СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2020 года по МПК C07F7/08 C07C2/02 A61K31/695 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1):

Указанное соединение относится к классу напряженных энергоемких систем и может найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем (G.W. Burdette, H.R. Lander, J.R. McCoy, J. Energy. 1978, 2, 289), полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072).

Известен способ [V.A. Dyakonov, D.I. Kolokoltsev, G.N. Kadikova, U.M. Dzhemilev. Синтез Si- и N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов // Известия АН, Сер. хим., 2013, 4, 1015] получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения алкинил(фенил)триметилсиланов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы Ti(асас)₂Cl-Et₂AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).

Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.I. Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения алкинил(фенил)триметилсиланов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии Si-содержащих алкинов общей формулы (4) с 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триеном (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl, при мольном соотношении Si-содержащий алкин : ЦГТ : Ti(acac)₂Cl₂ : Et₂AlCl = (1.7-2.4):2:(0.05-0.2):2, предпочтительно 2:2:0.1:2. Реакцию проводят в ампуле при 20-120°С. Время реакции 8-48 ч, выход целевого продукта 46-85%. В качестве растворителя необходимо использовать бензол. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием Si-содержащих алкинов, 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триена и каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp₂ZrCl₂, Cp₂TiCl₂, Zr(acac)₄, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, Fe(acac)₃) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Ti(acac)₂Cl₂ больше 0.2 ммоль на 2 ммоль 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триена не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование в реакции катализатора Ti(acac)₂Cl₂ менее 0.05 ммоль на 2 ммоль 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триена снижает выход аддукта (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 120°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами индивидуальные Si-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которого в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В термостатированную (~0°С) стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.2 г (2 ммоль) 1-метилциклогепта-1,3,5-триена, 0.3 г (2 ммоль) триметил(1-гексинил)силана, 0.032 г (0.1 ммоль) Ti(acac)₂Cl₂ и 2 мл сухого бензола. Ампулу охлаждали до температуры жидкого азота, загружали 0.3 мл (2 ммоль, 90.2%) Et₂AlCl в 1 мл бензола и запаивали. После нагревания при 80°С в течение 8 ч, ампулу вскрывали, содержимое обрабатывали 7-10% раствором HCl. Продукты реакции экстрагировали бензолом, сушили над MgSO₄. Получали (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилансилан (1) с выходом 83%.

Спектральные характеристики аддукта (1):

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.) (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилана (1): 0.18 (с, 9Н, SiMe₃); 0.94 (т, 3Н, С(14)Н₃, J=7.3 Гц); 1.31 (с, 3Н, С(10)Н₃); 1.33-1.51 (м, 4Н, С(12,13)Н₂); 1.57 (д, 1H, С(9)Н₂, J=11.3 Гц); 1.79 (дд, 1Н, С(9)Н₂, J=11.3 Гц, J=7 Гц); 2.11-2.17 (м, 1Н, С(11)Н₂); 2.25-2.31 (м, 1Н, С(11)Н₂); 3.19 (т, 1Н, С(1)Н, J=7.2 Гц); 5.67 (дд, 1H, С(4)Н, J=11.2 Гц, J=7.4 Гц); 5.79 (дд, 1Н, С(3)Н, J=11.1 Гц, J=7.3 Гц); 5.91 (д, 1Н, С(5)Н, J=11.3 Гц); 6.07 (дд, 1H, С(2)Н, J=11.1 Гц, J=7.6 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.) (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилана (1): 2.28 (SiMe₃); 14.11 (С(14)); 23.00 (С(13)); 27.40 (С(10)); 29.49 (С(11)); 32.71 (С(12)); 39.98 (С(9)); 47.45 (С(6)); 53.53 (С(1); 121.18 (С(4)); 123.94 (С(3)); 135.65 (С(7)); 139.07 (С(2)); 146.30 (С(5)); 149.51 (С(8)).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации СС₅₀ для триметил(6-метил-8-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силана (R₁=Me, R₂=Ph) и триметил(8-фенил-6-пропилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силана (R₁=Pr, R₂=Ph), полученные в результате экспозиции исследуемых соединений на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в близких интервалах. Соединение (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилан (R₁=Me, R₂=Bu) менее активно как в отношении клеточной линии Jurkat, так и в отношении К562 и U937 по сравнению с триметил(6-метил-8-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силаном (R₁=Me, R₂=Ph) и триметил(8-фенил-6-пропилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силаном (R₁=Pr, R₂=Ph), однако все исследуемые соединения проявляют более высокую цитотоксическую активность по сравнению с этопозидом.

Изобретение относится к области органического синтеза. Предложены Si-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1). Предложен также способ их получения взаимодействием Si-содержащих алкинов с 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триеном в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl при температуре 20-80°С в бензоле в течение 8-48 ч, также применение соединений формулы (1) в качестве средств с противоопухолевой активностью. Технический результат – получение новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Si-Содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1)

2. Способ получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) каталитическим взаимодействием 1,3,5-циклогептатриена с Si-содержащими алкинами в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl, отличающийся тем, что в качестве 1,3,5-циклогептатриена используют 1-метил(пропил)циклогепта-1,3,5-триен, реакцию 1-метил(пропил)циклогепта-1,3,5-триена (ЦГТ) с Si-содержащим алкином общей формулы (где R - указанные выше) проводят при мольном соотношении Si-содержащий алкин : ЦГТ : Ti(acac)₂Cl₂ : Et₂AlCl = (1.7-2.4):2:(0.05-0.2):2 в ампуле при 20-120°С в бензоле в течение 8-48 ч.

3. Применение Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов в качестве средств с противоопухолевой активностью.