СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИМЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2020 года по МПК C07C13/271 A61K31/45 A61K31/47 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2):

Указанные соединения относятся к классу функционально-замещенных бицикло[4.2.1]нонатриенов, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072). В свою очередь, бицикло[4.2.1]нонановый остов является ключевым структурным элементом важных терпеноидов и их метаболитов, таких как производные медитерранеолов А и В, лонгифолана, секо-лонгифолиндиола, обладающих выраженной противоопухолевой активностью (С. Francisco, В. Banaigs, R. Valls, L. Codomier. Tetrahedron Lett., 1985, 26(22), 2629; S.N. Suryawanshi, U.R. Nayak. Tetrahedron Lett., 1977, 18(30), 2619; C. Francisco, B. Banaigs, J. Teste, A. Cave. J. Org. Chem., 1986, 51 (7), 1115).

Известен способ [Achard M., Tenaglia A., Buono G. First cobalt(I)-catalyzed [6+2] cycloadditions of cycloheptatriene with alkynes // Organic Lett., 2005, V. 7, №12, 2353] получения бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения терминальных алкинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы CoI₂(dppe)/Zn/ZnI₂ при температуре 40°С в 1,2-дихлорэтане за 20 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1) и (2).

Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.L Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (4) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).

Предлагается новый способ синтеза 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (5) с 1,3,5-циклогептатриенилметанолом (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)₂(dppe) : Zn : ZnI₂=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 40-85%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, 1,3,5-циклогептатриенилметанола и каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp₂ZrCl₂, Cp₂TiCl₂, Zr(acac)₄, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, Fe(acac)₃) целевые продукты (1) и (2) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)₂(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль 1,3,5-циклогептатриенилметанола не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1) и (2). Использование в реакции катализатора Co(acac)₂(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль 1,3,5-циклогептатриенилметанола снижает выход аддуктов (1) и (2), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов 1,3,5-циклогептатриенилметанола и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В известных способах:

1. аддукт (3) получен с использованием 1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии CoI₂(dppe)/Zn/ZnI₂;

2. аддукт (4) получен при использовании в качестве исходных соединений Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам под действием каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)₂(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 минуты. Затем были добавлены 0.122 г (1 ммоль) 1,3,5-циклогептатриенилметанола, 0.082 г (1 ммоль) гексина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI₂. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO₂ элюент (100% петролейный эфир). Получали (8-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанол (1): и (7-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанол (2) с общим выходом 82%.

Спектральные характеристики (8-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанола (1):

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 6.24 (дд, J=10.9 Гц, J=7.4 Гц, 1H), 5.86-5.92 (м, 1Н), 5.77-5.86 (м, 2Н), 5.11 (с, 1H), 3.88 (д, J=10.7 Гц, 1H), 3.82 (д, J=10.6 Гц, 1H), 3.02 (тд, J=7.2 Гц, J=2.2 Гц, 1Н), 1.89-2.21 (м, 3Н), 1.20-1.52 (м, 5Н), 0.84-0.98 (м, 3Н). ¹³С ЯМР (125 MHz, CDCl₃, δ, м.д.): 140.44, 140.20, 139.78, 124.36, 123.06, 119.81, 66.89, 55.71, 41.13, 33.61, 31.11, 26.00, 22.50, 13.96.

Спектральные характеристики (7-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанола (2):

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 6.14-6.20 (м, 1Н), 5.97 (д, J=11.6 Гц, 1Н), 5.86-5.92 (м, 1H), 5.77-5.86 (м, 1Н), 4.89 (с, 1Н), 3.57-3.74 (м, 2Н), 3.23 (т, J=7.1 Гц, 1H), 1.89-2.21 (м, 3Н), 1.20-1.52 (м, 5Н), 0.84-0.98 (м, 3Н). ¹³С ЯМР (125 MHz, CDCl₃, δ, м.д.): 141.91, 140.27, 139.48, 124.11, 123.31, 120.08, 68.66, 54.16, 46.29, 33.68, 29.96, 27.98, 22.50, 13.96.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) и (2) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Значения ингибирующей концентрации CC₅₀, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) и (2) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 287.19±4.51-757.34±6.24 μM/L.

Изобретение относится к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2), где R=Bu, (CH₂)₃OH, (CH₂)₄OH, который заключается в том, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы (где R – указанные выше) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)₂(dppe) : Zn : ZnI₂ = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

1. 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1) и (2):

2. Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2) по п.1:

каталитическим взаимодействием производных 1,3,5-циклогептатриена с терминальными алкинами, отличающийся тем, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы (где R = Вu, (CH₂)₃OH, (CH₂)₄OH) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)₂(dppe) : Zn : ZnI₂ = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.

3. Применение 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (1) и (2) по п.1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.