СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПОФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/712 A61K38/08 A61P5/14 

Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, эндокринологии, онкологии, и может быть использовано в комплексной реабилитации больных после операции на щитовидной железе, а также для лечения нарушенного иммунного гомеостаза, послеоперационного гипотиреоза, предупреждения рецидива узлового зоба.

Патологические изменения в щитовидной железе приводят к нарушениям в регуляции иммунного ответа не только за счет модуляции свойств отдельных популяций иммунокомпетентных генов, но и на молекулярно-генетическом, внутриклеточном уровнях, с помощью изменения экспрессии разных форм цитокинов. Тесная взаимосвязь и взаимозависимость нейроэндокринной и иммунной систем позволяют обоснованно говорить о необходимости комплексного подхода к ведению больных с узловыми образованиями щитовидной железы (В.М.Земсков, А.В.Караулов, Е.А.Феодаритова // М.: Изд-во «Наука», 2002 г., с.178-179). С этой точки зрения представляется актуальным применение лекарственных способов воздействия, позволяющих корригировать нарушения разных параметров единого структурно-функционального блока иммунно-эндокринной системы.

Узловые образования щитовидной железы являются распространенной проблемой и диагностируются у 20-67% случайно отобранных людей, при этом с более высокой вероятностью у женщин и лиц пожилого возраста обоего пола. Терапевтические методы лечения направлены в основном на достижение эутиреоза за счет заместительной терапии, но они не способны восстановить иммунодепрессию после оперативного лечения, что ведет к возникновению рецидива зоба. Так, рецидивы зоба возникают при энуклеации узлов в 47,4%, при гемитиреоидэктомии в 37%, субтотальной резекции - 23%. (В.В.Фадеев, С.М.Захарова, С.П.Паша. Многоузловой эутиреоидный зоб // Клиническая тиреодология, 2004 г., Т2, №2, с.22-23). Трудность лечения таких больных обусловлена выраженным рубцово-спаечным процессом в ложе щитовидной железы, нарушением капсулы железы и отсутствием четких границ тканей (В.В.Воскобойников, В.Э.Вонушко. Диагностика, тактика хирургического лечения больных с многоузловым зобом: Методические рекомендации. 2001 г., с.7-10). Наиболее высокая частота рецидивов дифференцированного рака отмечается в течение первых 5 лет после операции (Н.А. Петунина. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. 2003 г., с.36-37). Повторные операции приводят к возрастанию риска послеоперационных осложнений в 3-10 раз (А.Д.Гащенко. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы. 2000 г., с.7-10).

Таким образом, наиболее распространенным в медицинской практике для предупреждения рецидива узлового зоба после операции на щитовидной железе является использование заместительной терапии тиреоидными гормонами (гормонами щитовидной железы). При этом в качестве тиреоидных гормонов могут быть использованы такие препараты, как тироксин, эутирокс, баготирокс. С целью снижения уровня ТТГ до 0,1-0,3 мМЕ/л назначают гормоны щитовидной железы в дозе 100-150 мкг в сутки. Расчет дозы: от 2,2 до 2,5 мкг на 1 кг веса в день. Принимается вся суточная доза утром, натощак в один прием. (Калинин А.П. Левит И.Д. Лечение больных аутоиммунным тиреоидитом. Тер. архив, 1987 г., N 4, с.123.)

Тиреоидные препараты устраняют симптомы гипотиреоза, поддерживают нормальный обмен веществ в организме. Кроме того, они необходимы для нормального функционирования всех органов и функциональных систем организма:

- стимулируют глюконеогенез и метаболизацию углеводов;

- стимулируют метаболизацию жиров;

- активизируют костный метаболизм с активацией функции остеобластов и остеокластов;

- усиливают сократимость миокарда и увеличивают объем выброса крови, систолическое и пульсовое давление, а также потребность миокарда в кислороде;

- влияют на синтез, транспорт, метаболизм и периферические эффекты половых гормонов (В.В.Фадеев., Г.А.Мельниченко. Гипотиреоз. Руководство для врачей, 2002 г, с.18-19).

Критерием адекватности лечения является исчезновение симптомов недостаточной функции щитовидной железы. Иногда возникает вопрос о целесообразности использования комбинированных препаратов, содержащих и тироксин, и трийодтиронин в различных соотношениях. По современным представлениям показанием к использованию комбинированных препаратов является нарушение периферической конверсии гормонов тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3). Монотерапия Т4 имеет неоспоримое преимущество перед комбинацией Т4 и Т3, поскольку позволяет избежать экзогенного субклинического тиреотоксикоза. Препараты гормонов щитовидной железы назначаются либо для заместительной, либо для супрессивной терапии (Н.А.Петунина. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. Изд-во «ИнтелТек», 2003 г., с.4-5). Ряд ретроспективных исследований по поводу узлового зоба с длительностью наблюдения от 5 до 8 лет показали, что назначение тироксина не снижает частоту рецидивов зоба (Н.А.Петунина. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. Изд-во «ИнтелТек», 2003 г., с.32-33). Оперативное лечение на гормональном органе является стрессом для организма, приводящим к нарушению иммунного гомеостаза на долгие месяцы и даже годы.

Известны также способы лечения гипофункции щитовидной железы, основанные на приеме препаратов - иммуномодуляторов. Применение иммуномодуляторов помогает добиться пролонгирования ремиссий, повышения эффективности лечения, улучшения качества жизни.

В частности, известен способ лечения гипофункции щитовидной железы с использованием в качестве иммуномодулятора левамизола гидрохлорида, обладающего тимомомиметическим эффектом. Препарат принимают ежедневно внутрь по 50 мг 3 раза в сутки во время еды с небольшим количеством воды в течение 3-х дней подряд с перерывом 9 дней. Лечение начинают на 7-30 день после операции и продолжают в течение года (Левит Б.И. Динамика клинических, биохимических, иммунологических показателей в процессе лечения аутоиммунного тиреоидита левамизолом и эпсилонаминокапроновой кислотой. Тез. докладов III Всесоюзного съезда эндокринологов. Ташкент, 1989 г., с.495).

Многочисленными исследованиями показана необходимость длительного применения левомизола (в течение года). Однако бесконтрольное длительное применение данного препарата может привести не к стимуляции, а к угнетению клеточного иммунитета. Назначение левомизола гидрохлорида у 25-27% пациентов сопровождается диспепсическими расстройствами, аллергическими реакциями вплоть до агранулоцитоза, неврологическими нарушениями, требующими отмены препарата и сдерживающими его использование в клинике.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения гипофункции щитовидной железы у больного с аутоиммунным тиреоидитом, включающий применение общепринятых лекарственных препаратов в сочетании с введением лекарственного препарата "Галавит" по определенной схеме: внутримышечно 1-3 раза в сутки курсом из 10-35 инъекций в два этапа, при этом на первом этапе в течение 3-7 дней инъекции проводят ежедневно, а на втором этапе в течение 10-45 дней инъекции проводят с перерывом в 1-3 дня после каждого суточного введения препарата. Препарат вводят в разовой дозе 25-1000 мг в 1-10 мл воды для инъекций. "Галавит" может быть использован наряду с напросином или реопирином в сочетании с преднизолоном (патент на изобретение РФ №2132188).

Препарат «Галавит» стимулирует клеточный иммунитет, однако основные фармакологические эффекты наблюдаются в течение 72 часов. Препарат предназначен для внутримышечного введения, при этом для достижения эффекта необходимо проведение 35 и более инъекций на один курс, что является достаточно травматичным для пациента. Кроме того, в процессе лечения проводился контроль только гормонов щитовидной железы и не проводилась коррекция уровня ТТГ, который является одним из стимуляторов пролиферации ткани щитовидной железы. А также при совместном использовании препарата «Галавит» с преднизолоном, напросином или реопирином могут наблюдаться серьезные побочные эффекты в виде гранулоцитопении, гематурии, диареи, рвоты. Также преднизолон обладает иммунодепрессивным действием, что приводит к уменьшению количества Т-лимфацитов, моноцитов и ацидофильных гранулоцитов - это угнетает иммунный гомеостаз. Обращает на себя внимание также и длительный курс лечения данным способом: 1 этап - 10 инъекций, второй этап - 45 инъекций «Галавита» совместно с преднизолоном или реоперином, что делает данный способ не только сложным в применении, дорогостоящим (5 ампул «Галавита» - 1245 рублей), но и недоступным из-за побочных эффектов.

Задачей изобретения является создание наиболее эффективного способа лечения гипофункции щитовидной железы, направленного на достижение эутиреоза в короткие сроки и на предупреждение рецидива узлового зоба после операции на щитовидной железе.

Технический результат заключается в сокращении сроков достижения эутиреоза, устранении нарушенного иммунного гомеостаза, улучшении качества жизни пациента.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения послеоперационного гипотиреоза, включающем проведение курса заместительной терапии тиреоидными гормонами в сочетании с введением иммуномодуляторов, согласно изобретению в качестве иммуномодуляторов используют иммунофан и нуклеинат натрия, при этом в течение первых 5-14 дней ежедневно осуществляют введение 0,005% раствора иммунофана в количестве 1 мл внутримышечно, а в течение последующих 5-14 дней - прием нуклеината натрия по 1,5-2,0 г в день, с повторением курса лечения до 2-3 раз в год. Нуклеинат натрия может быть использован в таблетированной форме по 1 таблетке 3 раза в день, а в качестве тиреоидных гормонов использован препарат, содержащий левотироксин. В качестве препаратов, содержащих левотироксин, могут быть использованы тироксин, или эутирокс, или баготирокс.

Сущность изобретения заключается в использовании комплексного подхода при лечении гипофункции щитовидной железы, при котором наряду с применением тиреоидных гормонов в супрессивных дозах рекомендуется введение иммуномодуляторов по определенной схеме. При этом использование тиреоидных гормонов при лечении гипофункции щитовидной железы направлено на подавление ТТГ, который является одним из стимуляторов пролиферации ткани щитовидной железы, а введение иммуномодуляторов - на устранение нарушения иммунного гомеостаза. При этом схема введения иммуномодуляторов включает кратковременное парентеральное введение иммунофана с последующим переходом на таблетированный вид нуклеината натрия, который потенцирует действие иммунофана.

Способ осуществляют следующим образом.

В послеоперационном периоде на 3-й день после операции больному назначают гормоны щитовидной железы, которые он принимает пожизненно под контролем тиреоидного статуса из расчета 1,6-1,8 мкг на 1 кг веса, при ожирении - на килограмм идеального веса. Через месяц после оперативного лечения проводят исследование иммунного статуса и на фоне гормонозамещающей терапии осуществляют иммунокоррекцию по следующей схеме: раствор иммунофана 0,005% - 1 мл, внутримышечно в течение 5-14 дней, ежедневно на ночь, с последующим переходом на прием нуклеината натрия по 1 таблетке (0,25 г) 3 раза в день после еды в течение 5-14 дней. Таким образом, продолжительность курса лечения составляет 10-28 дней. Для закрепления терапевтического эффекта в течение года может быть проведено 2-3 курса. В процессе лечения осуществляют контроль за общим состоянием пациента, его гемодинамическими показателями (уровнем артериального давления, частотой сердечных сокращений), показателями иммунного статуса.

Терапия тиреоидными гормонами обеспечивает снижение роста и функциональной активности аномальной ткани щитовидной железы на фоне подавления секреции ТТГ, поскольку ТТГ является одним из важнейших стимуляторов пролиферации ткани щитовидной железы (Н.А.Петунина. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике: Методические рекомендации. 2003 г., с.26). Иммунофан (синтетический тимический гексапептид) является одним из более перспективных лекарственных средств, оказывающим влияние только на клетки с резко измененными показателями метаболической и функциональной активности. Это обеспечивает повышение показателей клеточного иммунитета, возрастает способность клеток к завершенному фагоцитозу, снижается частота развития побочных эффектов. Использование иммунофана в сочетании с другим иммуномодулятором - нуклеинатом натрия позволяет пролонгировать терапевтический эффект. Нуклеинат натрия обладает широкой биологической активностью, метаболическими, иммунологическими, детоксицирующим эффектами. Он повышает активность моноаминооксидазы и аглицерофосфатдегидрогеназы в лимфоцитах, триптофанпирролазы в печени, потребление кислорода в фагоцитах человека и активность их цитоплазматических, лизосомальных и митохондриальных ферментов. Комплексное использование перечисленных препаратов по заявленной схеме обеспечивает быстрое достижение эутиреоза на длительный период, улучшение общего самочувствия, нормальное функционирование всех органов и систем, нормализацию обмена веществ в организме.

Заявленный технический результат был получен при проведении клинических исследований, которые заключались в парентеральном введении иммуномодуляторов с последующим переходом на таблетированные препараты совместно с гормонами щитовидной железы в супрессивных дозах. В процессе исследований были проведены наблюдения за пациентами с узловыми образованиями щитовидной железы с целью выявления частоты возникновения рецидивов заболевания, в зависимости от проводимой терапии. При проведении традиционной терапии тиреоидными гормонами был выявлен дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов на фоне послеоперационного периода, который являлся стрессом для организма. В группе пациентов, получавших комбинированную терапию совместно с иммуномодуляторами, нарушенного иммунного гомеостаза не выявлено. Из 126 обследуемых пациентов у 86 больных (68,2%) не наблюдалось рецидива заболевания, тогда как у 40 человек (31,8%) были обнаружены повторно возникшие узловые образования в щитовидной железе и проведены повторные оперативные вмешательства. В группе пациентов, у которых не возникло рецидива после проведенного лечения, 80% получали комбинированную терапию с иммунофаном и нуклеинатом натрия, 20% - традиционную терапию тиреоидными гормонами.

Рецидивы возникали у 82,5% пациентов, получавших традиционную терапию, и у 17,5% пациентов, применяющих комбинированную терапию. В течение 3-х месяцев достигалось эутиреоидное состояние. Анализ вышеперечисленных результатов лечения показывает положительную динамику на течение заболевания.

Положительные результаты заключались как в отсутствии рецидива заболевания, так и в улучшении качества жизни (поддержание полной работоспособности пациента на протяжении 3-х лет).

Кроме того, был проведен сопоставительный анализ заявляемого способа с другими известными способами лечения гипофункции щитовидной железы, результаты которого представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемый способ прост в применении, на фоне данного лечения происходит быстрое достижение эутиреоза, длительность эффекта в несколько раз превышает прототип и аналог.

Ряд ретроспективных исследований показали, что назначение левотироксина не снижает частоту рецидивов зоба. Следует отметить, что назначение супрессивных доз тиреоидных препаратов может оказывать негативное влияние на костную минеральную плотность, увеличивая костный обмен, приводя к возрастанию экскреции с мочой пирамидальных мостиков, специфического маркера костной резорбции. Это приводит к уменьшению массы в кортикальном отделе костей запястья, бедре и трабекулярном отделе костей позвоночника. Учитывая побочные действия левотироксина, а также необходимость его применения в необходимых дозах с заместительной целью, необходимо поддерживать иммунный гомеостаз для предупреждения развития осложнений от проводимого лечения.

Пример 1: Больная К., 28 лет.

Жалобы на слабость, снижение работоспособности, отечность лица в утренние часы, сухость кожных покровов, прибавку веса. При обследовании: пульс 60 уд. в мин, АД - 140/100 мм.рт.ст. Вес 78 кг. Рост - 165 см. Больной проведено оперативное лечение щитовидной железы - гемитиреоидэктомия справа с истмусэктомией. Получала 75 мкг Л-тироксина утром натощак.

Показатели клеточного иммунитета и концентрации гормонов в крови:

Т-лимфоциты - 56.0

Т-супрессоры - 12,2

Т-хелперы - 43,2

ТТГ - 5,6 МЕ/л

Т3 - 0.8 нмоль/л

Т4св - 9,9 нмоль/л.

Диагноз: Послеоперационный гипотиреоз в стадии декомпенсации.

Через две недели после оперативного лечения был проведен курс комбинированной терапии: увеличена доза тироксина до 100 мкг (1,6×62 - идеальный вес больной) и назначено введение иммунофана 0,005% - 1 мл в/м ежедневно в течение 10 дней, с последующим переходом на нуклеинат натрия: внутрь 0,25 г 3 раза в день в течение 14 дней. Через месяц отмечалась отчетливая положительная динамика: больная убавила в весе на 4 кг. За счет снижения отечного синдрома снизилось артериальное давление, отмечалось повышение активности, отсутствие слабости.

После проведенного лечения улучшились показатели клеточного иммунитета и концентрации гормонов в крови:

Т-лимфоциты - 74.0

Т-супрессоры - 20,2

Т-хелперы - 450,2

ТТГ - 0,9 МЕ/л

Т3 - 1.7 нмоль/л

Т4св - 13,6 нмоль/л.

Диагноз после проведенного лечения: послеоперационный гипотиреоз в стадии медикаментозного эутиреоза.

Пример 2: Больная Г., 49 лет.

Жалобы на слабость, боли в костях, отечность лица в утренние часы, сухость кожных покровов, выпадение волос, снижение памяти, нарушение менструальной функции. При обследовании: пульс 64 уд. в мин, АД - 110/85 мм.рт.ст. Вес 68 кг. Рост - 158 см. Больной было проведено оперативное лечение щитовидной железы - гемитиреоидэктомия слева с истмусэктомией. Получала 50 мкг эутирокса утром натощак.

Показатели клеточного иммунитета и концентрации гормонов в крови:

Т-лимфоциты - 54.0

Т-супрессоры - 14,4

Т-хелперы - 46,5

ТТГ - 9,6 МЕ/л

Т3 - 0,7 нмоль/л

Т4св - 8,9 нмоль/л.

Диагноз: Послеоперационный гипотиреоз в стадии декомпенсации.

Через три недели после оперативного лечения был проведен курс комбинированной терапии: увеличена доза тироксина до 100 мкг (1,6×58 - идеальный вес больной) и проводилось введение иммунофана 0.005% - 1 мл в/м ежедневно в течение 10 дней с последующим переходом на нуклеинат натрия: внутрь 0,25 г 3 раза в день в течение 14 дней. Через месяц отмечалась отчетливая положительная динамика: больная убавила в весе на 3 кг. За счет снижения отечного синдрома снизилось диастолическое артериальное давление до 70 мм.рт.ст., стала активнее, нет слабости, нормализовался менструальный цикл, уменьшилось выпадение волос.

После проведенного лечения улучшились показатели клеточного иммунитета и концентрации гормонов в крови:

Т-лимфоциты - 73.6

Т-супрессоры - 22,4

Т-хелперы - 48,4

ТТГ - 1,8 МЕ/л

Т3 - 2,7 нмоль/л

Т4св - 22,2 нмоль/л.

Диагноз после проведенного лечения: послеоперационный гипотиреоз в стадии медикаментозного эутиреоза.

Заявляемый способ лечения щитовидной железы позволяет сократить частоту рецидива зоба, быстро достичь эутиреоидного состояния, избежать повторного оперативного лечения, улучшить качество жизни пациента. Способ обеспечивает пролонгирование и усиление терапевтического эффекта, может быть внедрен в отделениях эндокринологии, онкологии, радиологии. Способ не требует дорогостоящего оборудования, прост в применении, доступен любому слою населения.

Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии и эндокринологии, и касается лечения гипофункции щитовидной железы после операции по поводу узловых образований щитовидной железы. Для этого в послеоперационном периоде осуществляют заместительную терапию тиреоидными гормонами в сочетании с введением иммуномодуляторов. В качестве иммуномодуляторов используют иммунофан и нуклеинат натрия. В течение первых 5-14 дней ежедневно осуществляют введение 0,005% раствора иммунофана в количестве 1 мл внутримышечно, а в течение последующих 5-14 дней - прием нуклеината натрия по 1,5-2,0 г в день, с повторением курса лечения до 2-3 раз в год. Такой режим введения препаратов обеспечивает быстрое достижение эутиреоза при отсутствии рецидивов узловых образований щитовидной железы. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения послеоперационного гипотиреоза, включающий проведение курса заместительной терапии тиреоидными гормонами в сочетании с введением иммуномодуляторов, отличающийся тем, что в качестве иммуномодуляторов используют иммунофан и нуклеинат натрия, при этом в течение первых 5-14 дней ежедневно осуществляют введение 0,005% раствора иммунофана в количестве 1 мл внутримышечно, а в течение последующих 5-14 дней - прием нуклеината натрия по 1,5-2,0 г в день, с повторением курса лечения до 2-3 раз в год.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нуклеинат натрия используют в таблетированной форме по 1 таблетке 3 раза в день.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве тиреоидных гормонов используют препараты, содержащие левотироксин.