МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИОКСИДИНА ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ЭПИТЕЛИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/498 A61K47/00 A61K9/08 A61P17/02 

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% раствора для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия. Изобретение может применяться для лечения и/или профилактики поражений половых органов, в том числе после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и/или влагалища, послеродовых инфекций, для лечения и/или профилактики заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки, сальпингоофорит. Также изобретение может быть использовано для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений кожи и слизистых оболочек, в частности, пиодермий и дерматомикозов, кандидозов кожи и слизистых оболочек, микозов стоп, а также для лечения поверхностных ожогов II и IIIA степени, и подготовки ожоговых ран к дерматопластике.

Повреждения эпителия, в основном механического характера, являются одной из распространенных причин возникновения инфекционно-воспалительных поражений кожи, слизистых оболочек и половых органов. Повреждения могут быть как ярко выраженными (травмы, глубокие раны), так и незначительными (микротрещины, небольшие поверхностные повреждения, в том числе и натертости), которые на фоне общего ослабления иммунитета и снижения регенеративных способностей организма могут привести к развитию инфекционно-воспалительных поражений различной этиологии. К числу инфекционно-воспалительных поражений кожи и слизистых оболочек относятся, в частности, пиодермии и дерматомикозы, кандидозы и микозы. К числу инфекционно-воспалительных поражений половых органов относятся заболевания половых органов и послеродовые инфекции, в том числе после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и/или влагалища. Указанные инфекционно-воспалительные поражения относятся к одной из распространенных причин обращения пациентов к врачам. Важной проблемой является поиск оптимальных средств и методов лечения данной категории больных. Терапевтические мероприятия должны быть этиопатогенетически обоснованными и безопасными, также должна учитываться гипоаллергенность и низкая токсичность выбранного лекарственного препарата.

В отношении раневой микрофлоры особо отмечаются высокие темпы эволюции с изменением её биологических свойств и быстрым развитием устойчивости к антибактериальным препаратам. Использование общей антибактериальной терапии для подавления микрофлоры в ране ограничено необходимостью введения больших доз антибиотиков, так как, наряду с воздействием на бактериальную клетку, они оказывают отрицательное влияние и на организм больного – нарушают иммунитет, вызывают дисбактериоз, микозные поражения [1]. Наиболее распространенным методом лечения при острых инфекционно-воспалительных поражениях является комбинация антибиотиков и местных антисептиков. Однако известно, что общей проблемой большинства антибактериальных препаратов, как антибиотиков, так и антисептиков, для местного применения является то, что они вызывают различные побочные эффекты. При этом лечение хронических инфекционно-воспалительных поражений, требующее применения длительных курсов различных препаратов, еще более усугубляет эти побочные эффекты, особенно для слизистых оболочек, и иммунодефицит, что способствует рецидивам заболевания и особенно недопустимо в детской практике [4].

Таким образом, на сегодняшний день остается актуальным поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения инфекционно-воспалительных поражений эпителия широкого спектра действия, предпочтительно из группы антисептиков.

Диоксидин (гидроксиметилхиноксалиндиоксид, или 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалина 1,4-ди-N-оксид) – отечественный синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия. Диоксидин является производным ди-N-окиси хиноксалина, обладает антибактериальной и антипротозойной активностью, характеризуется высокими реакционными свойствами, повышенной способностью к поляризации и окислительно-восстановительным реакциям. Производные ди-N-окиси хиноксалина интенсивно разрабатывались и изучались еще с 1960-х гг. как в России, так и в других странах [7]. Препарат был разрешен для медицинского применения в 1976 г.

гидроксиметилхиноксалиндиоксид

Диоксидин – зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха; малорастворим в воде, этаноле и хлороформе. Обладает широким спектром антибактериального действия c бактерицидным типом, активен в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных, спорообразующих и аспорогенных бактерий в виде макрокультур и микробных ассоциаций. Антисептик действует губительно на такие возбудители как стафилококки, стрептококки, гонококки, бледную трепонему, трихомонады, хламидии, вульгарный протей, дизентерийную палочку, палочку Фридлендера, клебсиеллу, синегнойную палочку, сальмонеллу, патогенные анаэробы (в т.ч. возбудители газовой гангрены) и многие другие, а также вирусы герпеса, иммунодефицита человека и др. Широкий спектр действия диоксидина в отношении большинства возбудителей больничных инфекций, а также тех штаммов бактерий, которые устойчивы к другим химиопрепаратам, включая антибиотики, обуславливает важное значение диоксидина для терапии.

Диоксидин обладает также противогрибковым действием, в частности в отношении Candida albicans. C. albicans, как известно, является возбудителем различных оппортунистических инфекций человека, которые передаются контактным путем, преимущественно прямым (половым, фекально-оральным путем, трансдермальным), однако встречается и опосредованный (через предметы обстановки, личные вещи, посуду, предметы гигиены и т.п.) механизм передачи. C. albicans является одним из распространенных возбудителей инфекций, передающихся в больницах.

При применении для лечения инфицированных ран диоксидин способствует более быстрому очищению раневой поверхности, усиливает репаративную регенерацию, краевую эпителизацию, благоприятно влияет на течение процессов раневого заживления [8].

Диоксидин хорошо проникает в различные органы и ткани, экскретируется, главным образом, почечными механизмами и при повторных введениях не кумулирует. Несмотря на длительный период применения диоксидина (с 1970-х годов) для лечения гнойно-воспалительных процессов в клинической практике, эффективность данного препарата сохранилась, что свидетельствует о том, что резистентность микроорганизмов к нему практически не развивается. Это подтверждает результат многоцентрового исследования, проведенного в 2011 г. Опубликованы данные о хорошей переносимости препарата при местном применении. При терапии диоксидином не отмечено нефротоксического и ототоксического действия, а также отрицательного влияния на функцию печени [7]. Активность диоксидина усиливается в анаэробной среде за счет индукции образования активных форм кислорода [9].

Диоксидин характеризуется чувствительностью к свету (фотолабильностью) [10, 11] и одновременно является окислителем, что затрудняет получение стабильных растворов с ним и подбор вспомогательных веществ, особенно в связи со способностью диоксидина к самоокислению. Исходя из этого, диоксидин необходимо хранить в недоступном для света месте при температуре 15-25℃, однако несоблюдение условий хранения, как отмечалось, затрудняет сохранение исходной концентрации диоксидина и, соответственно, надлежащего качества препарата.

Согласно требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам, их качество должно проверяться как непосредственно на заводе, так и в аптеках и прочих медицинских учреждениях после поступления партии. Лекарственные препараты в жидких формах проверяются на предмет подлинности и надлежащего качества в соответствии с известными методиками (определение цвета раствора, прозрачности, чистота раствора – наличие кристаллического осадка и механических примесей, рН раствора и др.). Одной из существующих проблем для ряда лекарственных препаратов, в том числе и диоксидина, является отбраковка части емкостей с препаратом в связи с наличием в них микрокристаллов. В основном, микрокристаллы образуются в связи с попаданием в раствор примесей, которые, даже в небольшом количестве, становятся впоследствии центрами кристаллизации. Со временем размер кристаллов увеличивается. Эффект кристаллизации вещества в препарате может привести к изменению его концентрации, надлежащей эффективности при его использовании.

Известны и внедрены в клиническую практику следующие лекарственные формы диоксидина: 0,5% и 1% растворы для инъекций и 5% мазь. Известно использование этих лекарственных форм диоксидина в качестве топического средства для лечения ряда инфекционно-воспалительных поражений в области отоларингологии [7], а также использование 1% раствора диоксидина и 5% мази диоксидин в хирургии, в том числе и для лечения ран, причем по срокам очищения ран и перехода стадии воспаления в стадию регенерации эффективность диоксидина сопоставима с современными антисептическими препаратами (полигексанид, раствор ацербина) и почти в 2 раза превосходит результаты лечения в традиционными растворами хлоргексидина, мирамистина, мазями левомеколь и левосин [1, 8, 21, 22].

Явным недостатком существующих лекарственных форм является недостаточная стабильность диоксидина в результате его фотолабильности и эффекта самоокисления, и наличие микрокристаллов в растворах диоксидина.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, эффективного препаративного состава диоксидина для местного применения при лечении и/или профилактике инфекционно-воспалительных поражений эпителия, обладающего высокой эффективностью, повышенной фотостабильностью, повышенной устойчивостью к самоокислению, увеличенной безопасностью в связи с отсутствием микрокристаллов, ускоряющего заживление ран, восстанавливающего поврежденный эпителий, уменьшающего осложнения при лечении и обеспечивающем условия для быстрой эпителизации ран.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что водные 0,001-0,4% растворы диоксидина обладают высокой противомикробной и противовоспалительной активностью, сходной с активностью известных 0,5 и 1% растворов, в лечении и/или профилактике инфекционно-воспалительных поражений эпителия при значительно увеличенной стабильности и безопасности, способствуют ускоренному заживлению ран и ожогов различной этиологии, площади и глубины, восстанавливают поврежденный эпителий, уменьшают осложнения при лечении и обеспечивают условия для быстрой эпителизации ран, что позволило создать эффективную, безопасную и стабильную готовую лекарственную форму для лечения инфекционно-воспалительных поражений эпителия.

Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению не содержат микрокристаллов благодаря тому, что процессы микрокристаллизации в них протекают сложнее и дольше, чем в 1% и 0,5% растворах диоксидина, а процесс фильтрации растворов диоксидина согласно изобретению посредством систем мембранной и тангенциальной фильтрации проходит быстрее и эффективнее, чем для 1% и 0,5% растворов диоксидина. Повышенная стабильность и безопасность растворов диоксидина согласно настоящему изобретению по сравнению с 0,5 и 1% растворами обусловлена их повышенной устойчивостью к самоокислению, пониженной фотолабильностью и отсутствием микрокристаллов. Таким образом, авторам настоящего изобретения удалось повысить качество и безопасность растворов диоксидина, сохранив их эффективность.

Техническими результатами заявленного изобретения являются:

- сохранение противомикробной и противовоспалительной активности диоксидина в растворах согласно настоящему изобретению по сравнению с известными 0,5% и 1% растворами диоксидина ;

- повышение фотостабильности диоксидина в растворах согласно настоящему изобретению;

- повышение устойчивости диоксидина к самоокислению в растворах согласно настоящему изобретению;

- повышение качества растворов диоксидина согласно настоящему изобретению и их безопасности в связи с отсутствием в них микрокристаллов;

- ускорение заживления ран и/или ожогов различной этиологии, площади и глубины, восстановление поврежденного эпителия, уменьшение осложнений при лечении, обеспечение условий для быстрой эпителизации ран при использовании растворов диоксидина согласно настоящему изобретению;

- расширение арсенала противоинфекционных и противовоспалительных средств местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

«Лекарственное начало» или «активное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде спрея, жидкости для полоскания или промывания, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для местного лечения и профилактики болезней, а также восстановления повреждений эпителия и слизистых оболочек.

«Готовая лекарственная форма» – состояние лекарственного препарата в удобном для применения состоянии, соответствующее способам его введения и применения, и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя 0,001-0,4% раствор диоксидина и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, вкусовые добавки, нейтрализаторы вкуса, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода (очищенная, дистиллированная, бидистиллированная, инъекционная), этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемые основания, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, дипропиламин, трипропиламин, этилендиамин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, гуанидин, морфолин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, 1-бутилпиперидин, 1-этил-2-метилпиперидин, N-метилпиперазин, 1,4-диметилпиперазин, N-бензилфенилэтиламин, трис-(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, аргинин, лизин, аммиак, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид алюминия, гидроксид железа, гидроксид магния и гидроксид цинка, а также другие аминокислоты и фармацевтически приемлемые соединения. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для местного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают растворы для полоскания или промывания, или суспензии, спреи, аэрозоли, гели, мази и другие местные формы введения.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с 0,001-0,4% раствором диоксидина по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике, она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса, основы, разбавители, дополнительные антисептические агенты.

Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению могут представлять собой водные растворы, водно-спиртовые и спиртовые растворы. Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению могут представлять собой изотонические растворы, гипотонические или гипертонические растворы. Наиболее предпочтительными являются изотонические растворы диоксидина, поскольку они обеспечивают наиболее благоприятные для эпителиальных клеток и клеток слизистых оболочек организма условия. Однако местное применение диоксидина не исключает возможности использования гипертонических и гипотонических растворов, которые при местном применении не оказывают выраженных неблагоприятных воздействий на клетки организма.

Агент, обеспечивающий изотоничность, представляет собой соединение, которое является физиологически допустимым и придает композиции подходящую тоничность для предотвращения свободного прохождения воды через клеточные мембраны, находящиеся в контакте с композицией. Агенты для регуляции тоничности могут представлять собой любые фармацевтически приемлемые соединения и неионные агенты, в том числе фармацевтически приемлемые соли (в частности хлорид натрия), полиолы (в том числе сахарные спирты, такие как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит), сахара (в частности сахарозу, фруктозу, декстрозу или глюкозу) или аминокислоты (в частности глицин). В качестве растворителяРастворителем в водных растворах диоксидина согласно настоящему изобретению может быть использоваться вода очищенная, вода дистиллированная, вода для инъекций, вода бидистиллированная (которые могут быть доведены до изотонического раствора посредством добавления подходящих фармацевтически приемлемых агентов, например, навески натрия хлорида), раствор натрия хлорида, раствор глюкозы, предпочтительно изотонический.

Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению имеют водородный показатель (рН, кислотность) от 3,0 до 7,5. Однако авторами настоящего изобретения было обнаружено, что наибольшая активность растворов диоксидина, в том числе способность к ускорению заживления ран, восстановлению поврежденного эпителия, уменьшению осложнений при лечении, обеспечению условий для быстрой эпителизации повреждений эпителия слизистых оболочек, а также наибольшая стабильность растворов диоксидина (фотостабильность, устойчивость к самоокислению, отсутствие микрокристаллов) достигается при значении рН от 5,0 до 7,5, притом оптимум свойств растворов диоксидина проявляется при значении рН от 5,2 до 7,2. Таким образом, более предпочтительно, растворы диоксидина согласно настоящему изобретению имеют значение рН от 5,0 до 7,5, еще более предпочтительно, растворы диоксидина согласно настоящему изобретению имеют значение рН от 5,2 до 7,2. Значение рН растворов диоксидина согласно настоящему изобретению может регулироваться добавлением органических или неорганических фармацевтически приемлемых кислот и оснований.

Предметом настоящего изобретения является применение диоксидина в виде 0,001-0,4% раствора для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, более предпочтительно, в виде 0,01-0,4% раствора, более предпочтительно, в виде 0,05-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,095-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,35% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,30% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,25% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,20% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,15% раствора, например, 0,01% раствора, 0,05% раствора, 0,10% раствора, 0,15% раствора, 0,20% раствора, 0,25% раствора, 0,30% раствора, 0,35% раствора или 0,40% раствора.

Более предпочтительным является применение, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

Более предпочтительным является применение, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

Более предпочтительным является применение, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

Более предпочтительным является применение, где лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

Более предпочтительным является применение, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 10 дней.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в виде капель.

Более предпочтительным является применение, где раствор представляет собой раствор диоксидина в воде для инъекций.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

Более предпочтительным является применение, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

Более предпочтительным является применение, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров, таких как сахароза, фруктоза, декстроза или глюкоза, или аминокислот.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.

Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.

Более предпочтительным является применение, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

Предметом настоящего изобретения является способ применения диоксидина в виде 0,001-0,4% раствора для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, включающий обработку поражений эпителия и ран 0,001-0,4% раствором диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,4% раствором, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствором, более предпочтительно, 0,095-0,40% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,30% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствором, например, 0,01% раствором, 0,05% раствором, 0,10% раствором, 0,15% раствором, 0,20% раствором, 0,25% раствором, 0,30% раствором, 0,35% раствором или 0,40% раствором.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

Более предпочтительным является способ, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

Более предпочтительным является способ, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров, таких как сахароза, фруктоза, декстроза или глюкоза, или аминокислот.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.

Более предпочтительным является способ, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

Более предпочтительным является способ, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

Более предпочтительным является способ, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

Более предпочтительным является способ, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

Более предпочтительным является способ, где лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени, и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

Более предпочтительным является способ, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 10 дней.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.

Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в виде капель.

Более предпочтительным является способ, где раствор представляет собой раствор диоксидина в воде для инъекций.

Более предпочтительным является способ, где раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.

Более предпочтительным является способ, где изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.

Также предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия, и заживления ран, представляющее собой 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров, таких как сахароза, фруктоза, декстроза или глюкоза, или аминокислот.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций, и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени, и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения от 1 до 6 раз в день.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения от 2 до 4 раз в день.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения 3 раза в день.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения в течение 1-7 дней.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения в течение 10 дней.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения в течение 14 дней.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения в течение 21 дня.

Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое средство предназначено для применения в течение 30 дней.

Также предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия, и заживления ран, представляющая собой 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров, таких как сахароза, фруктоза, декстроза или глюкоза, или аминокислот.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций, и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени, и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор Диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

Также предметом настоящего изобретения является готовая лекарственная форма для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия, и заживления ран, представляющая собой 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров, таких как сахароза, фруктоза, декстроза или глюкоза, или аминокислот.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций, и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени, и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.

Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.

Также предметом данного изобретения является набор для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия, включающий флакон с лекарственным средством согласно настоящему изобретению, фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению или готовой лекарственной формой согласно настоящему изобретению, по меньшей мере одну насадку, выбранную из группы, состоящей из насадки-распылителя, насадки-капельницы и гинекологической насадки, и инструкцию по применению.

Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.

Пример 1. Получение растворов диоксидина.

Способ получения растворов диоксидина 1.

Смешивали 10 г диоксидина с 1000 мл воды для инъекций. Далее раствор фильтровали, разбавляли водой для инъекций и добавляли соответствующие навески NaCl для получения изотонических растворов с концентрациями диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1%. Полученные растворы фильтровали и помещали по 10 мл в ампулы, которые запаивали. рН растворов находился в диапазоне от 5,2 до 7,2.

Способ получения растворов диоксидина 2.

Смешивали 10 г диоксидина с 1000 мл изотонического 0,9% раствора NaCl. Полученный раствор фильтровали и разбавляли изотоническим 0,9% раствором NaCl до концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1%. Полученные изотонические растворы диоксидина фильтровали и помещали по 10 мл в ампулы, которые запаивали. рН растворов находился в диапазоне от 5,2 до 7,2.

Способ получения растворов диоксидина 3.

Приобретали готовый раствор диоксидина 10 мг/мл (1%), производитель АО «Валента Фарм», ампулы 10 мл, разбавляли водой для инъекций и добавляли соответствующие навески NaCl до получения изотонических растворов с концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1 %. рН растворов находился в диапазоне от 5,2 до 7,2.

Растворы диоксидина, приготовленные согласно способу получения 1, способу получения 2 и способу получения 3, не обнаружили статистически значимых (p<0,05) отличий в активности и стабильности молекулы диоксидина. В дальнейших примерах приведены данные по растворам диоксидина, приготовленным согласно способу получения 2.

Пример 2. Исследование фотостабильности растворов диоксидина.

Фотостабильность изучали на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %, полученных в примере 1, которые помещали в химически инертные прозрачные контейнеры объёмом 10 мл.

В качестве источника света использовали флуоресцентную лампу искусственного дневного света, излучающую в видимом и ультрафиолетовом (УФ) диапазонах, эквивалентных эмиссионному стандарту D65/ID65. Образцы подвергали воздействию света, обеспечивающего освещение не менее 1,2 млн. люкс/ч и суммарную энергию ультрафиолета ближнего спектра не менее 200 Вт× ч/м² в течении суток [12].

Концентрацию диоксидина определяли методом ВЭЖХ (Таблица 1). Начальную концентрацию диоксидина в соответствующих растворах 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 % принимали за 100%.

Последовательно хроматографировали по 0,02 мл испытуемого раствора, получая не менее пяти хроматограмм для каждого из растворов. Время регистрации хроматограммы – не менее 6-кратного времени удерживания основного пика гидроксиметилхиноксилиндиоксида. Время удерживания гидроксиметилхиноксилиндиоксида составляло около 4,4 мин [13].

Таблица 1. Количество диоксидина в % от начального содержания по данным ВЭЖХ.

Время облучения, ч Концентрация раствора диоксидина, % 0,001 0,01 0,1 0,25 0,3 0,4 0,5 1,0 0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 4 88,0±0,2 90,1±0,1 95,0±0,1 93,2±0,1 89,6±0,1 86,0±0,2 87,6±0,2 81,2±0,2 8 86,5±0,2 87,1±0,1 91,6±0,1 88,0±0,2 85,0±0,2 82,4±0,3 77,8±0,2 73,6±0,3 12 80,2±0,3 84,2±0,2 87,4±0,2 86,2±0,2 82,8±0,2 79,2±0,2 74,8±0,2 68,4±0,6 18 77,8±0,3 81,9±0,3 85,6±0,2 83,4±0,2 81,4±0,2 77,2±0,3 71,2±0,2 66,0±0,5 24 75,1±0,5 80,6±0,3 85,0±0,3 82,0±0,3 80,2±0,2 75,0±0,3 70,4±0,4 65,0±0,9

Установлено, что после суток облучения растворы диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4% согласно настоящему изобретению обладали статистически значимыми лучшими показателями химической чистоты по сравнению с растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 %, что свидетельствует о том, что водные растворы диоксидина согласно настоящему изобретению обладают лучшими показателями стабильности, чем растворы с концентрациями 0,5 и 1% со статистическим уровнем значимости р<0,05.

Пример 3. Исследование устойчивости диоксидина к самоокислению в стресс-тестах.

Устойчивость к самоокислению диоксидина в водных растворах изучали на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %, приготовленных согласно примеру 1, и помещённых в ампулы по 10 мл, которые запаивали. Для лучшей визуализации процессов самоокисления ампулы с растворами диоксидина помещали в термостат при 70℃ (нормальные условия хранения для растворов диоксидина предполагают хранение в недоступном для света месте при 15-25℃) [12]. Результаты исследования представлены в Таблице 2.

Концентрацию диоксидина определяли методом ВЭЖХ (Таблица 2 и Таблица 3). Начальную концентрацию диоксидина в соответствующих растворах 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 % принимали за 100%.

Последовательно хроматографировали по 0,02 мл испытуемого раствора, получая не менее пяти хроматограмм для каждого из растворов. Время регистрации хроматограммы – не менее 6-кратного времени удерживания основного пика гидроксиметилхиноксилиндиоксида [13].

Таблица 2. Количество диоксидина в % от начального содержания по данным ВЭЖХ в водном растворе при нагреве до 70℃.

Время хранения, ч Концентрация диоксидина в растворе, % 0,1 0,25 0,3 0,4 0,5 1,0 0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 5 99,9±0,1 99,8±0,1 99,7±0,1 99,7±0,2 99,6±0,2 99,1±0,3 10 99,8±0,1 99,7±0,2 99,7±0,2 99,5±0,2 99,2±0,2 98,3±0,2 15 99,8±0,1 99,6±0,2 99,5±0,2 99,3±0,3 98,9±0,3 97,6±0,4 20 99,7±0,2 99,6±0,2 99,4±0,5 99,1±0,2 98,5±0,3 97,1±0,4 30 99,6±0,2 99,4±0,3 99,3±0,2 98,8±0,3 97,9±0,4 96,7±0,5 45 99,5±0,3 99,4±0,3 99,1±0,2 98,3±0,4 96,8±0,5 95,2±0,6

Установлено, что к исходу вторых суток нагревания растворы диоксидина согласно настоящему изобретению обладали лучшими показателями стабильности (устойчивости к самоокислению) по сравнению с растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 % со статистическим уровнем значимости р<0,05.

Таким образом, водные 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4% растворы диоксидина по настоящему изобретению обладают лучшими показателями стабильности, чем растворы с концентрациями 0,5 и 1%. В связи с чем, в растворах диоксидина согласно настоящему изобретению не будет происходить изменение концентрации диоксидина в результате его самоокисления, что обуславливает их безопасность и надлежащую эффективность в течение всего срока хранения.

Пример 4. Исследование противомикробной активности растворов диоксидина в отношении потенциальных возбудителей различных инфекций в области хирургии, гинекологии и дерматологии.

Исследование проводят на панели из 39 штаммов бактерий и грибов (Таблица 3) на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %.

Таблица 3. Протестированные штаммы микроорганизмов

Виды бактерий (грам-+/-) Код штамма Виды бактерий (грам-+/-) Код штамма Факультативные анаэробы Serratia marcescens (-) ATCC 29021 Staphylococcus aureus (+) ATCC 29213 Citrobacter werkmanii (-) ATCC 51114 Staphylococcus aureus (+) NRS384* Аэробные бактерии Staphylococcus aureus (+) NRS123* Haemophilus influenzae (-) ATCC 49247 Staphylococcus aureus (+) NRS100* Pseudomonas aeruginosa (-) ATCC 27853 Staphylococcus aureus (+) NRS70* Stenotrophomonas maltophilia (-) ATCC 700267 Staphylococcus aureus (+) NRS382* Acinetobacter baumannii (-) ATCC 17978 Staphylococcus aureus (+) NRS483* Moraxella catarrhalis (-) ATCC 43617 Staphylococcus aureus (+) NRS71 * Neisseria meningitidis (-) ATCC 13077 Staphylococcus aureus (+) NRS112* Анаэробные бактерии Staphylococcus aureus (+) NRS1* Peptostreptococcus anaerobius (+) ATCC 27337 Staphylococcus epidermidis (+) ATCC 35983 Bacterioides fragilis (-) ATCC 25285 Streptococcus pneumoniae (+) ATCC 49619 Treponema denticola (-) ATCC 35405 Streptococcus pyogenes (+) ATCC BAA-572 Porphyromonas gingivalis (-) ATCC 33277 Streptococcus oralis (+) ATCC 55229 Fusobacterium nuclеatum (-) ATCC 25586 Enterococcus faecalis (+) ATCC 29212 Prevotella intermedia (-) ATCC 25611 Enterococcus faeclum (+) ATCC 700221 Aggregatibacter actinomycetemcomitans (-) ATCC 33384 Escherichia coli (-) ATCC 25922 Actinomyces israelii (+) ATCC 23860 Klebsiella pneumoniae (-) ATCC 43816 Грибы Enterobacter cloacae (-) ATCC 222 Candida albicans ATCC 10231 Enterobacter aerogenes (-) ATCC 13048 Aspergillus niger ATCC 16404 Proteus mirabilis (-) ATCC 29906 Candida glabrata ATCC 60406

Примечания: * MRSA (метициллин-устойчивый золотистый стафилококк)

Использовали 39 96-луночных планшетов для испытания противомикробной активности диоксидина, каждый планшет использовался для определения противомикробной активности растворов диоксидина по отношению к одному из штаммов бактерий или грибов (см. Таблицу 3). Все операции выполнялись с соблюдением требований стерильности. В 55 лунок планшета последовательно вносили по 100 мкл подходящей среды для культивирования штамма, затем вносили по 100 мкл суспензии клеток соответствующего штамма и тщательно перемешивали. Затем последовательно вносили в пять лунок планшета по 100 мкл 0,001% раствора диоксидина и снова тщательно перемешивали полученную смесь. Аналогичную процедуру выполняли для всех последующих концентраций растворов диоксидина вплоть до 1% раствора. С 51 по 55 лунку планшета раствор диоксидина не добавляли, они содержали только культуральную среду и суспензию клеток, и служили в качестве контроля. Планшет далее инкубировали при оптимальных для данного штамма условиях [14]. Через 24 часа осуществляли проверку результатов, путём просмотра планшетов в проходящем свете и определения оптической плотности (ОП) клеточной культуры в лунках с помощью микропланшетного ридера [15]. Рост культуры в присутствии диоксидина сравнивали с ростом культуры в пяти контрольных лунках.

Все серии растворов диоксидина были высоко активны в отношении всех протестированных штаммов бактерий и штамма грибов Candida albicans, подавляя рост клеток. Штамм грибов Aspergillus niger показал устойчивость к диоксидину.

Таким образом, растворы диоксидина с концентрациями 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4% проявляли высокую антибактериальную активность, сравнимую с используемыми в настоящее время растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 %.

Пример 5. Исследование растворов диоксидина по изобретению в лечении повреждений эпителия на модели открытой раны у мышей.

В исследовании использовали 90 самок крыс линии Вистар, которых рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля. Растворы диоксидина были приготовлены согласно примеру 1. Крыс содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи.

Эксперимент по заживлению ран in vivo был проведен на мышах. На спине каждой мыши были созданы две полноразмерные раны диаметром 6 мм. Кольцо из силиконовой резины с внутренним диаметром 6 мм было приклеено к коже вокруг раны, чтобы предотвратить усадку раны и обеспечить заживление раны за счет образования грануляционной ткани и повторной эпителизации, процессу, подобному тому, который происходит у людей [16]. Каждой группе животных, за исключением контрольной обрабатывали раны раствором диоксидина с соответствующей концентрацией 3 раза в сутки. Контрольной группе раны обрабатывали изотоническим раствором NaCl. На 3, 5 и 7 сутки после начала эксперимента проводился осмотр ран у крыс для оценки степени заживления ран (по площади эпителизации ран, которая высчитывалась в % как отношение суммарной площади участков эпителизации в ране к общей площади раны). Полученные данные представлены в таблице 5 со статистическим уровнем значимости р<0,05.

Таблица 5. Площадь эпителизации ран у крыс каждой контрольной группы в %.

День осмотра ран Площадь эпителизации ран в экспериментальных группах крыс, % контроль 0,001* 0,01* 0,1 * 0,25* 0,3* 0,4* 0,5* 1,0* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 16,9±0,7 22,4±0,8 23,1±0,7 25,7±0,7 26,1±0,6 26,3±0,7 24,1±0,8 22,6±0,8 21,9±0,7 5 34,3±1,6 51,2±1,6 52,4±1,8 56,1±1,6 53,3±1,5 51,7±1,7 49,5±1,6 48,2±1,7 44,6±1,8 7 61,4±2,2 86,9±3,1 87,9±3,3 88,6±3,2 89,1±3,4 88,4±3,3 87,4±3,4 86,1±3,4 82,8±3,6

*Цифры, указанные как обозначение экспериментальной группы, соответствуют концентрации диоксидина в растворе, которым обрабатывали раны крыс.

У всех экспериментальных групп животных за исключением контрольной были отмечены заметные признаки заживления ран, однако наилучшие результаты показали группы, которым обрабатывали раны 0,1, 0,25, 0,3% растворами диоксидина, соответственно. Уже на третьи сутки у всех экспериментальных групп животных отмечалось значительное количество грануляционной ткани. Представленные данные свидетельствуют о том, что заживление ран при использовании 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3 и 0,4% растворов диоксидина происходит статистически значимо (р<0,05) эффективнее, чем при использовании 0,5% и 1% растворов диоксидина.

Пример 6. Исследование растворов диоксидина по настоящему изобретению в лечении повреждений эпителия на модели культуры человеческих клеток.

Эксперимент проводился на культуре кожи человека. Всего было испытано 8 различных концентраций раствора диоксидина для оценки его влияния на скорость заживления ран – 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 или 1%, полученных согласно примеру 1.

Циркулярные кожные мембраны готовили и культивировали в системе воздух-жидкость для культивирования [17]. После удаления подкожного жира вырезали круглые кожные мембраны диаметром 16 мм с последующим промыванием при 32°C в сбалансированном солевом растворе Хэнка с добавлением фунгизона, L-глутамина и гентамицина для дезинфекции кожи. Кожные мембраны культивировали в системе воздух-жидкость в 6-луночных планшетах в увлажненном инкубаторе при 32°C, 5% CO₂ и 40% O₂, кожные мембраны в каждом планшете составляли экспериментальную группу 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 или 1%, соответствующую исследуемой концентрации раствора диоксидина, и также один планшет содержал группу контроля. Культуральную среду, содержащую смесь модифицированной Дульбекко среды Игла (DMEM) и Ham's F-12 + glutamax-I (3: 1), дополненную 10% фетальной сывороткой теленка (FCS), L-глутамином, эпидермальным фактором роста человека и гидрокортизоном, обновляли ежедневно. Эксперимент проводили после трех дней культивирования [18].

С помощью наконечника пипетки наносили рану монослоя, после чего среду удаляли, промывали кожные мембраны раствором Хэнкса и добавляли свежую культуральную среду [19]. После этого в каждую лунку планшетов с экспериментальными группами вносили соответствующие концентрации диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 или 1%, а в лунки планшета с группой контроля вносили изотонический раствор NaCl. Интенсивность заживления раны при применении растворов диоксидина оценивали через 48 часов посредством МТТ-теста по степени регенерации монослоя экспериментальной группы по отношению к контрольной, выраженной в %, [20].

На фиг. 1 показана эффективность заживления раны при использовании 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1% растворов диоксидина.

Представленные данные свидетельствуют о том, что использование растворов диоксидина способствует улучшению регенерации монослоя, процессов эпителизации и, таким образом, ускоряет заживление ран. При этом заживление ран при использовании 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3 и 0,4% растворов диоксидина происходит статистически значимо эффективнее, чем при использовании 0,5% и 1% растворов диоксидина.

Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармацевтической промышленности.

Список литературы.

1. Винник Ю.С., Маркелова Н.М., Тюрюмин В.С. «Современные методы лечения гнойных ран» // Сибирское медицинское обозрение, Т. 1, 2013, С. 18-24; 2. Белоусов Ю.Б. Моисеев B.C., Лепахин В.К. «Клиническая фармакология и фармакотерапия» // М.: Универсум Паблишинг, 2000, 541 С.; 3. Внутренние болезни./ Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера и др. Кн. 4 // М.,"Медицина", 1994, 496 С.; 4. Ковалева Л.М, Ланцов А.А. «Диагностика и лечение заболеваний глотки у детей», Санкт-Петербург., 1995, 98 С.; 5. Землянко О.М., Рогоза Т.М., Журавлева Г.А. «Механизмы множественной устойчивости бактерий к антибиотикам» // Экологическая генетика, Т. 16, №3, 2018, С. 4-17; 6. Тренин А.С. «Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы» // Антибиотики и химиотерапия, Т. 60, № 7-8, 2015, С. 34-46; 7. Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. «Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов» // РМЖ, 2015, Т.23, №6, С. 346-349; 8. Богданец Л.И., Смирнова Е.С, Васильев И.М. «Эффективность Диоксидина в лечении трофических язв венозной этиологии» // Хирургия, 2014, № 9, С. 64-67; 9. Degtiareva I.N., Fadeeva N.I., Gerasina S.F., Pershin G.N., Permogorov V.I. «Effect of dioxidine on DNA and RNA synthesis in Staphylococcus aureus» // Farmakol Toksikol, V. 44, № 2, 1981, Р. 217-220; 10. Тетенчук К.П., Дворянцева Г.Г., Мусатова И.С., Елина А.С. «Исследование фотохимических реакций Диоксидина» // Химико-фармацевтический журнал, Т. 18, № 12 (1984), С. 1493-1499; 11. Дворянцева Г.Г., Тетенчук К.П., Польшаков В.И., Елина А.С. «Фотохимические реакции биологически важных N-окисей хиноксалинов» // Химико-фармацевтический журнал, 1986, Т.20, № 4, С. 399-408; 12. Митькина Л.И., Ковалева Е.Л., Прокопов И.А. «Стресс-исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства», Экпертиза лекарственных средств, № 2, 2015, С. 9-12;

13. Гармонов С.Ю., Салахов И.А., Нурисламова Г.Р., Исмаилова Р.Н., Иртуганова Э.А., Сопин В.Ф. «Фармацевтический анализ лекарственных средств, влияющих на обменные процессы при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии» // Вестник Казанского технологического университета, Т. 152, 2010, С. 30-36;

14. Тренин А.С., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П., Исакова Е.Б., Бычкова О.П., Симонов А.Ю., Лакатош С.А., Цвигун Е.А. «Разработка препаратов на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана с целью преодоления лекарственной устойчивости возбудителей» // Антибиотики и химиотерапия, Т. 62, № 1-2, 2017, С. 3-9;

15. Богатырев В.А. «Лабораторная диагностическая система токсичности наноматериалов» // Изв. вузов «ПНД», Т. 22, № 6, 2014, С. 3-14;

16. Wang X., Ge J., Tredget E.E., Y.Wu Y. «The mouse excisional wound splinting model, including applications for stem cell transplantation» // Nature Protocols, V. 8, № 2, 2013, P. 302–309)$

17. Reus A.A., van Meeuwen R.N.C., de Vogel N., Maas W.J.M., Krul C.A.M. «Development and characterisation of an in vitro photomicronucleus test using ex vivo human skin tissue» // Mutagenesis, V. 26, №2, 2011, Р. 261–268;

18. Reus A.A., Usta M., Krul C.A. «The use of ex vivo human skin tissue for genotoxicity testing» // Toxicology and Applied Pharmacology, V. 261, № 2, 2012, P. 154-163;

19. Мальцев Д.С., Рудько А.С., Куликов А.Н., Черныш В.Ф. «Влияние экстракта амниотической мембраны на эпителизацию и неоваскуляризацию в моделях повреждения роговицы» // Тихоокеанский медицинский журнал, 2018, № 2, С. 46-49;

20. Александрова О.И., Околов И.Н., Хорольская Ю.И., Панова И.Е., Блинова М.И. «Влияние нестероидных противовоспалительных глазных капель на клетки эпителия роговицы и конъюнктивы человека в условиях in vitro» // Офтальмология, Т. 14, № 3, 2017; С. 251–259;

21. Николаева И.Н., Кулинич С.И., Голубев С.С., Батунова Е.В. «Проблемы и перспективы диагностики и лечения ретенционных кист яичников» // Acta Biomedica Scientifica, Т. 5, № 43, 2005, С. 74-80;

22. Наумкин Н.Н., Иванян А.Н., Смирнова Т.И. «Ранняя диагностика и профилактика субинволюции послеродовой матки» // Вестник новых медицинских технологий, Т. 15, № 2, 2008, С. 46-48.

Группа изобретений относится к фармацевтике, а именно к применению диоксидина для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, к лекарственному средству, фармацевтической композиции, готовой лекарственной форме и набору для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран. Применение диоксидина включает местное применение 0,001-0,4 мас./об.% водного раствора диоксидина с рН от 3 до 7,5. Лекарственное средство, фармацевтическая композиция и готовая лекарственная форма представляют собой водный 0,001-0,4 мас./об.% раствор диоксидина, имеющий значение рН от 3 до 7,5. Набор содержит флакон с лекарственным средством, фармацевтической композицией или готовой лекарственной формой, насадку и инструкцию по применению. Группа изобретений обеспечивает сохранение противомикробной и противовоспалительной активности диоксидина в растворах, повышение фотостабильности, повышение устойчивости к самоокислению диоксидина в растворах, повышение качества растворов диоксидина и их безопасности в связи с отсутствием в них микрокристаллов, ускорение заживления ран и/или ожогов, восстановление поврежденного эпителия, уменьшение осложнений при лечении, обеспечение условий для быстрой эпителизации ран, расширение арсенала противоинфекционных и противовоспалительных средств местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия. 5 н. и 104 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 пр., 4 табл.

1. Применение диоксидина в виде 0,001-0,4 мас./об.% водного раствора для местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3 до 7,5.

2. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

3. Применение по п. 2, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

4. Применение по п. 2, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

5. Применение по п. 4, характеризующееся тем, что лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

6. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

7. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

8. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

9. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

10. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

11. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

12. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

13. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

14. Применение по пп. 2, 3, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

15. Применение по пп. 2, 4, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

16. Применение по пп. 2, 4, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

17. Применение по пп. 2, 4, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

18. Применение по п. 1 характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,1 мас./об.% раствор.

19. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,25 мас./об.% раствор.

20. Применение по п. 1, 18, 19, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

21. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.

22. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.

23. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют 3 раза в день.

24. Применение по пп. 21-23, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.

25. Применение по пп. 21-23, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в течение 10 дней.

26. Применение по пп. 21-23, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.

27. Применение по пп. 21-23, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.

28. Применение по пп. 21-23, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.

29. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

30. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.

31. Применение по п. 30, характеризующееся тем, что изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.

32. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор представляет собой гипотонический раствор диоксидина.

33. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что раствор представляет собой гипертонический раствор диоксидина.

34. Лекарственное средство для местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, представляющее собой водный 0,001-0,4 мас./об.% раствор диоксидина, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3 до 7,5.

35. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

36. Лекарственное средство по п. 35, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

37. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

38. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

39. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

40. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

41. Лекарственное средство по п. 40, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций, и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

42. Лекарственное средство по п. 40, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

43. Лекарственное средство по п. 42, характеризующееся тем, что лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

44. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

45. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

46. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

47. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

48. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

49. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

50. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

51. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

52. Лекарственное средство по пп. 40, 41, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

53. Лекарственное средство по пп. 40, 42, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

54. Лекарственное средство по пп. 40, 42, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

55. Лекарственное средство по пп. 40, 42, характеризующееся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

56. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,1 мас./об.% раствор.

57. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,25 мас./об.% раствор.

58. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

59. Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, представляющая собой водный 0,001-0,4 мас./об.% раствор диоксидина, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3 до 7,5.

60. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

61. Фармацевтическая композиция по п. 60, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

62. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

63. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

64. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

65. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

66. Фармацевтическая композиция по п. 65, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

67. Фармацевтическая композиция по п. 65, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

68. Фармацевтическая композиция по п. 67, характеризующаяся тем, что лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

69. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

70. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

71. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

72. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

73. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

74. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

75. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

76. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

77. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 66, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

78. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 67, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

79. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 67, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

80. Фармацевтическая композиция по пп. 65, 67, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

81. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,1 мас./об.% раствор.

82. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,25 мас./об.% раствор.

83. Фармацевтическая композиция по п. 59, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

84. Готовая лекарственная форма для местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных поражений эпителия и заживления ран, представляющая собой водный 0,001-0,4 мас./об.% раствор диоксидина, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3 до 7,5.

85. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.

86. Готовая лекарственная форма по п. 85, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.

87. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.

88. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.

89. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.

90. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение эпителия выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов, кожи и слизистых оболочек.

91. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение половых органов выбрано из группы, состоящей из инфекционно-воспалительных поражений половых органов после диагностических или хирургических манипуляций, послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций и воспалительных заболеваний половых органов, таких как вульвовагинит, цервицит, эндометрит, абсцесс матки и сальпингоофорит.

92. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи выбрано из группы, состоящей из поражений кожи после травм, ран, ожогов, поражений кожи и слизистых оболочек в результате развития пиодермий, кандидозов и/или микозов стоп.

93. Готовая лекарственная форма по п. 92, характеризующаяся тем, что лечение инфекционно-воспалительного поражения кожи включает лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIA степени и подготовку ожоговых ран к дерматопластике.

94. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате механического повреждения эпителия после диагностических или хирургических манипуляций.

95. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло в результате послеродовых травм.

96. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов возникло после ран промежности и влагалища.

97. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение эпителия половых органов возникло в результате послеродовых инфекций.

98. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой вульвовагинит.

99. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой цервицит.

100 Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой эндометрит.

101. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой абсцесс матки.

102. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 91, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение половых органов представляет собой сальпингоофорит.

103. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 92, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой пиодермии.

104. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 92, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой кандидоз.

105. Готовая лекарственная форма по пп. 90, 92, характеризующаяся тем, что инфекционно-воспалительное поражение кожи и слизистых оболочек представляет собой микоз стоп.

106. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,1 мас./об.% раствор.

107. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,25 мас./об.% раствор.

108. Готовая лекарственная форма по п. 84, характеризующаяся тем, что раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.

109. Набор для лечения и/или профилактики инфекционно- воспалительных поражений эпителия и заживления ран, включающий флакон с лекарственным средством по любому из пп. 34-58, фармацевтической композицией по любому из пп. 59-83 или готовой лекарственной формой по любому из пп. 84-108, по меньшей мере одну насадку, выбранную из группы, состоящей из насадки-распылителя, насадки-капельницы и гинекологической насадки, и инструкцию по применению.