Способ отбора больных хронической обструктивной болезнью легких фенотипа "с редкими обострениями" для лечения рофлумиластом Российский патент 2020 года по МПК A61B5/145 G01N33/48 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) фенотипа «с редкими обострениями».

ХОБЛ занимает 4-5-е место в мире среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и рассматривается экспертами ВОЗ как единственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ростом этого показателя. Согласно современным представлениям, ключевую роль в патогенезе ХОБЛ играет воспалительный процесс, в реализации которого участвует фосфодиэстераза 4-го типа (ФДЭ-4) [6, 8]. В настоящее время сформулировано представление о том, что ХОБЛ является заболеванием, которое можно предотвратить и лечить. Это предъявляет определенные требования к тактике лечения таких больных. Лечение и профилактика обострений относятся к стратегическим целям ведения больных ХОБЛ, направленным на снижение риска дальнейшего прогрессирования заболевания [1, 2]. Вместе с тем возможности патогенетической терапии при ХОБЛ ограничены [8]. Это обусловливает необходимость включения в схему лечения лекарственных средств, которые могут обеспечить дополнительное снижение риска обострений ХОБЛ. В этом контексте особое внимание заслуживает таблетированный пероральный селективный ингибитор ФДЭ-4 второго поколения рофлумиласт, который имеет новый принцип действия и направлен на подавление специфического воспаления при ХОБЛ. Препарат принимается в дозировке 500 мг 1 раз в сутки. В ряде исследований показано, что рофлумиласт значительно сокращает частоту умеренных и тяжелых обострений, улучшает легочную функцию, клиническую симптоматику и качество жизни пациентов с ХОБЛ при добавлении к терапии первой линии [5, 7]. Однако положительный эффект на терапию рофлумиластом отмечается не у всех больных [3]. Поэтому, в настоящее время, оказывается пристальное внимание к персонифицированному подходу к лечению больных ХОБЛ, тщательному определению риска и пользы от планируемого лечения и прогнозированию ответа на терапию до ее назначения. [4]. Такой подход обеспечивает наибольшую эффективность доступных методов лечения, улучшение качества жизни и прогноза больных и позволяет дополнительно уменьшит общую стоимость лечения ХОБЛ.

Исследования, в которых эффективность лечения пациентов с ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» селективным ингибитором ФДЭ-4 рофлумиластом в комбинации с препаратами базисной терапии повышалась бы через отбор больных, отсутствуют.

В результате проведенного патентно-информационного поиска, аналогичных решений выявлено не было.

Задача изобретения - повышение точности отбора больных ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» для дополнительного назначения рофлумиласта к препаратами базисной терапии.

Техническая проблема, решаемая данным изобретением, состоит в создании способа, позволяющего производить персонифицированный отбор больных ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» для дополнительного включения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев в схему базисной терапии, что позволит повысить эффективность лечения при минимизации рисков побочных эффектов.

Отбор больных основывается на совокупной оценке САТ-теста (COPD Assessment Test) и маркеров системного воспаления (фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8).

Сущность способа заключается в том, что у больных ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» до начала терапии рофлумиластом оценивают качество жизни по САТ-тесту в баллах и проводят забор крови для определения в сыворотке крови концентрации биомаркеров системного воспаления в пг/л: фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина 8, а затем решают дискриминантное уравнение:

Д=0,56×(САТ)+0,58×(TNF-α)+0,14×(IL-8)-14,3,

где CAT - COPD Assessment Test в баллах, TNF-α - фактор некроза опухоли-альфа в пг/л, IL-8 - интерлейкин-8 в пг/л.

При этом, при величине Д менее 2,39 делают вывод о целесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии, а при величине Д более и равной 2,39 делают вывод о нецелесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии.

Граничное значение получено экспериментальным путем в результате проведенных исследований.

Способ осуществляют следующим образом. Пациент до начала лечения рофлумиластом самостоятельно заполняет САТ-тест, состоящий из 8 вопросов, которые достоверно характеризуют заболевание вне зависимости от пола пациента, страны проживания, стадии заболевания (обострение или ремиссия) и описывают следующие симптомы и ощущения: кашель, мокрота, стеснение в грудной клетке, одышка при подъеме по лестнице, активность дома, уверенность при покидании дома. С помощью оценочного САТ-теста определяют влияние клинических симптомов ХОБЛ на жизнь больного и подсчитывают количество набранных баллов: 0-10 баллов - незначительное влияние; 11-20 - умеренное; 21-30 - выраженное; 31-40 - очень серьезное. Одновременно забирают кровь больного и определяют в сыворотке крови концентрацию биомаркеров системного воспаления - IL-8, TNF-α, являющихся важнейшими медиаторами хронического системного воспаления при ХОБЛ.

Затем решают дискриминантное уравнение, и если Д менее 2,39 делают вывод о целесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии, а при величине Д более и равной 2,39 делают вывод о нецелесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии.

Через 12 месяцев оценивают эффективность терапии.

Критерии эффективного лечения: частота обострений ХОБЛ за предыдущий год (ЧОГ) - 0 или 1 эпизод за год, не требующий госпитализации, качество жизни пациентов согласно САТ-теста не более 10 баллов, выраженность одышки по шкале mMRC (modified Medical Research Council) не более 2-х баллов, прирост объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) за время лечения. Не достижение хотя бы одного из критериев расценивается как неэффективное лечение.

Применение заявляемого способа раскрыто в клинических примерах

Пример 1. Пациент Д., 58 лет, диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, категория В (степень по GOLD 2), низкий риск. ДН 1.

В качестве поддерживающей терапии получает бронходилататор длительного действия тиотропиума бромид 18 мкг 1 раз в сутки. Исходный уровень TNF-α - 6,3 пг/л, IL-8 - 15,6 пг/л, результаты САТ-теста - 12 баллов, ЧОГ-1 обострение, не требующее госпитализации, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 68,8% от должного, выраженность одышки - 2 балла.

С целью целесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препарату базисной терапии решено дискриминантное уравнение:

Д=0,56×8+0,58×6,3+0,14×15,6-14,3=-3,99

Поскольку дискриминантная функция меньше 2,39, дополнительное назначение рофлумиласта считалось целесообразным. Через 12 месяцев динамического наблюдения у пациента эпизодов обострения ХОБЛ не зарегистрировано, результат САТ-теста был равен 8 баллам, одышка по шкале mMRC - 1 балл, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 77,7% от должного (+11,4%), что свидетельствует о целесообразности проводимой терапии. Значимых побочных эффектов, требующих отмены препарата не зарегистрировано.

Пример 2. Пациент Б., 65 лет, диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, категория В (степень по GOLD 2), низкий риск. ДН 1.

В качестве базисной терапии получает бронходилататор длительного действия тиотропиума бромид 18 мкг 1 раз в сутки. Исходный уровень TNF-α - 12,7 г/л, IL-8 - 26,5 пг/л, результат теста CAT - 16 баллов, ЧОГ- 1 обострение, не требующее госпитализации, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 64,2% от должного, выраженность одышки - 3 балла.

С целью целесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии решено дискриминантное уравнение:

Д=0,56×12+0,58×12,7+0,14×26,5-14,3=3,53

Поскольку дискриминантная функция меньше граничного значения, дополнительное назначение рофлумиласта считалось нецелесообразным. Через 12 месяцев терапии зарегистрирован 1 эпизод обострения, приведший к госпитализации, результат САТ-теста составил 11 балов, по шкале mMRC пациентом набрано 2 балла, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 69,3% от должного (+7,4%), что свидетельствовало о нецелесообразности проводимой терапии.

Предлагаемый способ прошел клиническую апробацию на базах федерального бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Амурская областная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и федерального бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания». С помощью заявленного способа проведен отбор 23 больных ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» для дополнительного долгосрочного назначения рофлумиласта к препаратам базисной терапии.

Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность. Правильный отбор определялся в 92,6% случаев.

Разработанный способ прогнозирования отбора больных ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» для долгосрочного (в течение 12-ти месяцев) лечения рофлумиластом в комбинации с препаратами базисной терапии позволяет получить достоверные данные в течение 8 часов, не требует дорогостоящих приборов, прост в исполнении, экономичен и не имеет противопоказаний.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Архипов В.В., Архипова Д.Е., Стукалина Е.Ю., Лазарев А.А. Практическая пульмонология. 2016. №3. С. 20-25.

2. Аунг Кьяв Со. Обострение как прогностически неблагоприятный фактор хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2018. №1. С. 104-109.

3. Павленко В.И., Кулик Е.Г. Влияние фенотип-специфической терапии на вероятность развития обострений у больных ХОБЛ с признаками системного воспаления // Материалы XII международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (САМ 2018) Под общ. ред. В.П. Колосова. - 2018. С. 110-112.

4. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 "Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины" // https://www.garant.rU/products/ipo/prime/doc/71847662/ Дата обращения: 05.07.2018.

5. Fabbri L.M., Calverley P.M., Izquierdo-Alonso J.L. et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 695-703.

6. Houslay MD: Underpinning compartmentalised cAMP signalling through targeted cAMP breakdown // Trends Biochem Sci. 2010. Vol. 35. P. 91-100.

7. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD // Respir Res. 2011. Vol. 12. P. 18.

8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2017 // www.goldcopd.com. Дата обращения: 07.07.2018.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к способу отбора больных хронической обструктивной болезнью легких фенотипа «с редкими обострениями» для лечения рофлумиластом, включающему до начала терапии рофлумиластом оценку качества жизни пациента по САТ-тесту и проведение забора крови для определения в сыворотке крови уровня биомаркеров системного воспаления - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8, а затем решение дискриминантного уравнения: Д=0,56×(CAT)+0,58×(TNF-α)+0,14×(IL-8)-14,3, где CAT - COPD Assessment Test - в баллах, TNF-α - фактор некроза опухоли-альфа в пг/л, IL-8 - интерлейкин-8 в пг/л, при этом при величине Д менее 2,39 делают вывод о целесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии, а при величине Д, более и равной 2,39, делают вывод о нецелесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии. Настоящее изобретение способствует повышению точности отбора больных хронической обструктивной болезнью легких фенотипа «с редкими обострениями» для дополнительного назначения рофлумиласта к препаратам базисной терапии. 2 пр.

Способ отбора больных хронической обструктивной болезнью легких фенотипа «с редкими обострениями» для лечения рофлумиластом, включающий до начала терапии рофлумиластом оценку качества жизни пациента по САТ-тесту и проведение забора крови для определения в сыворотке крови уровня биомаркеров системного воспаления - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8, а затем решение дискриминантного уравнения

Д=0,56×(CAT)+0,58×(TNF-α)+0,14×(IL-8)-14,3,

где CAT - COPD Assessment Test - в баллах, TNF-α - фактор некроза опухоли-альфа в пг/л, IL-8 - интерлейкин-8 в пг/л, при этом при величине Д менее 2,39 делают вывод о целесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии, а при величине Д, более и равной 2,39, делают вывод о нецелесообразности дополнительного назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии.