НАРУЖНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ Российский патент 2005 года по МПК A61K7/48 A61K7/00 A61K9/127 A61K33/08 

Изобретение может быть использовано для профилактики инфекционных заболеваний кожи человека.

Для оценки новизны и изобретательского уровня первого из независимых объектов заявленного решения рассмотрим ряд известных технических средств аналогичного назначения.

Известен способ борьбы с инфекциями с использованием антимикробного состава, содержащего активно действующее вещество, связующее, растворитель и воду, в котором в качестве активно действующего вещества использован сангвиритрин, связующего - поливиниловый спирт, растворителя - этанол, см. патент РФ №2014085, А 61 К 35/78.

Известен способ борьбы с инфекциями с использованием антибактериального средства, в качестве которого использован 1-циклопропил-6-нитро-7-(4-метилпиперазинил)-4 оксо 1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты или ее гидрохлорид, см. патент РФ №2024258, А 61 К 31/47.

Известен способ лечения вирусной инфекции кожи и слизистых оболочек, включающий местное введение препарата генно-инженерного α₂-интерферона, характеризующийся тем, что с первых суток заболевания на пораженные участки кожи и/или слизистой оболочки одновременно наносят препарат, обладающий местным сосудосуживающим действием в сочетании с 2,5-5,0×10⁵ МЕ/мл генно-инженерного α₂-интерферона и 2,5-5,0×10⁴ МЕ/мл генно-инженерного γ-интерферона 2-5 раз в сутки в течение двух суток в зависимости от выраженности воспалительных явлений, см. патент РФ №2022562, А 61 К 37/66.

Известен способ защиты кожи человека от инфекции, заключающийся в использовании наружного средства, в которое введены различные антибактериальные препараты, а в качестве действующего начала использована 10%-ная эмульсия липосом, содержащих 0,1% альфа-токоферола, см. патент РФ №2036637, А 61 К 7/00.

Известна композиция против угрей с одновременным лечением поверхностных и глубоких слоев кожи, которая характеризуется тем, что она включает первую дисперсию липидных пузырьков, способных к проникновению в глубокие слои кожи и содержащих по крайней мере одно активное вещество, выбранное из антимикробных средств, антисептических средств, антибиотиков, противовоспалительных веществ, противосеборейных средств, ретинола и его производных, для лечения этих глубоких слоев и вторую дисперсию липидных пузырьков, способных к проникновению в поверхностные слои кожи и содержащих по крайней мере одно активное вещество, выбранное из кератолитических средств, защитных средств, увлажняющих веществ и антиоксидантов, для лечения этих поверхностных слоев, см. патент РФ №2128506.

В этой композиции липидные пузырьки первой дисперсии образованы по крайней мере одним липидом, выбираемым из природных гидрированных фосфолипидов, насыщенных синтетических фосфолипидов, полиолалкиловых простых эфиров, содержащих по крайней мере одну линейную жирную цепь, полиолалкиловых сложных эфиров, содержащих по крайней мере одну жирную цепь, и их смесей, а липидные пузырьки второй дисперсии образуются липидами, выбранными из природных ионных фосфолипидов, содержащих ненасыщенные жирные цепи, имеющие от 16 до 30 атомов углерода, полиолалкиловых простых эфиров или полиолалкиловых сложных эфиров, содержащих одну или более жирных цепей на молекулу, включая по крайней мере одну жирную цепь с длиной менее 16 атомов углерода, и их смесей. Действующее вещество, содержащееся в первой дисперсии, выбирается из ретинола и его производных, третиноина и изотретиноина, октопирокса, триклозана, гексамидина и его солей, хлоргексидина и его солей, азелаиновой кислоты и ее солей, солей цинка и окиси цинка, клиндамицина, N,N-диметил-N-2-(гидроксиэтил)-аммоний-5-н-додеканоилсалицилата, кетоконазола, гидрокортизона и его производных, ацетилсалициловой кислоты; -глицирретиновой кислоты. Действующее вещество, содержащееся во второй дисперсии, выбирается из 5-н-октаноилсалициловой кислоты, салициловой кислоты, антискваленовых перекисных активных агентов нитроксидных радикалов, солнцезащитных веществ, -гидроксикислот, полиолов.

Таким образом, данное изобретение относится к композиции против угрей, включающей по крайней мере одно активное вещество, которое переносится по крайней мере двумя разными видами липидных пузырьков. Композиция выполняется в виде мази, которая наносится на кожу.

По наибольшему количеству сходных признаков и достигаемому при использовании результату данное техническое решение выбрано в качестве прототипа первого самостоятельного объекта заявляемого изобретения.

В прототипе в каждом виде пузырьков одновременно использовались несколько активных веществ, причем эти активные вещества обладают одной и той же функцией и/или распределением в коже, на поверхности и в глубоких слоях, и тем же самым типом воздействия; вещества, активные на поверхности, и вещества с глубокопроникающим действием являются, таким образом, дополняющими.

Активные вещества с глубокопроникающим действием, в частности, выбираются из ретинола (витамин А) и его производных, таких как ретинола ацетат, пропионат или пальмитат; третиноина и изотретиноина.

В качестве активных нестероидных противовоспалительных веществ, которые могут использоваться в этом изобретении, упомянуты аспирин (ацетилсалициловая кислота) оксикамы и - глицирретиновая кислота.

В качестве стероидных активных противовоспалительных средств, которые могут использоваться в этом изобретении, упомянуты гидрокортизон и его производные, такие как гидрокортизон ацетат, фосфат или бутилацетат.

Средства, действующие на поверхности, преимущественно выбираются из кератолитических веществ, например 5-н-октаноилсалициловая кислота, - гидроксикислоты, такие как молочная кислота, гликолевая кислота или винная кислота или из фруктов; антиоксидантов, например, нитроксидных радикалов, веществ активных против скваленового перокисления, таких как токоферол и его производные, секвестирующих веществ и гликозилкверцетина; защитных веществ, например солнцезащитных веществ, увлажняющих средств, например полиолов, таких как глицерин.

Средства, активные на поверхности, и вещества с глубокопроникащим действием могут представлять от 0,02% до 10% общего веса композиции.

Недостатками прототипа, не позволяющими достичь поставленной нами цели, является то, что данное изобретение имеет очень узкую область применения, так как относится к композиции против угрей, которые, как известно, являются осложнением себореи (болезни сальных желез) и не являются заразным заболеванием. И в формуле и в описании патента речь идет только о лечении угрей и других, связанных с угрями проявлений себореи. Количественный показатель активных веществ в композиции, который составляет от 0,02% до 10% общего ее веса, также свидетельствует о лечебном, а не профилактическом назначении композиции, так как этот показатель выше минимально действующих доз для всех компонентов мази.

Наше изобретение предназначено, во-первых, не для лечения, а для профилактики (защиты кожи), во-вторых, оно предназначено для предупреждения возникновения заразных (инфекционных) болезней кожи, таких как импетиго, эктима, остиофолликулит, фолликулит, фурункул, карбункул и др.

Сущность первого независимого объекта заявляемого изобретения выражается в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для достижения указанного выше технического результата.

Согласно изобретению наружное средство для профилактики инфекционных заболеваний кожи, включающее противоинфекционный препарат, характеризуется тем, что в качестве противоинфекционного препарата использован диоксидин.

В этом заключается совокупность существенных признаков первого независимого объекта изобретения, обеспечивающая получение технического результата во всех случаях, на которые распространяется испрашиваемый объем правовой охраны.

Сущность второго независимого объекта заявляемого изобретения выражается в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для достижения указанного выше технического результата.

Согласно изобретению способ профилактики инфекционных заболеваний кожи, заключающийся в использовании вышеуказанного наружного средства, характеризуется тем, что диоксидин соединяют с проводником, проводящим его в клетки кожи и в глубокие слои кожи, в качестве которого выбирают мультиламеллярные липосомы, при этом диоксидин используют в дозировках по отношению к массе наружного средства ниже минимально действующих от 0,00001% до 0,02%.

В этом заключается совокупность существенных признаков, обеспечивающая получение технического результата во всех случаях, на которые распространяется испрашиваемый объем правовой охраны.

Заявленное техническое решение является новым, так как оба заявленных варианта характеризуются наличием новых совокупностей признаков, отсутствующих во всех известных нам объектах техники аналогичного назначения. В прототипе указано большое количество препаратов из самых разных групп, однако, и это не случайно, упоминания о выбранном нами препарате диоксидине из группы хиноксалина нет, что свидетельствует о том, что использование этого препарата для указанных нами целей нельзя признать явным образом вытекающим из известного уровня техники.

Непосредственный технический результат, который может быть получен при реализации заявленных совокупностей признаков, заключается в том, что антимикробный препарат диоксидин в липосомальной форме и в минимально действующей, т.е. заведомо недостаточной для терапии, дозировке не нарушает микрофлору на поверхности кожи и максимально эффективен в анаэробных условиях в толще слоя кожи.

Получение упомянутого технического результата обеспечивает появление у двух вариантов объекта изобретения в целом ряда новых полезных свойств, а именно снижение губительного воздействия на нормальную микрофлору кожи, а также снижение опасности от попадания препаратов в кровь и высокая эффективность защиты кожи от всех видов инфекции.

Указанное позволяет признать заявленное техническое решение соответствующим критерию "изобретательский уровень".

Способ реализуют следующим образом.

В наружное средство в виде мыла, шампуня, геля или крема вводят диоксидин в липосомальной форме и в минимально действующей дозировке от 0,0001 до 0,03 мас.%. Конкретную дозировку уточняют в зависимости от выбора состава и свойств конкретного косметического средства.

Понятие “минимальная действующая доза” является устоявшимся в медицинской практике и официально определено как наименьшая доза вещества, вызывающая фармакологическую реакцию, ниже которой действие его не проявляется, см. Большая медицинская энциклопедия под ред. Б.В. Петровского, изд. 3. - М.: Сов. энциклопедия, 1977, с.439.

В аэробных условиях поверхности рогового слоя кожи полученное наружное средство присутствует недолго и не влияет на поверхностную ее микрофлору, а его остатки быстро смываются с поверхности кожи. Основная масса наружного средства за счет липосомальной формы проникает вглубь эпидермиса, где в анаэробных условиях бактерицидный эффект диоксидина повышается в 10-30 раз, что приводит к пролонгированному и максимально эффективному воздействию на микрофлору в толще слоя кожи и ее придатков, защищая их от возникновения гнойно-воспалительного процесса изнутри.

Недолгое по времени нахождение заявленного наружного средства на поверхности кожи не позволяет микроорганизмам выработать устойчивость к антимикробному препарату. Существенным преимуществом заявленного средства является также то, что антимикробный препарат применяют в минимально действующих дозах, что минимизирует риск его попадания в кровь пациента.

В заявленном нами средстве полезно используется способность диоксидина повышать свою активность в анаэробных условиях. Эти свойства были частично известны (Большаков Л.В. Антибактериальная активность диоксидина в условиях аэро-анаэробиоза, жур. Антибиотики и медицинские биотехнологии, 1986, №10, с.760-764, а также Пономарева Т.Р. Чувствительность клинических штаммов бактерий к диоксидину in vitro в аэробных и анаэробных условиях, жур. Антибиотики и медицинские биотехнологии, 1987, №3, с.199-202), однако подробный механизм действия заявленного нами препарата впервые был подробно описан в статье В.В. Барбинов, А.В. Самцов, А.В. Бабкин, В.Н. Атаманчук, Р.А. Грашин, Ю.В. Лизунов, П.П. Макаров “Влияние нового антибактериального мыла с липосомами на бактерицидность и аутомикрофлору кожи. Что может стать альтернативой триклозану?”, опубликованной после истребуемой даты приоритета нашей заявки и в числе авторов которой присутствуют ее заявители (Журнал дерматовенерологии и косметологии №1, 2002, с.12-16).

В этой статье подчеркнуто и впервые научно обосновано, что результаты микробиологических исследований и клинических наблюдений последних десятилетий убедительно свидетельствуют об отрицательном влиянии на аутомикрофлору кожи здоровых лиц парфюмерно-косметических изделий, содержащих различные антибактериальные средства. Их негативный эффект проявляется в подавлении не только патогенной, но и защитной резидентной микрофлоры, приводя при регулярном употреблении к дисбактериозу кожи и возникновению гнойничковых заболеваний. Такими отрицательными свойствами обладают фармацевтические средства различных классов (антисептики, антибиотики и сульфаниламидные препараты, а также триклозан). О последнем следует сказать особо, поскольку триклозан не относится ни к антибиотикам, ни к антисептикам, обладая нестандартным механизмом действия. Препарат блокирует фермент еноил-АСР-редукгазу, участвующую в синтезе липидов клеточной мембраны широкого спектра бактерий и грибов. Он не проявляет к ним устойчивости, с одной стороны, и не оказывает отрицательного влияния на клетки человека и животных, с другой стороны. Обладая такими свойствами, триклозан нашел широкое применение в парфюмерно-косметической промышленности и в настоящее время в США используется в 700 изделиях широкого потребления в качестве профилактического средства. Однако последние сообщения о том, что триклозан не только может убивать полезные бактерии, не подавляя патогенные, но и способен вызывать рост последних, приводя к опасным заболеваниям (менингит, сепсис и т.д.), заставляют нас по-новому рассмотреть вопросы использования в профилактических целях различных антибактериальных мыл и других косметических изделий.

Средство, защищающее кожу от возникновения гнойничковых заболеваний, в идеале должно избирательно подавлять только болезнетворные бактерии, не причиняя вреда полезным и не мешая им размножаться. Сегодня данная проблема пока не имеет конкретного решения. Для решения этой задачи требовался: во-первых, антибактериальный препарат, вводимый в кожу в минимально действующих дозировках, безвредный в аэробных условиях для поверхностной микрофлоры, и одновременно резко повышающий свою минимальную ингибирующую концентрацию в анаэробных условиях, находясь в глубине эпидермиса; во-вторых, соответствующий проводник, быстро убирающий препарат с поверхности кожи и эффективно внедряющий его в клетки шиповатого и базального слоев эпидермиса. Таким препаратом оказался диоксидин, а соответствующим проводником - мультиламеллярные липосомы.

Диоксидин (2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина 1,4-ди-N-оксид) относится к фармацевтическим противомикробным средствам широкого спектра действия, в том числе действуя на штаммы бактерий, устойчивых к другим химиопрепаратам, включая антибиотики. Так же, как и к триклозану, бактерии не вырабатывают к нему устойчивости. Липосомы же представляют собой мельчайшие пузырьки, оболочкой которых является билипидный слой, моделирующий клеточную мембрану. Эта особенность позволяет им, встраиваясь в мембрану клетки, легко в нее проникать, протаскивая содержимое, находящееся внутри пузырька. Мультиламеллярные липосомы имеют несколько билипидных слоев, между которыми может располагаться раствор вводимого вещества. Проникнув в клетку, такая липосома сохраняет свои внутренние оболочки, которые затем, поэтапно разрушаясь лизосомальными ферментами, обеспечивают пролонгированное поступление в цитоплазму клетки содержащихся в пузырьках биологически активных веществ. Диоксидин в анаэробных условиях повышает свою антимикробную активность в 10-30 раз, а липосомы, в свою очередь, не только обеспечивают быстрое проникновение в клетку, но и повышают внутриклеточную эффективность транспортированных препаратов в 20-80 раз (Кобринский Г.Д. Липосомы-транспортеры лекарств. Медицина. 1989, 234; Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. - М.: Наука, 1986: 240).

Нами предложен липосомальный вариант диоксидина для введения его в мыло в микродозах, обеспечивающих отсутствие дезинфицирующего влияния препарата, находящегося на поверхности кожи, и оказывающих выраженный антибактериальный эффект при его нахождении внутри клеток эпидермиса. Экспериментально исследовано сравнительное влияние различных сортов мыла (включая опытные образцы мыла, содержащего липосомальный диоксидин) на бактерицидные свойства кожи, а также на поверхностную и глубокую как полезную, так и вредную ее микрофлору. Определение (после воздействия мыла) бактерицидных свойств кожи позволило изучить изменение состояния барьерных свойств самой кожи, а наблюдение за изменением роста поверхностной и глубокой аутомикрофлоры дало информацию о том, каким образом меняются свойства микробной популяции, ее населяющей.

Таким образом, доказано, что других наружных средств, при использовании которых достигался бы такой результат (избирательное подавление только болезнетворных бактерий, не причиняя вреда полезным и не мешая им размножаться), который получается при использовании заявленного средства, нет ни в одном из известных из уровня техники средств. Такой результат недостижим и при использовании прототипа.

Мы утверждаем, что применение нами диоксидина в форме, обеспечивающей его доставку в глубокие слои кожи, и в дозировке ниже минимально действующей дозы, т.е. всей заявленной совокупности отличий, позволяет объекту изобретения проявить такие свойства, которые не описаны ни в одном из источников информации и недостижимы при использовании этих порознь известных признаков.

Возможность промышленного применения заявленного технического решения не вызывает сомнений, так оно в обоих вариантах может быть реализовано с использованием известных методов и средств. Приводим примеры практической реализации заявленных решений.

Пример 1. Больной П. 22 года. Страдал в течение года общим фурункулезом. Общепринятая терапия положительных результатов не приносила, каждые 3-4 месяца появлялись новые фурункулы. После применения 2 раза в неделю мыла, приготовленного в соответствии с заявленным способом, содержащего диоксидин в липосомальной форме и в субтерапевтической дозировке, появления новых фурункулов не отмечалось в течение года.

Пример 2. В течение года проводилось исследование на 300 добровольцах, которые предварительно были разделены на 2 группы. Первая, опытная, состояла из 152 человек. Она ежедневно, а также для еженедельных помывок в бане использовала твердое мыло с липосомальным диоксидином. Вторая - 148 человек, контрольная, использовала обычное туалетное мыло.

По результатам проведенных исследований отмечено, что среди лиц первой группы в течение периода испытания мыла никто не заболел гнойничковыми заболеваниями кожи, тогда как в контрольной группе заболеваемость за этот период составила 41%.

Изобретение в обоих заявленных вариантах, объединенных единым изобретательским замыслом, обеспечивает повышение эффективности антибактериальных средств при снижении их вредного влияния на резидентную полезную микрофлору кожи.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для профилактики инфекционных заболеваний кожи человека. Наружное косметическое средство для профилактики инфекционных заболеваний кожи содержит активное вещество, при этом оно дополнительно содержит проводник-мультиламеллярные липосомы, а в качестве активного вещества используют диоксидин в количестве от 0,00001-0,02 мас.% к массе наружного средства. Способ профилактики инфекционных заболеваний кожи заключается в использовании косметического средства, при этом средство используют в виде мыла, или шампуня, или геля, или крема в дозировке в зависимости от выбора состава и свойств косметического средства. Использование средства приводит к снижению губительного воздействия на нормальную микрофлору кожи, снижению опасности от попадания препарата в кровь, обеспечивая высокую защиту кожи от всех видов инфекции. 2 н.п. ф-лы.

1. Наружное косметическое средство для профилактики инфекционных заболеваний кожи, содержащее активное вещество, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит проводник-мультиламеллярные липосомы, а в качестве активного вещества используют диоксидин в количестве от 0,00001-0,02 мас.% к массе наружного средства.2. Способ профилактики инфекционных заболеваний кожи путем использования косметического средства, отличающийся тем, что ежедневно используют средство в виде мыла, или шампуня, или геля, или крема в дозировке в зависимости от выбора состава и свойств косметического средства.