СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1):

R₁ = Bu, Hex, Ph; R₂ = (CH₃)₂, (CH₂)₅

Указанное соединение относится к классу напряженных энергоемких систем и может найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем (G.W. Burdette, H.R. Lander, J.R. McCoy, J. Energy. 1978, 2, 289), полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072).

Известен способ [V.A. Dyakonov, D.I. Kolokoltsev, G.N. Kadikova, U.M. Dzhemilev. Синтез Si- и N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов // Известия АН, Сер. хим., 2013, 4, 1015] получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения замещенных пропаргиламинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).

Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.I. Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения замещенных пропаргиламинов к 7-этил(аллил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl при температуре 80°С в бензоле за 24 часа по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных пропаргиламинов общей формулы (4) с 1-метил-1,3,5-циклогептатриеном (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl, при мольном соотношении ЦГТ : пропаргиламин : Ti(acac)₂Cl₂ : Et₂AlCl = (2-2.8):2:(0.15-0.6):5, предпочтительно 2.4:2:0.3:5. Реакцию проводят при 80-120°С. Время реакции 8 ч, выход целевого продукта 42-88%. В качестве растворителя необходимо использовать толуол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием замещенных пропаргиламинов, 1-метил-1,3,5-циклогептатриена и каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp₂ZrCl₂, Cp₂TiCl₂, Zr(acac)₄, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, Fe(асас)₃) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Ti(acac)₂Cl₂ больше 0.3 ммоль на 2 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование в реакции катализатора Ti(acac)₂Cl₂ менее 0.3 ммоль на 2 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена снижает выход аддукта (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 80°С. При более высокой температуре (например, 120°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами индивидуальные N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор в атмосфере сухого аргона при перемешивании загружали 0.21 г (2 ммоль) 1-метил-1,3,5-циклогептатриена, 0.28 г (2 ммоль) N-(2-гептинил)-N,N-диметиламина, 0.095 г (0.3 ммоль) Ti(acac)₂Cl₂, 5 мл сухого толуола и 5 ммоль Et₂AlCl. Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 8 ч. Затем реакционную массу обрабатывали водным раствором КОН (25%). Продукт реакции экстрагировали бензолом, сушили над KOH, целевое соединение выделяли фракционной перегонкой. Получали [(8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]диметиламин (1) с выходом 85%.

Спектральные характеристики [(8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]диметиламина (1):

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 6.14 (дд, J=11.0 Гц, J=7.5 Гц, 1Н), 5.92 (д, J=11.4 Гц, 1Н), 5.76 (дд, J=11.1 Гц, J=7.4 Гц, 1Н), 5.63 (дд, J=11.3 Гц, J=7.4 Гц, 1H), 3.07 (т, J=7.1 Гц, 1Н), 2.90 (д, J=12.6 Гц, 1H), 2.68 (д, J=12.6 Гц, 1Н), 2.19-2.25 (м, 1H), 2.11 (с, 7Н), 1.87 (дд, J=11.0 Гц, J=6.9 Гц, 1H), 1.70 (д, J=11.1 Гц, 1Н), 1.43-1.53 (м, 1H), 1.22-1.42 (м, 6Н), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 MHz, CDCl₃, δ, м.д.): 147.34, 139.15, 137.93, 135.91, 124.01, 120.66, 54.06, 49.93, 45.62 (2С), 44.70, 39.19, 31.54, 26.03, 24.87, 22.83, 14.04.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации СС₅₀, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 17.46±1.83-289.54±3.17 μМ/L. Установлено, что наличие арильных групп в структуре бицикла приводит к значительному увеличению цитотоксичности, например, цитотоксичность соединений [(6-метил-8-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]диметиламина (1) (R₁ = Ph, R₂ = (СН₃)₂) и 1-[(6-метил-6-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]пиперидина (1) (R₁ = Ph, R₂ = (СН₂)₅), значительно превышает цитотоксичность остальных бициклов этой серии.

Изобретение относится к N-содержащим бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1), к способу получения данных соединений, а также к их применению. Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем, полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1):

R₁ = Bu, Hex, Ph; R₂ = (CH₃)₂, (CH₂)₅

2. Способ получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1): каталитическим взаимодействием производных 1,3,5-циклогептатриена с замещенными пропаргиламинами в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl, отличающийся тем, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1-метил-1,3,5-циклогептатриен, реакцию 1-метил-1,3,5-циклогептатриена (ЦГТ) с замещенными пропаргиламинами общей формулы (где R₁, R₂ - указанные выше) проводят при мольном соотношении ЦГТ : пропаргиламин : Ti(acac)₂Cl₂ : Et₂AlCl = (2-2.8):2:(0.15-0.6):5, при 80-120 °С, в толуоле в течение 8 ч.

3. Применение N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов в качестве средств с противоопухолевой активностью.