NA, Charron P, Corrado D, Dagres N, de Chillou C, Eckardt L, Friede T, Haugaa KH, Hocini M, Lambiase PD, Marijon E, Merino JL, Peichl P, Priori SG, Reichlin T, Schulz-Menger J, Sticherling C, Tzeis S, Verstrael A, Volterrani M; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43(40):3997-4126. doi: 10.1093/eurheartj/ehac262.

4. Flotats A, Carrio I, Agostini D, Le Guludec D, Marcassa C, Schafers M, Somsen GA, Unlu M, Verberne HJ; EANM Cardiovascular Committee; European Council of Nuclear Cardiology. Proposal for standardization of 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) cardiac sympathetic imaging by the EANM Cardiovascular Committee and the European Council of Nuclear Cardiology. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(9):1802-12. doi: 10.1007/s00259-010-1491-4.

5. Verschure DO, de Groot JR, Mirzaei S, Gheysens O, Nakajima K, van Eck-Smit BLF, Aernout Somsen G, Verberne HJ. Cardiac ¹²³I-mIBG scintigraphy is associated with freedom of appropriate ICD therapy in stable chronic heart failure patients. Int J Cardiol. 2017;248:403-408. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.08.003.

6. D'estanque E, Hedon C, Lattuca B, Bourdon A, Benkiran M, Verd A, Roubille F, Mariano-Goulart D. Optimization of a simultaneous dual-isotope ²⁰¹Tl/¹²³I-MIBG myocardial SPECT imaging protocol with a CZT camera for trigger zone assessment after myocardial infarction for routine clinical settings: Are delayed acquisition and scatter correction necessary? J Nucl Cardiol. 2017;24(4):1361-1369. doi: 10.1007/s12350-016-0524-1.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и может быть использовано для прогнозирования риска устойчивых желудочковых тахикардий у пациентов с ишемической болезнью сердца и имплантированным кардиовертером-дефибриллятором. Определяют пол пациента. Проводят однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) миокарда с радиофармпрепаратом мета-йод-бензилгуанидин, меченым йодом-123. По результатам ОФЭКТ определяют скорость вымывания и дефект накопления радиофармпрепарата на отсроченных сцинтиграммах. Рассчитывают прогностический коэффициент. Если прогностический коэффициент составляет более 0,12, то у пациента прогнозируют риск возникновения устойчивой желудочковой тахикардии. Способ позволяет повысить точность прогнозирования риска развития устойчивых желудочковых тахикардий у больных с ишемической болезнью сердца за счет определения прогностического коэффициента. 1 ил., 2 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования риска устойчивых желудочковых тахикардий у пациентов с ишемической болезнью сердца и имплантированным кардиовертером-дефибриллятором, заключающийся в проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с мета-йод-бензилгуанидином, меченым йодом-123, отличающийся тем, что идентифицируют мужской пол и определяют скорость вымывания и дефект накопления мета-йод-бензилгуанидина, меченого йодом-123, отражающих общую и регионарную симпатическую активность миокарда, и рассчитывают прогностическую вероятность развития устойчивой желудочковой тахикардии по формуле:

,

где, р – вероятность возникновения устойчивой желудочковой тахикардии;

е – основание натурального логарифма (е=2,718);

1,7 – константа логистической регрессии;

0,21, - 0,4, - 6,23 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

x1 – дефект накопления мета-йод-бензилгуанидина, меченного йодом-123, на отсроченных сцинтиграммах;

x2 – скорость вымывания мета-йод-бензилгуанидина, меченного йодом-123;

х3 – наличие мужского пола;

х3=1 – наличие мужского пола;

х3=0 – отсутствие мужского пола;

и при значении р более 0,12 прогнозируют риск возникновения устойчивой желудочковой тахикардии.