Способ прогнозирования эффективного лечения рофлумиластом больных хронической обструктивной болезнью легких фенотипа "с частыми обострениями" Российский патент 2020 года по МПК G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и может быть использовано для прогнозирования эффективности лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) фенотипа «с частыми обострениями».

Фенотип больного ХОБЛ «с частыми обострениями» (2 и более эпизодов в год), характеризуется прогрессирующим клиническим течением заболеваниям и высокой смертностью [1, 5]. Эта категория больных имеет ясно очерченные лекарственные потребности, до сих пор не удовлетворенные, несмотря на имеющийся арсенал средств. Фармакотерапия с использованием базисного применения длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА), длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ) и ингаляционных глюкокортикостероидов позволяют снизить частоту и выраженность обострений, но не полностью предотвратить их развитие [2, 7]. Это обусловливает необходимость включения в схему лечения лекарственных средств, которые могут обеспечить дополнительное снижение риска обострений ХОБЛ.

В этом контексте особое внимание заслуживает селективный ингибитор ФДЭ-4 второго поколения рофлумиласт, который является первым представителем принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Рофлумиласт не является прямым бронходилататором и представляет собой важное дополнение к имеющимся методам лечения пациентов с ХОБЛ. Препарат принимается перорально в дозировке 500 мг 1 раз в сутки. В ряде исследований показано, что рофлумиласт, способен снижать частоту умеренных и тяжелых обострений, улучшать функциональные показатели, клиническую симптоматику и качество жизни пациентов с ХОБЛ [6].

Однако положительный эффект на терапию рофлумиластом отмечается не у всех больных [3].

Принимая во внимание наличие индивидуальной восприимчивости пациентов к лечению, и следуя «Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины», принятой Правительством РФ от 24.04.2018 года (приказ №186) [4], актуальным является прогнозирование эффективности проводимой терапии до начала лечения. Такой подход обеспечивает наибольшую эффективность доступных методов лечения, улучшение качества жизни и прогноза больных и позволяет дополнительно уменьшит общую стоимость лечения ХОБЛ.

В результате проведенного патентно-информационного поиска, аналогичных решений выявлено не было.

Техническая проблема, решаемая данным изобретением, состоит в создании способа, позволяющего прогнозировать эффективное лечение пациентов с ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии.

Сущность способа заключается в том, что у больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» до начала лечения рофлумиластом оценивают результаты САТ-теста (COPD Assessment Test) в баллах и концентрацию биомаркеров системного воспаления в сыворотке крови: С-реактивного белка в мг/л и интерлейкина-6 в пг/л, а затем решают дискриминантное уравнение:

Д=8,44-0,20*(САТ)-0,39*(СРБ)-0,12*(Lb-6),

где CAT - COPD Assessment Test в баллах, СРБ - С-реактивный белок в мг/л, IL-6 - интерлейкин-6 в пг/л.

При этом, при величине Д более 1,36 прогнозируется эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии, а при величине Д менее и равной 1,36 эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии не прогнозируется.

Граничное значение получено экспериментальным путем в результате проведенных исследований.

Способ осуществляют следующим образом. Пациент самостоятельно до начала лечения рофлумиластом заполняет САТ-тест, состоящий из 8 вопросов, которые достоверно характеризуют заболевание вне зависимости от пола пациента, страны проживания, стадии заболевания (обострение или ремиссия) и описывают следующие симптомы и ощущения: кашель, мокрота, стеснение в грудной клетке, одышка при подъеме по лестнице, активность дома, уверенность при покидании дома. С помощью оценочного САТ-теста определяют влияние клинических симптомов ХОБЛ на жизнь больного и подсчитывают количество набранных баллов: 0-10 баллов - незначительное влияние; 11-20 - умеренное; 21-30 - выраженное; 31-40 - очень серьезное. Одновременно забирают кровь больного и определяют в сыворотке крови концентрацию биомаркеров системного воспаления - СРБ и ИЛ-6, являющихся важными медиаторами хронического системного воспаления при ХОБЛ. Затем решают дискриминантное уравнение, и если Д более 1,36 прогнозируется эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии, а при величине Д менее и равной 1,36 эффективное лечения рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии не прогнозируется.

Через 12 месяцев терапии оценивают эффективность лечения.

Критерии эффективности лечения: частота обострений 0 или не более 2, не требующих госпитализации, одышка по шкале mMRC не более 2-х баллов, качество жизни по тесту CAT менее 20 баллов, отсутствие снижения ОФВ₁ Не достижение хотя бы одного из критериев расценивается как неэффективное лечение.

Применение заявляемого способа раскрыто в клинических примерах.

Пример 1. Пациент Щ. 67 лет, диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, категория D (степень по GOLD 3), высокий риск. ДН 1. В качестве поддерживающей терапии получает двойную терапию - ДЦБА+ДДХА.

Исходный уровень СРБ - 9,6 мг/л, IL-6 - 5,6 пг/л, результат САТ-теста - 24 балла, частота обострений ХОБЛ за предыдущий год (ЧОГ) - 2 обострения, из них 1 приведшее к госпитализации, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 47,1% от должного, выраженность одышки - 3 балла.

С целью прогнозирования эффективности назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии решено дискриминантное уравнение:

Д=8,44-0,20*12-0,39*9,6-0,12*5,6=1,63

Поскольку дискриминантная функция более 1,36, прогнозируется высокая эффективность комбинированной терапии.

Через 12 месяцев динамического наблюдения у пациента был зарегистрирован 1 эпизод обострения, не требующий госпитализации, результат САТ-теста был равен 14 баллов, одышка по шкале mMRC - 2 балла, постбронходилатационный ОФВ₁ после лечения составил 49,8% от должного (+5,4%), что свидетельствует о эффективном лечении рофлумиластом. Значимых побочных эффектов, требующих отмены препарата не зарегистрировано.

Пример 2. Пациент Б., 59 лет, диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, категория D (степень по GOLD 3), низкий риск. ДН 1.

В качестве поддерживающей терапии получает двойную терапию - ДДБА+ДДХА.

Исходный уровень СРБ - 10,5 мг/л, IL-6 - 20 пг/л, результат САТ-теста -23 балла, ЧОГ - 3 обострения, из них одно 1, требующие госпитализации, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 47,1% от должного, выраженность одышки - 3 балла.

С целью прогнозирования ответа на лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в составе базисной терапии комбинированную решено дискриминантное уравнение:

Д=8,44-0,20*23-0,39*10,5-0,12*20=8,44-4,6-4,1-0,24=-0,3.

Поскольку дискриминантная функция меньше граничного значения, высокая эффективность проводимой терапии не прогнозировалась. В течение 12 месяцев динамического наблюдения у пациента возникло два эпизода обострения, приведшие к госпитализации. Через 12 месяцев терапии результат САТ-теста составил 22 балла, по шкале mMRC пациентом набрано 2 балла, постбронходилатационный ОФВ₁ составил 43,5% от должного (- 2,%%).

Предлагаемый способ прошел клиническую апробацию на базах федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и федерального бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания». С помощью заявленного способа проведено прогнозирование эффективности лечения рофлумиластом в комбинации с препаратами базисной терапией у 38 больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями».

Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность. Вероятность правильности классификации составляет 93,3%.

Разработанный способ прогнозирования эффективного лечения рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» позволяет получить достоверные данные в течение 8 часов, прост в исполнении, экономичен и не имеет противопоказаний.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Айсанов З.Р., Калманова Е.Н., Стулова О.Ю. Фенотип хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями и современная противовоспалительная терапия // Пульмонология. 2013. №1. С. 68-76.

2. Авдеев С.Н., Белевский А.С., Ежов А.В. и др. Терапевтическая тактика и подходы к лечению пациентов с обострениями хронической обструктивной болезни легких в российской федерации: итоговые результаты наблюдательного многоцентрового неинтервенционного исследования CLOUD // Пульмонология. 2018. Т. 28. №4. С. 411-423.

3. Павленко В.И., Кулик Е.Г. Влияние фенотип-специфической терапии на вероятность развития обострений у больных ХОБЛ с признаками системного воспаления // Материалы XII международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (САМ 2018) Под общ. ред. В.П. Колосова. - 2018. С. 110-112.

4. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 "Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины" // https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662/ Дата обращения: 05.07.2018.

5. Хроническая обструктивная болезнь легких: профилактика обострений. Клинические рекомендации американской коллегии торакальных врачей и канадского торакального общества (часть 1-я) // Пульмонология. 2016. Т. 26. №2. - С. 153-179.

6. Rennard SI, Calverley РМ, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD // Respir Res. 2011. Vol.12. P. 18.

7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2017 // www.goldcopd.com. Дата обращения: 07.07.2018.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ прогнозирования эффективного лечения рофлумиластом больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями», включающий до начала лечения рофлумиластом оценку качества жизни пациента по САТ-тесту, забор крови для определения в сыворотке крови уровня биомаркеров системного воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6 (IL-6), а затем решают дискриминантное уравнение:

Д=8,44-0,20*(САТ)-0,39*(СРБ)-0,12*(IL-6),

где CAT - COPD Assessment Test - в баллах, СРБ - С-реактивный белок в мг/л, IL-6 - интерлейкин-6 в пг/л, при этом при величине Д более 1,36 прогнозируют эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии, а при величине Д менее и равной 1,36 эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии не прогнозируют. Изобретение обеспечивает простой и быстрый в исполнении способ, обеспечивающий точность прогноза 93,3%. 2 пр.

Способ прогнозирования эффективного лечения рофлумиластом больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями, включающий до начала лечения рофлумиластом оценку качества жизни пациента по САТ-тесту, забор крови для определения в сыворотке крови уровня биомаркеров системного воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6 (IL-6), а затем решают дискриминантное уравнение:

Д=8,44-0,20*(САТ)-0,39*(СРБ)-0,12*(Lb-6),

где CAT - COPD Assessment Test - в баллах, СРБ - С-реактивный белок в мг/л, IL-6 - интерлейкин-6 в пг/л, при этом при величине Д более 1,36 прогнозируют эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии, а при величине Д менее и равной 1,36 эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии не прогнозируют.