СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО РУБЦЕВАНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ГЛАУКОМЫ Российский патент 2020 года по МПК A61F9/00 A61F9/07 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к офтальмологии и предназначено для профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы.

Известен способ хирургического лечения рефрактерной глаукомы [патент РФ №2385694, A61F 9/00,10.04.2010, Тахчиди Х.П., Чеглаков В.Ю. Способ хирургического лечения рефрактерной глаукомы] с применением дренажа на основе сшитого полигидроксиэтилметакрилата с сорбируемым цитостатиком - митомицином С, полученным при выдерживании дренажа в растворе этого цитостатика. При проведении трабекулэктомии дренаж имплантируют под склеральный лоскут, при этом один конец дренажа вводят в переднюю камеру, а другой его конец выступает из-под поверхностного склерального лоскута на эписклеру.

Недостатком способа является высокая вероятность развития угрожающих зрению осложнений вследствие использования митомицина С (кератопатия 1-64%, повреждения увеального тракта 1-5%, супрахориоидальные кровоизлияния 2-13%, развитие гипотонии и симптоматической макулопатии 0-4,4%, поздний эндофтальмит 2-4%, прогрессирование катаракты 10,3%) [ G. Wound Healing and Glaucoma Surgery: Modulating the Scarring Process with Conventional Antimetabolites and New Molecules. Glaucoma Surgery. 2017:80-89]. Применяемый дренаж не является биорезорбируемым, что может приводить к избыточной воспалительной реакции и усиленной пролиферации соединительнотканных элементов. Выведение конца дренажа в переднюю камеру ограничивает применение данного способа в непроникающей хирургии глаукомы.

Наиболее близким, принятым за прототип, является способ профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы [заявка №2018139597, A61F 9/00, приоритет 08.11.2018, Германова В.Н., Карлова Е.В., Золотарёв А.В., Коригодский А.Р., Захаров И.Д. Способ профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы], включающий использование биорезорбируемого антиглаукоматозного дренажа на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который интраоперационно в течение 15 минут насыщают циклоспорином А путем погружения его в раствор лекарственного препарата; дренаж в виде полоски размещают длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута.

Недостатком данного способа является недостаточная для оказания стойкого антипролиферативного эффекта длительность высвобождения лекарственного препарата (в течение 7 дней), что может быть обусловлено недостаточным проникновением циклоспорина А в структуру дренажа при его насыщении путем пассивной выдержки в растворе лекарственного препарата. Кроме того, циклоспорин А действует избирательно только на Т-лимфоциты, ингибируя продукцию ими интерлейкина-2, что опосредованно снижает интенсивность пролиферации других клеток-участников воспалительного каскада. Интенсивность данного опосредованного воздействия зачастую оказывается недостаточной для оказания антипролиферативного эффекта. Отсутствие фиксации дренажа в данном способе выполнения гипотензивного вмешательства зачастую приводит к смещению дренажа в послеоперационном периоде, особенно, при необходимости выполнения массажа фильтрационной подушки, что может приводить к прорезыванию дренажа, инфекционным осложнениям и ослабляет его фильтрующие функции.

Задачей изобретения является создание эффективного способа профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы.

Технический результат изобретения позволяет снизить интенсивность разрастания соединительной ткани в зоне хирургического вмешательства при минимальной вероятности развития послеоперационных осложнений.

Технический результат достигается тем, что во время выполнения гипотензивного вмешательства по поводу глаукомы проникающего или непроникающего типа в склеральном ложе размещают биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который предварительно насыщают эверолимусом, при этом его помещают в 2% суспензию измельченного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и воздействуют ультразвуковыми волнами мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его стерилизацией; дренаж в виде полоски размещают длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута, и производят фиксацию дренажа нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере выше поверхностного склерального лоскута.

Эверолимус - селективный иммунодепрессант, ингибитор пролиферативного сигнала. Механизм его действия основан на ингибировании киназы mTOR, блокада функции которой приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1. Эверолимус ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, гладкомышечных клеток и фибробластов. Применение данного препарата в хирургии глаукомы малоизучено. Первые результаты местного применения эверолимуса в виде интраоперационной аппликации в зоне вмешательства говорят о хорошем антипролиферативном потенциале в сочетании с высоким уровнем безопасности [Houghton Р. Everolimus. Clinical Cancer Research. 2010; 16(5):1368-1372].

Известно, что эверолимус, являясь липофильным соединением, имеет очень низкую растворимость в воде - 0,0163 мг/мл, поэтому сложно добиться его сорбции большинством полимерных материалов, из которых могут быть изготовлены антиглаукоматозные дренажи. В ходе экспериментальной работы нами было обнаружено, что для сорбции этого препарата необходимо использование гидрофобных полимеров, наиболее подходящими для решения поставленной задачи являются полигидроксикарбоновые кислоты. Они сочетают необходимую гидрофобность, биосовместимость и биорезорбируемость, которая в зависимости от природы этих полимеров составляет до 8 месяцев.

В качестве полигидроксикарбоновых кислот могут быть использованы такие полимеры как полилактид, полигликолид, поли(лактид-гликолид), поликапролактон или их смесь.

Для большей сорбции дренаж должен иметь пористую структуру. Сорбция эверолимуса дренажом осуществляется следующим образом: из тонко измельченного порошка эверолимуса получают 2% суспензию эверолимуса в физиологическом растворе, в которую помещают дренаж и подвергают действию ультразвуковых волн. Путем экспериментальных исследований нами подобраны оптимальные параметры ультразвуковых волн, которые позволяют насыщать биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот эверолимусом в значительных количествах: мощность ультразвуковых волн 630 Вт, частота 22 кГц, время воздействия - 6 минут. Насыщение дренажа по вышеописанному способу может быть осуществлено в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его высушиванием и стерилизацией.

В нашем экспериментальном исследовании было показано, что пористые дренажи на основе полигидроксикарбоновых кислот сорбируют эверолимус в значительных количествах (0,24-0,38 мг, что было определено по привесу высушенного дренажа после его обработки суспензией).

Известно, что в послеоперационной ране пик концентрации Т-лимфоцитов, а также период интенсивного роста количества фибробластов, являющихся основными клетками-мишенями данного препарата, приходится на 6-8 сутки после вмешательства [Behm В, Babilas Р, Landthaler М et al. Cytokines, chemokines and growth factors in wound healing. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2011; 26(7):812-820], что обусловливает необходимость пролонгированной доставки лекарственного вещества после выполнения гипотензивного вмешательства по поводу глаукомы. В исследованиях in vitro нами доказано, что десорбция эверолимуса из пористых дренажей в терапевтических концентрациях происходит в течение 11 дней после операции, наиболее критичных в отношении запуска процесса пролиферации, что обеспечивает возможность воздействия эверолимуса на Т-лимфоциты и фибробласты в момент максимального роста их численности и оказывать противовоспалительный и антипролиферативный эффект.

Таким образом, пористые дренажи на основе полигидроксикарбоновых кислот благодаря гидрофобной, хорошо развитой поверхности и малым размерам пор 30-50 мкм способны сорбировать значительные количества липофильного эверолимуса. Дренаж, являясь лекарственным депо, способен выделять селективный иммунодепрессант в течение необходимого времени. При этом относительно короткий период биодеструкции дренажа снижает риск избыточной пролиферации соединительнотканных элементов. Насыщение дренажа эверолимусом проводят с помощью ультразвуковых волн, что способствует лучшему проникновению лекарственного вещества внутрь дренажа и пролонгированию высвобождения лекарственного препарата из него. Размещение дренажа длинной осью перпендикулярно лимбу с позиционированием его проксимального конца под конъюнктивой выше поверхностного лоскута позволяет предотвратить не только склеро-склеральные, но и склеро-конъюнктивальные сращения. Фиксация дренажа нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере предотвращает смещение дренажа в послеоперационном периоде, сводя к минимуму возможность прорезывания дренажа и развитие инфекционных осложнений.

На практике способ осуществляют следующим образом.

Выполняют гипотензивную операцию проникающего или непроникающего типа по стандартной методике. Конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута отсепаровывают от подлежащих тканей. В склеральном ложе размещают биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который предварительно насыщают эверолимусом, при этом дренаж помещают в 2% суспензию измельченного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и воздействуют ультразвуковыми волнами мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его стерилизацией. Дренаж размещают в виде полоски длинной осью перпендикулярно лимбу, дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута. Фиксируют дренаж нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере выше поверхностного склерального лоскута. Поверхностный склеральный лоскут фиксируют узловыми швами. Разрез конъюнктивы непрерывно ушивают.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Кролик №35.

Предварительно смоделировано субклиническое воспаление глазной поверхности, характерное для большинства пациентов, подвергающихся хирургическому лечению глаукомы, путем длительной (в течение 4 месяцев) инсталляции аналогов простагландинов, содержащих консервант бензалкония хлорид 0,5%. Произведена операция трабекулэктомия по нашему способу.

В ходе операционного вмешательства применяли дренаж, насыщенный эверолимусом в процессе изготовления дренажа по следующей методике: биорезорбируемый антиглаукоматозный дренаж на основе полилактида размерами 10,4×2,0×0,15 мм, с диаметром пор 30-35 мкм, поместили в 2% суспензию эверолимуса в физиологическом растворе и подвергали воздействию ультразвуковых волн мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин. Далее дренаж высушивали, взвешивали (привес составлял 0,38 мг), стерилизовали и упаковывали.

Трабекулэктомию выполняли по стандартной методике. Дренаж, насыщенный эверолимусом в процессе изготовления дренажа, разместили длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционировали под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута. Дренаж подшит к эписклере выше поверхностного склерального лоскута нитью нейлон 10/о крест-накрест.

В раннем послеоперационном периоде признаки воспаления минимальны. Признаки послеоперационного рубцевания не выявлены. ВГД 11 мм.рт.ст. Фильтрационная подушка функционирует, разлитая.

Через 6 месяцев после операции: дренаж полностью резорбирован. ВГД 15 мм.рт.ст. Фильтрационная подушка функционирует.

Гистологическое исследование зоны вмешательства через 6 месяцев после операции: интрасклеральная полость сохранена, окружена тонкой капсулой из коллагеновых волокон с небольшим количеством фибробластов.

Пример 2.

Кролик №39.

Предварительно смоделировано субклиническое воспаление глазной поверхности, характерное для большинства пациентов, подвергающихся хирургическому лечению глаукомы, путем длительной (в течение 5 месяцев) инсталляции аналогов простагландинов, содержащих консервант бензалкония хлорид 0,5%. Проведено иссечение глубоких слоев склеры по типу непроникающей глубокой склерэктомии (НГСЭ). Проведение полноценной операции НГСЭ с соответствующим функциональным эффектом у кроликов невозможно ввиду отличного строения дренажной системы глаза в сравнении с человеком и отсутствием полноценного Шлеммова канала. В связи с вышеизложенными факторами такие параметры, как внутриглазное давление и состояние фильтрационной подушки в послеоперационном периоде не оценивали.

Перед началом операции биорезорбируемый дренаж на основе поли(лактид-гликолида) (50/50 мас. %), размерами 10,0×2,0×0,15 мм с диаметром пор 40-50 мкм, насыщали эверолимусом по нашему способу в условиях операционной ex tempore: дренаж помещали в 2% суспензию стерильного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и подвергали воздействию ультразвуковых волн мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин с помощью ультразвукового диспергатора со стерильной насадкой (привес составлял 0,30 мг). В ходе операции дренаж, насыщенный эверолимусом, в виде полоски размещен длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционирован под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута. Дренаж подшит к эписклере выше поверхностного склерального лоскута нитью нейлон 10/0 крест-накрест.

В раннем послеоперационном периоде признаки воспаления минимальны. Признаки послеоперационного рубцевания не выявлены.

Через 6 месяцев после операции: дренаж полностью резорбирован. При гистологическом исследовании: интрасклеральная полость сохранена, окружена тонкой капсулой из коллагеновых волокон с небольшим количеством фибробластов.

По завершении доклинических испытаний планируется проведение клинических исследований предложенного способа профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы и внедрение его в клиническую практику в офтальмологических стационарах.

Изобретение относится к области медицины, а именно, к офтальмологии и предназначено для профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы. Во время выполнения гипотензивного вмешательства по поводу глаукомы проникающего или непроникающего типа в склеральном ложе размещают биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который предварительно насыщают эверолимусом. При этом дренаж помещают в 2% суспензию измельченного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и воздействуют ультразвуковыми волнами мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его стерилизацией. Дренаж в виде полоски размещают длинной осью перпендикулярно лимбу. При этом дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута, и производят фиксацию дренажа нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере выше поверхностного склерального лоскута. Способ позволяет снизить интенсивность разрастания соединительной ткани в зоне хирургического вмешательства при минимальной вероятности развития послеоперационных осложнений. 2 пр.

Способ профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы, включающий использование биорезорбируемого дренажа на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, с антипролиферативным агентом, который имплантируют под поверхностный склеральный лоскут длинной осью перпендикулярно лимбу при выполнении гипотензивного вмешательства проникающего или непроникающего типа, при этом дренаж размещают таким образом, что дистальный его конец позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута, отличающийся тем, что в качестве антипролиферативного агента используют эверолимус, которым предварительно насыщают дренаж, при этом его помещают в 2% суспензию порошка эверолимуса в физиологическом растворе и воздействуют ультразвуковыми волнами мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин, а после размещения дренажа производят его фиксацию швами 10/0 крест-накрест к эписклере выше поверхностного склерального лоскута.