Способ лечения эндокринной офтальмопатии Российский патент 2020 года по МПК A61F9/00 A61K31/167 A61K38/49 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и офтальмологии, и может быть использовано для лечения эндокринной офтальмопатии.

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - самостоятельное прогрессирующее аутоиммунное заболевание органа зрения, ассоциированное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ). В 80% случаев ЭОП развивается при диффузном токсическом зобе (ДТЗ), в 10% при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) у эутиреоидных\гипотиреоидных пациентов и в 10% - на фоне нормальных уровней тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона (ТТГ). Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: ретробульбарной клетчатке (РБК), экстраокулярных мышцах (ЭОМ), вовлечением зрительного нерва (ЗН) и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы) [Клинические рекомендации. Эндокринная офтальмопатия при аутоиммунной патологии щитовидной железы у взрослых, Минздрав РФ, 2017]. ЭОП может возникнуть как до появления функциональных нарушений ЩЖ (26,3%), так и на фоне манифестации тиреотоксикоза (18,4%), или во время пребывания пациента в эутиреозе после медикаментозной коррекции (Эндокринная офтальмопатия с позиций офтальмолога и эндокринолога/ Бровкина А.Ф., Павлова Т.Л. // РМЖ «Клиническая Офтальмология», №1, 2000 г).

Лечение эндокринной офтальмопатии является серьезной проблемой и в настоящее время. Обращает на себя внимание хроническое прогрессирующее течение болезни, характеризующееся резистентностью к существующим методам лечения. Последнее обстоятельство обусловлено сложным патогенезом заболевания, которое по современным представлениям относится к разряду аутоиммунных. В результате воздействия определенных клонов Т-лимфоцитов и антител, в том числе аутоантител, к орбитальным антигенам (иммуноглобулинов G и М) возникает отек и увеличивается объем экстраокулярных мышц и ретробульбарной жировой клетчатки, клинически проявляющееся отечностью и гиперемией век, конъюнктивы, слезного мясца. Увеличенное выстояния глаз из орбиты (экзофтальм) нередко сопровождается диплопией, с возможным снижением остроты зрения, появлением ограничения подвижности глазных яблок, нарушением венозного оттока, что расценивается, как активная стадия заболевания, на которой показано незамедлительное вмешательство офтальмолога.

Для лечения эндокринной офтальмопатии используют различные медикаментозные и немедикаментозные методы: прием глюкокортикоидов перорально, введение их парентерально и ретробульбарно, а также прием цитостатиков, нестероидных противовоспалительных средств, лучевую терапию области орбит. Наиболее эффективной считается глюкокортикоидная и лучевая терапия.

Однако перечисленные способы лечения имеют многочисленные противопоказания, могут обусловить различные побочные эффекты и осложнения. Так, назначение глюкокортикоидов в виде пульстерапии, под которой подразумевают внутривенное введение больших доз метилпреднизолона по убывающей схеме, до 6,0-8,0 г/курс может привести к нарушению функции печени, спровоцировать артериальную гипертензию, язву желудка и 12-перстной кишки, сахарный диабет, остеопороз, инфекции мочевыводящих путей, глаукому.

Ретробульбарное введение глюкокортикоидов может привести также к повреждению самого глазного яблока, фиброзным изменениям экстраокулярных мышц.

Лучевая терапия мягких тканей орбит, в свою очередь, не лишена недостатков из-за ограниченного доступа данной методики для пациентов, риска возникновения катаракты.

Известен способ лечения эндокринной офтальмопатии, включающий иммунокоррекцию, при этом в качестве иммунокорректора используют Вобэнзим по 7 таблеток 3 раза в день 2 недели, затем по 5 таблеток 3 раза в день 1 месяц с добавлением внутримышечного введения триамцинолона по 40 мг через день. Также на фоне указанной терапии добавляют инсталляции препаратов: 0,1% раствора индоколлира по 1 капле 3 раза в день в сочетании с глазным увлажняющим гелем видисик по 1 капле 2 раза в день (патент RU 2314101 С1, опубл. 10.01.2008)

Недостатками известного способа являются применение достаточно большого количества таблеток (от 21 до 15 таблеток в сутки на протяжении месяца, а то и больше), что не редко сопровождается кожными высыпаниями, диспепсией.

Известен способ лечения эндокринной офтальмопатии, включающий внутривенное капельное введение 25 мл иммуноглобулина, разведенного в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 30-40 капель в минуту ежедневно в течение 5 дней. В последующем аналогичный курс лечения повторяют дважды с трехнедельным интервалом (патент RU 2129849 С1, опубл. 10.05.1999).

Недостатком данного способа является высокий процент аллергических реакций на препараты крови, ограничение назначения данного способа пациентам с сопутствующей почечной, сердечной недостаточности, сахарном диабете.

Известен способ лечения эндокринной офтальмопатии, при котором проводят стероидную терапию, а по ее окончании продолжают лечение в виде ретробульбарного введения 10% стерильного раствора плацентарного альбумина в дозе 1,5-3,0 мл 1-2 раза в неделю, курс лечения 15-20 инъекций (Патент RU 2213545 С1, опубл. 10.10.2003).

Недостатком данного способа является его травматичность, так как пациентам предусматривается проведение 15-20 ретробульбарных инъекций, что само по себе может вызвать дополнительную травматизацию мягких тканей орбиты, вплоть до ретробульбарной гематомы или перфорации глазного яблока.

Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ лечения злокачественного экзофтальма при тиреотоксикозе, заключающийся в том, что поочередно вводят инъекционную иглу через конъюнктиву, проводят ее между конъюнктивой и склерой по ходу каждой из четырех прямых мышц глаза: верхней прямой, нижней прямой, внутренней прямой и наружной прямой, и осуществляют введение в область их брюшка суспензии гидрокортизона ацетата с лидокаином гидрохлоридом по 0,3 мл на каждую мышцу, по 1-2 процедуры с интервалом 7 дней. Данный способ, по мнению авторов изобретения, вызывает длительное противовоспалительное, противоотечное и склерозирующее действие на каждую мышцу (Патент RU 2294745, опубл. 01.06.2007).

Недостатками данного способа являются недостаточная эффективность, трудоемкость самой процедуры, риск повреждения наружной капсулы глазного яблока в момент инъекции, при попытке выделения брюшка экстраокулярной мышцы, отсутствии непосредственного воздействия на другие мягкие ткани орбиты, вовлеченные в асептическое воспаление и отек (косые мышцы, ретробульбарная клетчатка, слезная железа).

Задачей изобретения является уменьшение трудоемкости и снижение риска повреждения глаза и мягких тканей орбиты при локальном воздействии на них лекарственными препаратами и возможности назначения лечения ЭОП в амбулаторных условиях, с более выраженным и продолжительным эффектом без склерозирования ЭОМ.

Технический результат: повышение эффективности способа, уменьшение его трудоемкости и снижение риска побочных осложнений.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

Пациентам с активной стадией ЭОП (отек и гиперемия век, конъюнктивы и слезного мясца при имеющемся экзофтальме) проводят лимфотропную терапию путем выполнения крылонебных блокад (КБН) курсом 6-8 процедур, ежедневно, чередуя правую и левую орбиты, по 3-4 инъекции на каждую сторону, с использованием лекарственной смеси, содержащей, в мг: лидокаин - 20-40 мг, гемаза 3000-5000 ЕД, дексазон - 4-8 мг, ксефокам - 4-8 мг, даларгин - 1-2 мг.

При этом в качестве лекарственной смеси используют оптимально подобранный состав, включающий:

дексазон, относящийся к классу глюкокортикостероидов, который нарушает способность макрофагов к фагоцитозу и к образованию интерлейкина-1, способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления, подавляет образование антител, уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина, подавляет активность фибробластов и образование коллагена в мягких тканях орбиты;

синтетический гексапептид даларгин, подавляющий протеолиз;

лимфостимулятор - лидокаин:

фермент гемаза, препятствующий фиброзному перерождению мягких тканей орбиты;

ксефокам, обладающий сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, угнетение активности изоферментов циклооксигеназы, угнетение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов. Маннитол, входящий в состав препарата ксефокам, как осмотический диуретик, вызывает перемещение избыточной жидкости из тканей глазного яблока, орбиты, что позволяет повысить эффективность лечения и снизить отек мягких тканей орбиты у больных с ЭОП за счет широкого спектра противовоспалительного, репаративного, противоотечного и метаболического действия предлагаемой смеси по сравнению с прототипом.

Лимфотропная терапия обеспечивает высокую регионарную экспозицию и концентрацию лекарственных препаратов, минимальную медикаментозную нагрузку на организм, улучшение микроциркуляции, лимфоциркуляции, лимфодренажа и венозного оттока региона орбиты, предотвращая возможную травму самого глазного яблока и мягких тканей орбиты в момент инъекции.

Лекарственную смесь перед применением разводят в 2-5 мл лидокаина или физраствора (0,9% NaCl). Крылонебные блокады осуществляют следующим образом: в асептических условиях непосредственно под скуловой дугой на середине расстояния между козелком уха и краем орбиты производят вкол иглы. Затем меняют угол направления иглы на 30 градусов, иглу продвигают мимо крыловидных отростков основной кости на глубину 4-4,5 см, попадая в крылонебную ямку, вводят лекарственную смесь в лимфатический регион орбиты.

Способ поясняется следующими примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Пациентка Ш., 31 лет, обратилась с жалобами на отек век, конъюнктивы, увеличенное выстояние глаз с преходящим двоением при взгляде двумя глазами, чувством распирания за глазными яблоками.

При осмотре обращает на себя внимание гиперемия век, с умеренной отечностью век и конъюнктивы, слезного мясца, без наличия отделяемого. Имеется ограничение приведения обоих глаз.

Дискомфорт появился около 6-ти месяцев назад. Год назад был выставлен диагноз диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз и эндокринологом назначено лечение тирозолом. В настоящее время - медикаментозный эутиреоз на фоне терапии: тирозол 10 мг с л-тироксином 50 мг, по схеме «блокируй-замещай».

Функциональные данные до лечения:

Visus OD/OS=0.95/1.0.

ВГД OD/OS=18.0/19.0.

Экзофтальмометрия OD/OS=21.0 мм/21.5 мм

При ультразвуковом исследовании отмечается умеренное утолщение с обеих сторон внутренних и нижних экстраокулярных мышц (5,0-5,1 мм, соответственно), с нечеткими контурами, что соответствует также отечной стадии эндокринной офтальмопатии, умеренный отек ретробульбарной клетчатки.

Выставлен диагноз: эндокринная офтальмопатия, отечная форма, смешанная форма, активная стадия, средней степени тяжести обоих глаз.

Назначен курс крылонебных блокад поочередно по 3 КНБ с каждой стороны (общее количество - 6) с использованием лекарственной смеси, содержащей: лидокаин - 20 мг, гемаза 3000 ЕД, дексазон - 4 мг, ксефокам - 4 мг, даларгин - 1 мг, 2 мл 0,9% NaCl.

Функциональные данные после лечения:

Visus OD/OS=1.0/1.0.

ВГД OD/OS=17.0 мм рт.ст./ 18.0 мм рт.ст.

Экзофтальмометрия по Гертелю OD/OS=19,0 мм /19,0 мм

По окончании курса терапии у пациентки улучшилось состояние век, исчезло чувство давления и распирания за глазами, значительно уменьшился отек и гиперемия конъюнктивы, слезного мясца, повысилась острота зрения на правый глаз, умеренно снизилось внутриглазное давление (ВГД) с обеих сторон и появилась четкость экстраокулярных мышц (ЭОМ) на контрольном ультразвуковом исследовании, с уменьшением выстояния глаз при экзофтальмометрии на 2,0/2,5 мм соответственно.

Пример 2.

Пациентка К, 44 года, обратилась с эндокринной офтальмопатией обоих глаз, активной стадией, отечной формой, средней степени тяжести, на фоне аутоиммунного тиреоидита (АИТ), первичного гипотиреоза. Диагноз АИТ выставлен эндокринологом около 10-ти лет назад, назначен эутирокс 100 мг, в настоящее время ТТГ в норме.

Функциональные данные до лечения:

Visus OD/OS=1.0/1.0.

ВГД OD/OS=22.0/21.0.

Экзофтальмометрия по Гертелю OD/OS=22.0 мм /23.0 мм

При ультразвуковом исследовании отмечается умеренное утолщение с обеих сторон наружных, верхних, внутренних и нижних экстраокулярных мышц правого глаза (4.8 мм; 4,7 мм; 5.0 мм; 5.2 мм) и левого глаза (4.7 мм; 4.5 мм; 4.9 мм; 5.0 мм) с нечеткими контурами, с умеренной отечностью ретробульбарной клетчатки, что соответствует также отечной стадии эндокринной офтальмопатии, смешанной формы.

Назначен курс крылонебных блокад с противоотечной, лимфостимулирующей целью, по 4 КНБ с каждой стороны (общее количество - 8), ежедневно, чередуя правую и левую орбиты, с использованием лекарственной смеси, содержащей: лидокаин - 40 мг, гемазу 5000 ЕД, дексазон - 8 мг, ксефокам - 8 мг, даларгин - 2 мг, 5 мл 0,9% NaCl.

Функциональные данные после лечения:

Visus OD/OS=1.0/1.0.

ВГД O/S=19.0 мм рт.ст./ 19.0 мм рт.ст.

Экзофтальмометрия по Гертелю OD/OS=19.0 мм /20.0 мм.

По окончании курса терапии у пациентки отек век уменьшился, как и чувство давления, распирания за глазными яблоками, внутриглазное давление снизилось на 3,0 мм рт.ст./2,0 мм рт.ст. Размытость контура ЭОМ на контрольном УЗИ поменялась на четкие границы, с меньшими цифрами выстояния глаз при экзофтальмометрии на 3.0/3.0 мм соответственно.

Использование предлагаемого способа лечения эндокринной офтальмопатии позволит значительно уменьшить отек мягких тканей орбиты, со значительным уменьшением экзофтальма, подтвержденным данными контрольного ультразвукового исследования, с улучшением венозного и лимфоотока, с предотвращением возникновения сопутствующей экзофтальму патологии зрительного нерва и роговицы.

Изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии и офтальмологии. Больному осуществляют введение лекарственной смеси в лимфатический регион орбиты на стороне пораженного глаза путем выполнения крылонебных блокад, при этом лекарственная смесь содержит: лидокаин 20-40 мг, гемазу 3000-5000 ЕД, дексазон 4-8 мг, ксефокам - 4,0-8,0 мг, даларгин 1-2 мг. При этом осуществляют 6-8 блокад, чередуя правую и левую орбиты глаза с интервалом через день. Способ повышает эффективность лечения, уменьшает его трудоемкость и снижает риск побочных осложнений. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения эндокринной офтальмопатии, включающий введение лекарственных средств, отличающийся тем, что введение лекарственных средств осуществляют в лимфатический регион орбиты на стороне пораженного глаза путем выполнения крылонебных блокад курсом 6-8 процедур, ежедневно, чередуя правую и левую орбиты, по 3-4 инъекции на каждую сторону, а в качестве лекарственных средств используют лекарственную смесь, содержащую лидокаин 20-40 мг, гемазу 3000-5000 ЕД, дексазон 4-8 мг, ксефокам - 4,0-8,0 мг, даларгин 1-2 мг.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарственную смесь перед применением разводят в 2-5 мл физраствора.